替吉奧在非小細胞肺癌的應用

顧陽春 曹寶山 馬力文

北京大學第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科，北京 100191

替吉奧是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑[1]。其中替加氟（FT207）體內(nèi)轉化成氟尿嘧啶（5-FU），抑制胸苷合成酶（TS酶），發(fā)揮主要治療作用；吉美嘧啶（CDHP）能夠選擇性、可逆性地抑制肝5-FU分解代謝的主要限速酶——雙氫嘧啶脫氫酶（DPD酶），提高5-FU的濃度從而增強療效；奧替拉西鉀（OXO）分布于胃腸道，能夠選擇性、可逆性地抑制另一個5-FU代謝酶——乳清酸磷酸核糖轉移酶（OPRT酶），在減輕胃腸道毒副反應的同時不影響療效。替吉奧在消化系統(tǒng)腫瘤尤其是胃癌的治療中，已經(jīng)逐步替代5-FU占據(jù)核心地位[2]。在其他腫瘤的治療中也具有較好的療效，例如胰腺癌、腸癌等[3-4]。本文主要總結近幾年替吉奧在NSCLC中的應用情況，并展望前景。

1 替吉奧單藥用于非小細胞肺癌

1.1 替吉奧的用法和毒性評估

早在2001年就有早Ⅱ期研究評估S-1用于肺癌的安全性和療效，主要的3/4級不良反應為貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、厭食和腹瀉[5]。在回顧性研究中S-1用法為：每日80 mg/m2，日總劑量不超過120 mg，分2次服用，連服28天，休息14天[6]。也有一些研究采用3周方案，將S-1用法調(diào)整為每日60～80 mg/m2，連續(xù)服14天，休7天[7-8]。兩種用法3/4級血液學毒性比較少見（＜10%），但3級非血液學毒性總發(fā)生率為10.4%～16.67%，最常見的是厭食和腹瀉[7-9]。近兩年又有Ⅰ期研究采用新的用法：25 mg或40 mg，每日2次，連服5天休2天，持續(xù)應用，該用法不僅能夠獲得和5-FU持續(xù)靜脈輸注相近的血藥濃度和AUC值，而且不良反應輕，僅出現(xiàn)1級乏力和厭食[10]。

1.2 替吉奧單藥用于經(jīng)治的非小細胞肺癌

在多個回顧性的研究中，S-1單藥作為NSCLC三線甚至更多線的治療時，仍然能夠獲得一定療效：有效率（response rate，RR）4.8%～13%，疾病控制率（disease control rate，DCR）33.3%～40%[6,11-12]。在順鉑耐藥的患者中療效為：部分緩解率（partial response，PR）14%，DCR 78%，中位無進 展 生 存 期（middle progression-free survival，mPFS）4.2個月，中位生存時間（median survival time，MST）16.4個月[13]。S-1單藥作為NSCLC 二線化療的2個Ⅱ期研究中，RR分別為7.1%和12.5%，DCR分別為55.3%和39.6%，mPFS分別為2.9個月和2.5個月，MST分別為7.3個月和8.2個月[8-9]，這和目前NCCN指南所推薦的其他化療藥物單藥作為二線治療的療效類似。

1.3 替吉奧單藥用于用于非小細胞肺癌一線治療

在Ⅱ期研究中S-1單藥作為NSCLC一線治療，獲得PR 22%、mPFS 3.4個月、MST 10.2個月，充分顯示了S-1對肺癌的療效[14]。并且，因S-1毒性低，近些年被用于老年NSCLC患者一線化療以及同步放化療和一線化療后的維持治療[15-17]。在＞70歲的老年NSCLC中（Ⅱ期研究），S-1再次顯示了良好的抗肺癌活性：PR 27.6%，DCR 65.5%，mPFS 4個月，MST 12.1個月[16]。

