白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期或復(fù)發(fā)性婦科腫瘤的臨床分析

曾靖 張蓉黃曼妮 安菊生 白萍 李巍 吳令英

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科，北京 100021

目前，紫杉醇類化療藥物在婦科惡性腫瘤如卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌的治療中占有重要的地位，現(xiàn)常用劑型為溶劑型紫杉醇，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種以人血白蛋白為載體的新型紫杉類化療藥[1]，相對(duì)于溶劑型紫杉醇，其不需要類固醇藥物預(yù)處理，無過敏反應(yīng)，提高了紫杉醇的最大耐受劑量和在人體中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)及利用度[2]。文獻(xiàn)報(bào)道白蛋白結(jié)合型紫杉醇在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤中的研究相對(duì)較多[3-5]，且多以單藥形式應(yīng)用，其聯(lián)合鉑類在晚期婦科腫瘤中的研究報(bào)道較少。本研究納入我院婦瘤科診治的晚期或復(fù)發(fā)婦科腫瘤患者38例，給予白蛋白結(jié)合型紫衫醇聯(lián)合鉑類方案化療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2009年12月至2013年7月于我院婦瘤科診治的晚期或復(fù)發(fā)婦科腫瘤患者38例，年齡28～72歲，中位年齡49.0歲。其中宮頸癌26例（24例鱗癌，2例腺癌），卵巢癌11例（漿液性腺癌7例，低分化癌4例），子宮內(nèi)膜癌1例，病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌。根據(jù)2009年FIGO分期，11例初治晚期患者中，6例為宮頸癌，3例為ⅠB2期，3例為Ⅳ期；5例卵巢癌，均為Ⅲ期患者。27例復(fù)發(fā)者中，20例為宮頸癌，其中7例肺轉(zhuǎn)移，4例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例盆腔局部復(fù)發(fā)，3例全身多處轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)宮頸癌患者均接受過放射治療，且有16例曾接受過其他方案化療；1例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，患者曾接受過放療和化療，現(xiàn)為肺轉(zhuǎn)移；6例復(fù)發(fā)卵巢癌均為盆腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，其中3例為接受過10療程以上一線及二線化療后病情未控患者。

1.2 治療方法

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療方案：白蛋白結(jié)合型紫衫醇175 mg/m2，dl，聯(lián)合鉑類（奈達(dá)鉑80 mg/m2，d1；卡鉑曲線下面積（AUC）=4～5，d1；奧沙利鉑130 mg/m2，d1），均為全身靜脈化療，21天為一個(gè)療程。25例患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案，9例聯(lián)合卡鉑，4例聯(lián)合草酸鉑。白蛋白結(jié)合型紫衫醇175 mg/m2，先將100 mg白蛋白結(jié)合型紫杉醇加入20 mL 0.9%氯化鈉注射液中配制，用專用輸液器緩慢靜滴30 min，觀察無明顯反應(yīng)后，將剩余藥物與0.9%氯化鈉注射液按5∶1配制，再滴注30 min。第1程化療使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇前30 min給予地塞米松20 mg靜推、苯海拉明40 mg肌內(nèi)注射，西米替丁400 mg靜推，預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生，若無過敏反應(yīng)發(fā)生，則以后各療程不再使用抗過敏預(yù)處理。白蛋白結(jié)合型紫杉醇滴注全程心電監(jiān)護(hù)，每15 min測(cè)血壓、心率、呼吸1次，輸注完后給予奈達(dá)鉑80 mg/m2或卡鉑AUC=4～5，d1或奧沙利鉑 130 mg/m2靜滴，鉑類藥物靜滴前靜推托烷司瓊5 mg預(yù)防惡心嘔吐。治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，有效者繼續(xù)化療至腫瘤消退或進(jìn)展，無效者更改化療方案。

1.3 觀察指標(biāo)

每例患者每完成1個(gè)療程化療后，進(jìn)行婦科檢查、血腫瘤指標(biāo)檢查、B超檢查，腫瘤縮小、標(biāo)志物下降有效者再進(jìn)行下一療程化療。2程化療后行婦科檢查、B超檢查及CT及檢查，結(jié)合癥狀進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并于全部化療結(jié)束4周后再次進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。每個(gè)療程化療后每周測(cè)血常規(guī)2次，了解化療方案骨髓抑制情況，化療后17～18天再抽血化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，評(píng)價(jià)化療方案骨髓抑制、肝腎功能損傷及心臟損傷；化療后評(píng)價(jià)惡心嘔吐、腹瀉、便秘、發(fā)熱、乏力、疼痛、周圍神經(jīng)感覺異常、過敏等副作用。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)近期療效，具體參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）。分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），通過CR+PR計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR），有能夠觀察腫瘤指標(biāo)的患者記錄腫瘤指標(biāo)變化情況。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）為自入組之日至首次出現(xiàn)局部腫瘤增大或再次復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或至最末次隨訪的時(shí)間。化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)5個(gè)級(jí)別。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，客觀有效率采用χ2檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行中位PFS的單因素分析，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行兩組患者的生存數(shù)據(jù)比較。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

