聯(lián)合肝葉切除治療肝門部膽管癌的療效分析

彭沙沙 黃漢飛 段鍵 林杰 代敏 張藝 曾仲

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植中心，云南 昆明 650032；

2.昆明醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，云南 昆明 650031

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是指發(fā)生于肝總管或左、右肝管及其匯合處的膽管上皮細(xì)胞惡性腫瘤。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，生長(zhǎng)位置特殊，易侵犯毗鄰的血管、神經(jīng)、淋巴組織及臨近肝組織等，給手術(shù)治療帶來(lái)極大困難［1］。HC因切除率低、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、并發(fā)癥多、遠(yuǎn)期療效差成為當(dāng)今肝膽外科領(lǐng)域的難題。在根治性切除的同時(shí)，如何保證剩余肝體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)也一直是肝膽外科領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究回顧性分析2007年1月—2013年10月以來(lái)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院器官移植中心207例行手術(shù)治療的HC患者的臨床資料及隨訪情況，探討手術(shù)治療HC的臨床經(jīng)驗(yàn)及療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本組HC患者207例，其中男性135例，女性72例，男女比例1.9∶1，年齡28～83歲，中位年齡54.8歲。所有患者均有黃疸、多數(shù)患者伴有腹痛、瘙癢和消瘦，少數(shù)患者還有腹脹、肝腫大、發(fā)熱和腹水等臨床癥狀。術(shù)前血清膽紅素均升高(36～658 μmol/L)，以直接膽紅素升高為主(22～534 μmol/L)，同時(shí)堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均有不同程度升高。全組患者術(shù)前均經(jīng)腹部B超、增強(qiáng)CT、MRCP+MRA等檢查，臨床診斷為HC。本組既往有乙型肝炎、肝硬化8例，急性胰腺炎5例，高血壓、冠心病12例，糖尿病7例，伴有膽囊結(jié)石或肝內(nèi)外膽管結(jié)石22例，有膽道手術(shù)史10例。全組患者術(shù)前均無(wú)嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙。

1.2 臨床分型及手術(shù)情況

根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查、術(shù)中情況及術(shù)后標(biāo)本病檢，本組Bismuth Corlette分型法進(jìn)行分型，Ⅰ型34例(16.4%)，Ⅱ型52例(25.1%)，Ⅲa型26例(12.6%)，Ⅲb型29例(14.0%)，Ⅳ型66例(31.9%)。本組基本手術(shù)方式為HC切除、肝十二指腸韌帶骨骼化清掃術(shù)、結(jié)腸后肝管(肝管整形)空腸Roux-en-Y吻合。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)的范圍、患者的耐受程度、肝功能及全身營(yíng)養(yǎng)等情況術(shù)中選擇聯(lián)合肝葉切除或單純性腫瘤切除，本研究聯(lián)合切除組156例，單純腫瘤切除組51例。在聯(lián)合切除組中，22例行肝動(dòng)脈切除術(shù)，15例聯(lián)合門靜脈切除術(shù)，8例聯(lián)合尾狀葉切除。本組病例由同一手術(shù)組完成。平均手術(shù)時(shí)間為(5.8±1.6)h，術(shù)中出血量為 280～600 mL(表1)。

1.3 術(shù)后隨訪情況

本組207例患者中172例獲得隨訪，隨訪率為83.1%，隨訪期為3～80個(gè)月，主要通過(guò)電話隨訪患者生存情況，患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查CEA、CA50、CA199、腹部超聲及CT。術(shù)后生存期從術(shù)后第1天開(kāi)始計(jì)算，隨訪截止至2014年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存期按月計(jì)數(shù)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，預(yù)后及生存期比較采用Logrank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本組207例患者中，聯(lián)合切除組與單純腫瘤切除組在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。125例獲得根治性切除(R0切除)，術(shù)后病理證實(shí)切緣陰性，膽管斷端無(wú)瘤切緣距腫瘤不少于1 cm，R0切除率為60.4%，獲得R0切除患者術(shù)后生存率優(yōu)于姑息性切除(R1-2切除)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=39.121，P＜0.01)。聯(lián)合切除組中R0切除率達(dá)70.5%，較單純腫瘤切除組比較R0切除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，表1)。172例隨訪患者中位生存時(shí)間為35個(gè)月，R0切除組中位生存時(shí)間為45個(gè)月，在聯(lián)合切除組中R0切除患者術(shù)后1、3、5年累計(jì)生存率分別達(dá)97.8%、63.9%、18.0%，遠(yuǎn)期療效及預(yù)后明顯優(yōu)于單純腫瘤切除組中R0切除患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.988，P=0.014，圖1，表2)。聯(lián)合切除組總體預(yù)后及遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純腫瘤切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.068，P＜0.01，圖2)。聯(lián)合肝葉切除組中獲R0切除患者術(shù)后生存率明顯優(yōu)于獲R1-2切除者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，圖3)。本組病例圍手術(shù)期因肝功能衰竭死亡2例，死亡患者術(shù)前均有不同程度肝硬化。40例出現(xiàn)并發(fā)癥，聯(lián)合肝葉切除組并發(fā)癥發(fā)生率為18.5%(29/156)，單純性切除組并發(fā)癥發(fā)生率為21.5%(11/51)，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.640)。主要并發(fā)癥包括肝功能衰竭、腹腔感染及膿腫形成、膽漏、膽管炎、肺炎肺不張、腎功能不全、消化道出血、菌血癥，均經(jīng)保守治療治愈出院(表3)。