2 替吉奧聯(lián)合鉑類用于非小細胞肺癌

目前NCCN指南推薦NSCLC一線化療采用三代新藥聯(lián)合鉑類的雙藥方案。替吉奧的抗肺癌活性已在多個Ⅱ期研究中獲得證實。替吉奧和順鉑的聯(lián)合應用在晚期胃癌已是成熟的方案，毒性可耐受。因此替吉奧與鉑類的聯(lián)合主要作為NSCLC的一線治療進行研究。

2.1 替吉奧聯(lián)合順鉑（SP SP方案）用于非小細胞肺癌的一線治療

多數(shù)Ⅱ期研究采用SP方案作為NSCLC的一線化療時，S-1的劑量強度與單藥方案相比略低（詳見表1）[18-21]。在近5年的研究中SP方案治療NSCLC的RR在20%左右，mPFS 4～5.4個月，MST大于1年。3/4級血液學毒性發(fā)生率在30%左右，主要有中性粒細胞缺乏、貧血、血小板缺乏；3級非血液學毒性發(fā)生率為15%左右，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和伴隨的水電解質(zhì)紊亂。

2.2 替吉奧聯(lián)合卡鉑用于非小細胞肺癌的一線治療

卡鉑（CBP）在多種方案中可以替代順鉑（CDDP）。卡鉑的消化道反應輕，替吉奧與其聯(lián)合時可以更加順利地完成14天服藥，并且劑量強度也有所提高，而且以消化道反應為主的非血液學毒性發(fā)生率有所降低。類似的，S-1聯(lián)合CBP也是直接作為NSCLC的一線方案來研究，經(jīng)過Ⅰ/Ⅱ期研究確定推薦劑量為S-1 80 mg/m2，d1～d14，AUCCBP=5，d1，q21d，療效：RR 36.8%，MST 11.1個月，但3/4級血小板減少的發(fā)生率增加至47%[22]。另一項Ⅱ期研究將化療周期延長到28天，也得到了類似的結果：RR 31%，mPFS 4.5個月，MST 16個月，3/4級血小板發(fā)生率同樣高達41%[23]。S-1聯(lián)合CBP的療效堪比目前NCCN指南推薦的三代新藥聯(lián)合鉑類的雙藥方案，這在與紫杉醇（PTX）聯(lián)合CBP進行比較的非劣效性Ⅲ期臨床研究中得到證實，S-1+CBP組：RR 20.4%，DCR 71.1%，mOS 15.2個月，1年OS 57.3%；PTX+CBP組：RR 39.0%，DCR 73.5%，mOS 13.1個月，1年OS 55.5%[24-25]。

表1 SPSP方案作為NSCLCNSCLC一線化療的Ⅱ期研究

3 替吉奧聯(lián)合其他藥物用于非小細胞肺癌

多西他賽（TXT）單藥是NSCLC的標準二線治療。多項Ⅰ/Ⅱ研究嘗試在此基礎上聯(lián)合替吉奧，對兩藥的劑量進行摸索[26-30]。替吉奧的用法多數(shù)為 80 mg/m2，d1～d14，q21d或 q28d，但 TXT 的劑量強度受到較多影響，多數(shù)研究中在每周17 mg/m2左右甚至更低（如50 mg/m2q21d；35 mg/m2q14d；40 mg/m2q21d等），而臨床實踐中常用的TXT劑量強度為每周25 mg/m2。該方案的毒性中，TXT常見的3/4級血液學毒性有所減少，但粒細胞缺乏發(fā)生率仍然高達50%，并且增加了S-1常見的非血液學毒性：厭食和腹瀉[28-29]。療效方面，有Ⅱ期隨機對照研究，S-1+TXT和TXT單藥用于經(jīng)治的NSCLC，雖然兩者在近期療效RR（16.1%vs 20.7%）和mPFS（3.4個月vs 3.7個月）上差異不大，但聯(lián)合組的主要終點mOS卻不及TXT單藥（8.7個月vs 11.9個月）[29]。因此，TXT單藥作為NSCLC二線標準方案的地位未被動搖，但若維持TXT劑量強度在每周20 mg/m2以上，而適當減少S-1的劑量，是否能改善生存，仍需逐步開展Ⅰ/Ⅱ期研究進行探索。