38例患者中33例可以評(píng)價(jià)療效，其余5例中4例為卵巢癌術(shù)后鞏固化療，1例為宮頸癌肺轉(zhuǎn)移肺葉切除術(shù)后均無殘存腫瘤，不參與近期療效評(píng)價(jià)。38例患者中有10例完成4～7個(gè)療程，其余完成2～3個(gè)療程，共完成療程數(shù)96個(gè)，平均療程數(shù)2.9個(gè)。療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示CR 1例（3.0%），PR 15例（45.5%），SD 9例（27.3%），PD 8例（24.2%），ORR 48.5%，中位PFS 5.5個(gè)月，死亡16例（表1）。宮頸癌患者中21例血清SCC值升高，化療結(jié)束后有16例滴度下降，其中7例下降至正常范圍（SCC值＜1.5 ng/ml）；卵巢癌中10例患者血清CA125值升高，化療結(jié)束后有7例滴度下降，其中2例下降至正常范圍（CA125值＜35 U/ml）。

表1 .333例患者的療效評(píng)價(jià)

結(jié)果顯示，晚期和復(fù)發(fā)病例療效比較，晚期病例ORR高于復(fù)發(fā)者（85.7%vs 38.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）；晚期中位PFS高于復(fù)發(fā)者（13.2個(gè)月 vs 3.3個(gè)月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097）。宮頸癌和卵巢癌療效比較（P=0.272）、不同復(fù)發(fā)部位的病例療效兩兩比較及聯(lián)合不同鉑類方案療效比較ORR和中位PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）（表1）。

2.2 不良反應(yīng)

化療不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力及周圍神經(jīng)感覺異常。骨髓抑制較常見，Ⅲ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為21.1%，但無Ⅳ級(jí)骨髓抑制病例；惡心、嘔吐發(fā)生率為78.9%，但Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率僅為5.3%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉、便秘發(fā)生率也僅為5.3%；乏力較為普遍，發(fā)生率為92.1%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率為7.9%；周圍神經(jīng)感覺異常者達(dá)55.3%，但Ⅰ～Ⅱ級(jí)占97.4%；無患者出現(xiàn)發(fā)生過敏反應(yīng)，詳見表2。

3 討論

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結(jié)合為分子直徑約130 nm的制劑，其中白蛋白能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異性白蛋白細(xì)胞表面受體（gp60）結(jié)合，將運(yùn)載的紫杉醇通過胞吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，使得藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系[2,6-8]，藥物能夠高度濃集于腫瘤組織發(fā)揮高效抗腫瘤作用。另外，該藥物無需使用特殊溶劑（聚氧乙基代蓖麻油），給藥前一般無需抗過敏預(yù)防用藥，可降低與溶劑相關(guān)過敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)；并且輸注時(shí)間更短，與溶劑型紫杉醇的3 h相比，該藥物僅需30 min輸注。

關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇在給藥劑量方面的研究國(guó)外已廣泛開展，但是最佳劑量目前尚無定論。文獻(xiàn)報(bào)道單藥劑量主要分為三周方案、雙周方案和周療方案，絕大部分三周方案中白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量為260 mg/m2，部分研究劑量能達(dá)到300 mg/m2；雙周方案中該藥劑量為170～220 mg/m2；周療方案中白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量為100～130 mg/m2。聯(lián)合方案中，分為與血管生成抑制劑（目前研究中主要為貝伐珠單抗）聯(lián)合和細(xì)胞毒性藥物（目前研究中主要為吉西他濱、卡培他濱及卡鉑）聯(lián)合。在與貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的劑量與單藥方案基本相同。在與細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合用藥中，雙周方案中該藥劑量為150～175 mg/m2；周療方案中白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量為100～125 mg/m2。國(guó)內(nèi)外在白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合用藥中采用三周方案的報(bào)道很少，Veerapaneni[9]報(bào)道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡培他濱三周方案治療乳腺癌的臨床研究，采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2，d1，q21d聯(lián)合卡培他濱 825 mg/m2，d1～d14，q21d，但因其毒性反應(yīng)嚴(yán)重（14%3～4級(jí)手足綜合征、14%3～4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和14%3～4級(jí)暈厥）而中止了該研究。

表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療不良反應(yīng)發(fā)生情況

鑒于紫杉醇聯(lián)合鉑類方案在婦科腫瘤治療中具有重要地位，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在晚期、復(fù)發(fā)婦科腫瘤中報(bào)道較少，且白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑在晚期肺癌的治療中取得了良好療效[10]，在這基礎(chǔ)上我們開展了此項(xiàng)研究。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇三周方案聯(lián)合化療的最佳劑量仍沒有定論，同時(shí)考慮中國(guó)人體質(zhì)與歐美人種有差異，本研究采用白蛋白結(jié)合型紫衫醇劑量175 mg/m2聯(lián)合鉑類的三周方案。