圖1 R0切除與是否切肝的生存曲線比較Fig. 1 The survival curves of radical resection with hepatectomy group and non-hepatectomy group

圖2 聯(lián)合肝葉切除與單純性切除生存曲線比較Fig. 2 Long-term outcome of combined hepatectomy group and non-hepatectomy group

表1 207例HC患者Bismuth分型與手術(shù)方式Tab. 1 The Bismuth type and operation mode of 207 patients with HC (n)

表2 不同術(shù)式組患者術(shù)后并發(fā)癥情況Tab. 2 Compared the complication of operation between the two groups[n(%)]

表3 不同術(shù)式組患者術(shù)后生存率分析數(shù)據(jù)Tab. 3 The 1-, 3-, 5-year survival between the two groups

圖3 聯(lián)合肝葉切除組R0與R1-2生存曲線Fig. 3 The post-surgical survival of R0 resection and R1-2 resection in hepatectomy group

3 討 論

HC呈多途徑轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，腫瘤常沿膽管壁縱向向近、遠(yuǎn)端膽管浸潤(rùn)擴(kuò)散，向肝內(nèi)膽管上行侵潤(rùn)范圍較廣，可同時(shí)侵犯鄰近的肝臟實(shí)質(zhì)、肝動(dòng)脈和門靜脈，且容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯。發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已侵襲周圍肝組織及Glisson脈管系統(tǒng)。HC對(duì)放化療敏感性較低(10%～30%)，目前早期手術(shù)切除仍然是治療的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。根治性手術(shù)切除依然是HC最有效的治療方式。由于HC易侵襲擴(kuò)散，單純性腫瘤切除很難達(dá)到根治，肝葉部分或擴(kuò)大切除、肝門部和肝內(nèi)外膽管切除、區(qū)域性淋巴結(jié)清掃以及肝管-空腸Roux-en-Y吻合術(shù)是HC的主要根治性切除術(shù)式［3-4］。隨著影像學(xué)和精準(zhǔn)外科技術(shù)的發(fā)展，HC手術(shù)根治性切除率逐步提高，患者術(shù)后生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