當S-1和伊立替康（IRI）聯(lián)合時，Ⅰ期和Ⅱ期研究中同樣采用了維持S-1劑量，摸索IRI劑量強度的方案：S-1每天 80 mg/m2，d1～d14，q21d或q28d；IRI多采用周療，劑量強度為每周40～50 mg/m2（150 mg/m2，d1，q21d；60 mg/m2，d1，d8，q21d；70 mg/m2，d1，d8，d15，q28d；80 mg/m2，d1，d15，q28d；100 mg/m2，d1，d15，q28d）[31-35]。S-1 常見不良反應有厭食和腹瀉，而IRI劑量限制性毒性有嚴重腹瀉，因此腹瀉成為該聯(lián)合方案中較為常見的3級非血液學毒性（8.9%～15.0%）也是意料之中的；3/4級血液學毒性為粒細胞缺乏（17.9%～32.5%）[31-32,34]。S-1+IRI在經(jīng)治的NSCLC中：RR 15.8%，mPFS 4.5個月，mOS 15個月[32]。而用于一線時，該方案療效：RR 28.6%～30%，DCR 71.4%～72.5%，mPFS 4.8～4.9個月，mOS 15～16.1個月[31,34]。若能夠減少腹瀉的發(fā)生率，降低腹瀉嚴重程度，S-1+IRI的方案可進行Ⅲ期或有對照的Ⅱ期臨床研究，與NSCLC現(xiàn)行規(guī)范的一線或二線化療方案進行比較。

此外，還有一些比較少見的聯(lián)合用藥嘗試：替吉奧聯(lián)合吉西他濱，或者替吉奧聯(lián)合阿柔比星，均處于Ⅰ期或Ⅱ期初步研究中[36-38]。

4 替吉奧用于肺癌術后輔助化療

在晚期NSCLC獲得了不菲的成績后，一些研究者嘗試將S-1應用于術后輔助治療。在初期的可行性研究中，采用S-1固定劑量80～120 mg/d，d1～d14，q21d的劑量，擬進行8周期，完成率僅為60.7%，較年輕的患者（＜70歲）完成率為78.6%；3級血液學毒性有白細胞減少（6.7%）、貧血（6.7%）和血小板減少（3.3%），3級非血液學毒性：最常見為厭食，還有消化道出血（3.3%），沒有出現(xiàn)4級不良反應[39]。其后的類似研究將S-1的劑量減少至每日50～80 mg/m2，其余未變，完成率為70.8%，影響治療進行的主要原因是厭食和血小板減少，最終的相對劑量強度為76.3%[40]。也有采用聯(lián)合方案，S-1 每日 80 mg/m2，d1～d14，AUCCBP=6，d8，q28d，擬進行4周期，完成率為82.35%，主要不良反應為3級血小板減少，無嚴重的非血液學毒性[41]。需要更大樣本量來探索S-1不同劑量強度、不同間歇和不同藥物組合的耐受性以及對預防復發(fā)的作用，尤其是與現(xiàn)有標準方案——紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案進行比較。總之，S-1作為NSCLC的術后輔助治療仍有很長的路要走。

5 替吉奧與靶向藥聯(lián)合用于非小細胞肺癌

替吉奧和吉非替尼在體外和體內(nèi)研究中均對抑制肺癌細胞有協(xié)同作用[42-43]。吉非替尼能夠抑制轉錄因子E2F-1的表達，從而下調(diào)胸苷酸合成酶（TS）的mRNA和蛋白水平。而TS酶是5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用的靶酶。這一協(xié)同作用不受表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)的影響，并且能扭轉由MET基因擴增引起的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）繼發(fā)耐藥。同樣，厄洛替尼和S-1在體內(nèi)研究中也有協(xié)同抗肺癌的作用[44]。二代不可逆EGFR-TKI，阿法替尼（BIBW2992，afatinib），和S-1聯(lián)合能夠扭轉T790M所致的EGFR-TKI繼發(fā)耐藥，原理之一也是加強了對TS酶的抑制[45]。有了基礎研究的證據(jù)，Ⅰ期臨床研究已摸索出了吉非替尼和S-1聯(lián)合用藥的推薦劑量：吉非替尼250 mg qd，S-1每日 80 mg/m2，d1～d14，q21d，劑量限制毒性為肝功能異常，觀察到初步療效：9例EGFR突變患者中7例有效，mPFS可達12.4個月[46]。