本研究33例患者中CR 1例（3.0%），PR 15例（45.5%），SD 9例（27.3%），PD 8例（24.2%），ORR達(dá)到48.5%，中位PFS 5.5個(gè)月，近期療效顯著。其中晚期患者ORR為85.7%，復(fù)發(fā)患者ORR為38.5%（P=0.026），顯示出白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類方案在晚期婦科腫瘤患者中近期療效較復(fù)發(fā)患者好，雖晚期患者與復(fù)發(fā)者中位PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.097），但仍顯示出晚期長(zhǎng)于復(fù)發(fā)者的趨勢(shì)（13.2個(gè)月vs 3.3個(gè)月）。宮頸癌中PR為48.0%，SD為32.0%，中位PFS為5.5個(gè)月，2012年由Alberts等[11]報(bào)告的白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性中晚期宮頸癌中的Ⅱ期臨床研究顯示PR為28.6%，SD為42.9%，中位PFS為5.0個(gè)月，本研究近期療效略好于該研究主要體現(xiàn)在PR的患者比例較高，且中位PFS略高于該研究，可能與我們的研究為聯(lián)合方案療效好于單藥白蛋白結(jié)合型紫杉醇有關(guān)。卵巢癌中ORR為28.6%（PR 2例），SD為14.2%（1例），中位PFS為3.1個(gè)月，在Coleman等[12]進(jìn)行的白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥三周方案治療鉑類抵抗或鉑類難治的復(fù)發(fā)性卵巢癌、腹膜癌和輸卵管癌的Ⅱ期臨床研究（卵巢癌41例、輸卵管癌1例、腹膜癌5例），ORR為23%（CR 1例，PR 10例），SD占36%（17例），中位PFS為4.5個(gè)月。Rose等[13]報(bào)道了一項(xiàng)GOG的研究，發(fā)現(xiàn)在宮頸鱗癌患者中，90.9%曾接受過放療的患者中照射野外復(fù)發(fā)灶的化療有效率高于照射野內(nèi)復(fù)發(fā)灶（70%vs 23%），且74%化療有效者復(fù)發(fā)灶均在照射野外。Potter等[14]分析74例盆腔放療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者單藥順鉑化療的情況，照射野外孤立肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)化療的有效率達(dá)73%，CR達(dá)53%，而照射野內(nèi)盆腔復(fù)發(fā)的有效率僅21%，且無CR的患者。本研究中，復(fù)發(fā)的宮頸癌中肺轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者ORR為50%；盆腔局部復(fù)發(fā)患者ORR僅為20%，雖然不同復(fù)發(fā)部位療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但仍顯示出在盆腔放療野外者[肺轉(zhuǎn)移（ORR：57.1%）和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ORR：50%）]中的療效較盆腔放療野內(nèi)復(fù)發(fā)者（ORR：20%）有較好的趨勢(shì)。

溶劑型紫杉醇藥物的毒性反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性等。本研究中使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇除了第一次化療前進(jìn)行抗過敏預(yù)處理，以后無預(yù)處理的情況下無一例過敏反應(yīng)發(fā)生，而溶劑型紫杉醇在每療程前給予預(yù)處理的情況下仍有41%～56%患者[15]出現(xiàn)過敏反應(yīng)。骨髓抑制也是溶劑型紫杉醇的限制性毒性之一，本研究中中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)71.1%，但Ⅲ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率僅為21.1%，無Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少；血小板減少為23.7%，但Ⅲ級(jí)血小板減少也僅5.3%；血紅蛋白減少僅占28.9%。本研究中血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率與說明書報(bào)道的中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉260 mg/m2結(jié)果（中性粒細(xì)胞減少92%，血小板減少21%，血紅蛋白減少71%，中性減少伴發(fā)熱＜1%）略低。Reynolds[16]報(bào)道的白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑及貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中（白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg/m2聯(lián)合卡鉑AUC=6及貝伐珠單抗15 mg/kg，Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為54.2%（發(fā)熱性中心粒細(xì)胞減少占10.4%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)血小板減少為10.4%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)周圍神經(jīng)病變?yōu)?.2%，無過敏反應(yīng)發(fā)生。本研究劑量毒性反應(yīng)與該研究相比大大減少，可能與本研究藥物劑量設(shè)置為175 mg/m2有關(guān)。Nabholtz等[17]報(bào)道的溶劑型紫杉醇單藥劑量為135～175 mg/m2時(shí)，感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率為46%～70%，而Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率為3%～7%。本研究中Ⅲ級(jí)周圍神經(jīng)感覺異常占2.6%，說明白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍有一定的周圍神經(jīng)毒性。

本研究雖然病例數(shù)較少，但顯示出白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在晚期及復(fù)發(fā)婦科腫瘤中有較好的療效，有效率達(dá)到48.5%，中位PFS 5.5個(gè)月，而且骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力及周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)主要為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，所有病例均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，患者耐受性較好，值得在婦科腫瘤的單病種中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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