合并癥對老年腫瘤患者二線化療的影響

周艷萍 管梅陳書長

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100032

癌癥是一種發(fā)病率隨著年齡增加而增高的疾病。60%的癌癥和70%的疾病相關(guān)死亡率發(fā)生在65歲以上的老年人群中[1]。隨著衰老，老年人的器官組織功能明顯下降，對化療耐受性降低，化療時的毒副作用明顯增強（甚至危及生命）。老年患者常伴有多種疾病，進而加劇化療的毒副作用。因此，臨床醫(yī)生常常難以評估有合并癥的老年癌癥患者的化療耐受情況。我們既往入組127例老年癌癥患者的研究結(jié)果提示，輕/中度合并癥對老年腫瘤患者一線化療療效及預(yù)后無明顯影響[2]。在此基礎(chǔ)上，我們進一步分析了合并癥對老年腫瘤患者二線化療的影響。

1 資料與方法

1.1 入組標準

本研究自2010年1月至2012年12月在北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的668例晚期老年腫瘤患者中遴選資料，入組標準為：年齡≥60歲；病理確診為實體惡性腫瘤，但排除了生存期較長，進展相對緩慢的淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌；至少有1處可評估病灶；卡氏功能狀態(tài)評分60分及以上；采用規(guī)范二線化療，病歷資料完整。經(jīng)篩選符合入組條件的資料共86例，其中男性54例，女性32例；年齡60～81歲，平均年齡（67+5.9）歲。

1.2 療效評估

患者化療前和化療2～3周期、5～6周期后分別接受了胸部、腹部、盆腔的增強CT掃描，治療前后還分別接受了骨掃描及頭顱核磁檢查。觀察指標為中位無進展生存時間（middle progression-free survival，mPFS）、中位總生存時間（middle overall survival，mOS）和不良反應(yīng)（adverse effect，AE）；其中化療周期≥2個以上者評估療效，＜2個者僅評估毒副反應(yīng)。療效評估采用RECIST 1.1標準，不良反應(yīng)評估采用NCI-CTC 3.0標準。

1.4 合并癥評估及分組方法

目前缺乏專門針對老年患者合并癥的評估標準，臨床常用成人合并癥27條標準（ACE-27）定義27種疾病狀態(tài)[3]，但其應(yīng)用較繁瑣，所以本研究根據(jù)老年患者常見的臨床合并癥情況，將入組患者分為無合并癥（N）、一般合并癥（G）和嚴重合并癥（S）三組。一般合并癥定義為包括常見的各種慢性病，但無嚴重臟器功能受損。嚴重合并癥定義為心、腦、肺、肝、腎、大血管等重要臟器功能的嚴重受損；包括6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛，或嚴重冠狀動脈硬化血管阻塞（超過75%的2～3支病變），未予支架、搭橋等處理；2級以上的心功能不全；慢性肺部疾病，出現(xiàn)呼吸功能衰竭；6個月內(nèi)發(fā)生過腦血管病變事件；糖尿病伴主要器官功能損害；6個月內(nèi)大靜脈或2級以上動脈血栓栓塞事件；腎功能血清肌酐清除率小于30 ml/min；肝功能Child-Pugh B級及以上；12個月內(nèi)合并第二種腫瘤。

1.5 隨訪

出院患者電話隨訪其后續(xù)治療情況及死亡時間。末次就診后由專人每3個月電話隨訪一次，了解病人身體、生存情況，是否接受進一步的治療等。對于失訪病人，末次隨訪時間為止計算生存期及PFS，化療相關(guān)死亡率統(tǒng)計中不計入總數(shù)。

1.6 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫進行分析，計數(shù)資料之間的比較采用χ2檢驗，三組間計量資料的比較采用單向方差分析。用Kaplan-Meier法分析累計生存率曲線。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

回顧性分析了86例二線化療的老年患者，無合并癥組20例、一般合并癥組47例、嚴重合并癥組19例，三組的平均年齡分別為（66.55±4.68）歲、（68.06±5.80）歲和（70.05±7.02）歲，其他情況詳見表1。化療方案以聯(lián)合方案為主（占80%），詳見表2。

2.2 結(jié)果和轉(zhuǎn)歸

86例患者共完成二線化療352個周期，平均每例完成4.79個周期（1～43，含維持治療）。無合并癥組20例患者共完成化療144個周期，平均（7.2±9.5）個周期（1～43）；一般合并癥組47例共接受化療213個周期，平均（4.53±3.6）個周期（1～18）；嚴重合并癥組19例患者共接受化療55個周期（1～8），平均（2.89±1.8）個周期。三組患者中能完成≥4個周期的比例分別為55%、50.5%和31.6%（P＞0.5），不能耐受1個周期化療或化療延遲的分別為30%、14.9%和31.6%（P＞0.5）。

表1 8 6 8 6例二線化療老年癌癥患者分組情況及的一般資料[[例（%%）]]

72例可評估療效。三組患者的疾病控制率（包括部分緩解和疾病穩(wěn)定）依次為77.7%、57.5%和42.8%（P ＞0.1，表2）。

表2 三組患者的化療詳細情況[[例（%%）]]

截至2013年12月31日，N組、G組、S組患者的中位PFS分別為9.8個月、5.1個月和3.7個月（P=0.05，圖1），中位OS分別為23.7個月、13.1個月和10.5個月（p＜0.05，圖2）。S組和N組兩組相比，患者的生存期有統(tǒng)計學意義；S組與G組相比，中位PFS和中位OS的P值分別為0.066和0.056，差異有統(tǒng)計學趨勢，但無統(tǒng)計學意義。