6 替吉奧用于非小細胞肺癌的同步放化療

氟尿嘧啶類藥物有放療增敏作用，替吉奧也具有此特性。采用SP方案作為放療同步時，放療劑量以DT 60Gy 2Gy/f為基礎，化療推薦劑量為S-1 每 天 50 mg/m2，d1～d14，CDDP 40 mg/m2，d1，d8，q21d[47]。采用此劑量治療Ⅲ期NSCLC的Ⅱ期研究，獲得RR 87.8%，mPFS 15.4個月，mOS 29.7個月[48]。SP方案還有其他用法和放療同步應用，耐受性良好，例如S-1每天80mg/m2，d1～d14，DDP 60～80 mg/m2單次或者分為d1和d8，q28d[49-50]。對75歲以上的老年人可以采用S-1單藥進行同步放化療，Ⅰ期研究摸索出的推薦劑量為每天80 mg/m2，d1～d14，q28d[51]。已有小樣本的研究得出結論，在同步放化療中采用SP方案不劣于傳統(tǒng)的NP方案（長春瑞濱聯(lián)合順鉑），但毒性反應不同，SP主要為3級血小板減少、食管炎和皮疹，而NP方案主要為3級白細胞和中性粒細胞減少[52]。SP方案聯(lián)合放療同步治療對局部晚期NSCLC有降期的作用，有初步研究將其應用于術前治療，安全有效，未增加圍手術期并發(fā)癥[53-54]。

7 含替吉奧的化療方案和非小細胞肺癌病理類型的關系

含S-1的方案在消化道腺癌中療效卓著，但在NSCLC的不同組織學類型中療效是否存在差異，結論尚不統(tǒng)一。有研究采用SP聯(lián)合貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC，并采用貝伐珠單抗用于維持治療，30例患者中，RR 71%，DCR 100%，mPFS 7個月，MST 20個月[55]。同樣，S-1+CBP聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療，并采用S-1聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療，在非鱗NSCLC獲得RR 54.2%，mPFS 6.8個月[17]。還有研究觀察到S-1單藥在腺癌的有效率顯著高于非腺癌[12]。似乎傾向于得出結論：含S-1的方案對腺癌療效更好。然而，其他研究卻得到SP方案在鱗癌中有效率優(yōu)于腺癌[21]。LETS研究中，分別統(tǒng)計S-1聯(lián)合CBP一線治療鱗癌和非鱗癌OS沒有顯著差異（14個月vs 15.5個月）[25]。還有一些Ⅱ期研究同樣沒有觀察到含S-1的方案在NSCLC不同病理類型間的療效差異[8,20]。

8 展望

替吉奧的應用已逐步涉及非小細胞肺癌治療的各個階段。替吉奧聯(lián)合鉑類的方案作為NSCLC一線治療或者替吉奧單藥作為經(jīng)治NSCLC的治療，研究證據(jù)相對較多，級別也相對較高，可以作為臨床治療選擇之一。厭食反應是影響治療順利進行的主要因素，少數(shù)情況會出現(xiàn)嚴重腹瀉，血液學毒性相對較輕。替吉奧和其他藥物聯(lián)合用于NSCLC仍然需要進一步研究來評估療效和毒性。但是這些研究基本上都是在日本進行的，需要在亞洲其他地區(qū)以及歐美進行類似研究來驗證其療效并觀察不良反應，若存在差異，則需找出人種或地區(qū)間差異的原因。

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