圖1 三組患者二線治療后的無進展生存時間曲線

圖2 三組患者二線治療后的總生存時間曲線

86例患者共有80例出現(xiàn)不良反應(yīng)（表3）；N、G和S組患者3～4級不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為60%、42.6%和57.9%（P ＞0.1），3～4級血液學毒性發(fā)生率分別為45%、31.9%和36.8%，3～4級非血液學毒性發(fā)生率分別為20%、23.4%和42.1%（P＞0.1）。本研究對這些患者二線治療結(jié)束后的6個月死亡率進行了統(tǒng)計；其中N組為5/19例（26.3%），G組為15/47例（31.7%），S組為9/19例（47.3%）；S組患者的6個月死亡率明顯高于其他兩組，但無統(tǒng)計學意義。三組死于二線化療的患者（指化療后2個月內(nèi)死于化療或感染等嚴重并發(fā)癥者）隨合并癥嚴重程度依次遞增，分別為5.3%、10.6%和15.8%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.5）。

3 討論

老年人是惡性腫瘤的高發(fā)人群。國外文獻報道，老年腫瘤人群較同年齡非腫瘤人群的患病比例更高，50～74歲、75歲及以上腫瘤患者合并其他合并癥的比例分別達到1/2和2/3[4]。臨床醫(yī)生對老年腫瘤患者的化療傾向保守，導(dǎo)致許多老年腫瘤患者未能接受治愈性治療或標準方案治療，降低了患者的治愈率和生存期[5-6]。但化療可使老年腫瘤晚期患者生存獲益已被多項研究所證實。Kim等報道，56例70歲以上晚期胃癌患者一線化療的mPFS為3.97個月，有效率為26%，證明70歲以上晚期患者依然能從化療中獲益[7]。Amonkar等也報道姑息化療能使復(fù)發(fā)食管癌患者獲得生存益處[8]。合并癥是影響患者化療的一個重要因素，愈來愈受到臨床重視。Lee等綜述1990～2009年合并癥對化療和轉(zhuǎn)歸影響的報道中有16項研究探索了合并癥對化療的影響。結(jié)果顯示，4項研究證實合并癥對化療無影響，其中包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、所有分期的乳腺癌、局限期的食管癌；但絕大部分研究顯示合并癥是降低生存期的一個獨立預(yù)后因素[4]?？紤]到上述研究大多為對老年患者一線化療或綜合治療的分析，既未單獨進行二線化療分析，亦未對合并癥嚴重程度進行詳細的亞組分析，這可能是不同研究得出合并癥對化療影響結(jié)果不同的原因。Li等對109例老年非小細胞肺癌患者的單因素分析結(jié)果顯示，生存期受KPS評分、合并癥、化療周期數(shù)及二線化療等因素的影響[9]。本研究針對近年收治的86例二線化療患者資料進行分析，二線姑息化療后三組患者mPFS、mOS和疾病控制率都隨著合并癥嚴重程度加重而有所減低，提示嚴重合并癥可明顯縮短接受二線化療老年患者的生存期。筆者曾分析過127例一線治療的晚期老年腫瘤患者資料[2]，有31例進展后因各種原因未接受二線治療，其生存期僅為3.3個月。二者相比，伴有嚴重合并癥的患者接受二線化療后仍可一定程度地延長其生存期。提示只要可以耐受，伴嚴重合并癥腫瘤患者一線治療進展后依可給予二線治療。從三組患者化療毒副反應(yīng)的分析可知，嚴重合并癥組患者3級以上嚴重不良反應(yīng)的總發(fā)生率并不明顯高于其他兩組，或為該組患者化療減量程度明顯較其他兩組更高所致；嚴重合并癥組的中度、重度減量共占84.2%，其中50%為單藥化療，且化療周期數(shù)較短。

表3 三組患者二線治療后的不良反應(yīng)[[例（%%）]]

老年腫瘤患者一線化療相關(guān)死亡率報道不一。一項入組中位年齡59歲患者的臨床試驗報道，晚期結(jié)腸癌一線化療的60天死亡率為3%[10]。我院127例老年晚期腫瘤一線化療研究報道的60天死亡率為3.9%，與國外報道基本持平。本研究三組患者二線化療相關(guān)的死亡率分別為1/19例（5.3%）、5/47例（10.6%）和3/19例（15.8%，P＞0.5），顯示二線化療死亡發(fā)生率明顯高于一線治療。因此，二線化療雖然可以適當延長患者生存期，但是存在一定風險，二線方案應(yīng)根據(jù)合并癥程度慎重選擇。

從本組結(jié)果及國外發(fā)表文獻看出，合并癥對于老年腫瘤化療影響是復(fù)雜的。其影響依據(jù)腫瘤部位、分期、應(yīng)用化療藥物、患者疾病種類，器官功能受損害程度、患者行為狀況等而不同。國外文獻報道多依據(jù)常用集中評估合并癥系統(tǒng)指標，但這些指標不包括器官功能損害程度。本組研究按不同疾病的功能減低程度區(qū)分無合并癥、一般合并癥、嚴重合并癥，似與臨床應(yīng)用更貼近。根據(jù)不同程度調(diào)整劑量，大都可以接受二線化療，并可以從二線化療中獲益。但嚴重合并癥患者的疾病控制率低，中位PFS和中位OS較無合并癥和一般合并癥的患者短，對這部分人群需謹慎選擇二線化療方案及劑量。因入組例數(shù)較少，上述結(jié)果尚需更大規(guī)模的臨床研究來驗證。

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