HC起病隱匿，早期缺乏特異臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、黃疸等非特異性癥狀就診時(shí)已屬中晚期，雖然1%～2%患者表現(xiàn)為良性疾病的過(guò)程，但近50%患者手術(shù)時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn) 移［5］，往往導(dǎo)致術(shù)中不能將腫瘤及轉(zhuǎn)移病灶完全切除。術(shù)前進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估判斷，以明確其可切除性是非常重要的，可以有效避免不必要的手術(shù)及探查。我們認(rèn)為，對(duì)于影像檢查中不能解釋的局限性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張應(yīng)高度懷疑HC。根據(jù)Bismuth分型和國(guó)際膽管癌組織分 期［6］，術(shù)前評(píng)估主要包括以下要點(diǎn)：①腫瘤累及膽管范圍，對(duì)于腫瘤累及雙側(cè)二級(jí)膽管及以上分支的不宜行手術(shù)治療；②腫瘤侵犯肝門區(qū)血管程度，門靜脈、肝動(dòng)脈主干廣泛受累及癌栓形成時(shí)不考慮手術(shù)切除，單側(cè)入肝血管受侵犯合并對(duì)側(cè)腫瘤累及二級(jí)膽管及以上分支可認(rèn)為腫瘤不能獲得R0切除；③肝葉萎縮程度，肝葉萎縮程度是判斷腫瘤是否累及入肝血管的重要依據(jù)，單側(cè)肝葉萎縮合并對(duì)側(cè)入肝血管和(或)二級(jí)膽管受侵犯表明腫瘤不可切除；④淋巴轉(zhuǎn)移情況和神經(jīng)叢浸潤(rùn)，有肝十二指腸韌帶以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者腫瘤不能獲得R0切除；⑤術(shù)前膽汁淤積情況，HC患者多伴有黃疸，本組207例患者血清膽紅素均升高(36～658 μmol/L)，F(xiàn)arges等［7］認(rèn)為術(shù)前直接膽紅素＞85 μmol/L即需膽道減壓引流，國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為直接膽紅素＜200 μmol/L時(shí)施行手術(shù)較為安全，如術(shù)前直接膽紅素≥200 μmol/L，時(shí)間超過(guò)一個(gè)月，或存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、化膿性膽管炎以及需要擴(kuò)大半肝切除的患者，可考慮先行經(jīng)鼻膽管引流(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)減黃處理，能有效防止術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生［8］；⑥剩余肝體積及肝功能，對(duì)于非肝硬化患者，要求預(yù)留肝的功能性體積不小于全肝體積的40%，且其膽管和血管結(jié)構(gòu)完整性可重建。吳寶強(qiáng)等［9］認(rèn)為門靜脈切除的肝側(cè)極限點(diǎn)是其三級(jí)分支的起始部，而肝動(dòng)脈切除的肝側(cè)極限點(diǎn)則是其二級(jí)分支。術(shù)前行腹部CT、吲哚氰綠(ICG)清除實(shí)驗(yàn)及動(dòng)態(tài)SPECT99TCm-GSA顯像定量測(cè)算功能性肝細(xì)胞群，對(duì)于評(píng)估剩余肝體積及功能有很大幫 助［10］。對(duì)于術(shù)前評(píng)估不能耐受擴(kuò)大肝葉切除患者，De Santibafies等［11］報(bào)道采用“兩階段切除法”來(lái)提高殘留肝體積，第一次手術(shù)行肝臟正中裂離斷加門靜脈右支結(jié)扎術(shù)，6 d后行CT評(píng)估發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LR可增加40%～83%，二次手術(shù)為第7天行右半肝或擴(kuò)大右半肝的根治性切除。但該手術(shù)方式對(duì)患者打擊大，同時(shí)對(duì)術(shù)者要求 很高。

切緣陰性的根治性切除與患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存直接相關(guān)，根治性切除是改善預(yù)后及延長(zhǎng)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期的關(guān)鍵。Vladov等［12］的研究結(jié)果顯示R0切除患者術(shù)后5年生存率高達(dá)32%，而R1-2僅為12%。此次研究R0切除率為60.4%，R0切除組生存率明顯優(yōu)于R1-2組，與國(guó)外相關(guān)報(bào)道一致。單純腫瘤及膽管切除，切緣腫瘤殘留率較高，這就要求我們重視根治性切除，不要單純追求手術(shù)切除率，李風(fēng)等［13］的薈萃分析也支持這一觀點(diǎn)。如何提高遠(yuǎn)期療效較單純追求手術(shù)切除率更重要，為獲得較高的R0切除率及較好的遠(yuǎn)期療效，聯(lián)合肝葉切除治療HC的根治術(shù)逐漸被廣大外科醫(yī)師所接受［14-15］。對(duì)于術(shù)前評(píng)估可獲得R0切除的患者，我中心采用Glisson蒂橫斷技術(shù)分離左、右半肝Glisson蒂，選擇性半肝Glisson蒂阻斷，運(yùn)用超聲吸引刀(CUSA)結(jié)合雙極電凝解剖性肝段或肝葉切除。膽管近端沿管軸距腫瘤邊緣≥10 mm，遠(yuǎn)端于胰頭上緣處橫斷段總管，同時(shí)肝十二指腸韌帶骨骼化，包括剔除肝十二指腸韌帶周圍神經(jīng)、脂肪、纖維組織及清掃胰頭后淋巴結(jié)、腹腔干淋巴結(jié)。術(shù)中切緣快速病檢提高R0切除率。選擇性半肝Glisson蒂阻斷肝葉或肝段切除可以保證足夠的無(wú)瘤切緣，還能最大限度地保留正常肝組織，同時(shí)有效避免肝臟缺血再灌注損傷［16-17］。由于尾狀葉膽管主要匯入左肝管，少部分匯入右肝管，所以尾狀葉常受累及，因此我們建議將尾狀葉聯(lián)合切除也是必要的。Song等［18］認(rèn)為對(duì)于Bismuth-CorletteⅠ～Ⅳ型HC患者都需行尾狀葉切除來(lái)提高R0切除率。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合肝葉切除組中R0切除率較單純性切除組比較R0切除率明顯提高；聯(lián)合肝葉切除組中R0切除患者術(shù)后1、3、5年累計(jì)生存率分別達(dá)97.8%、63.9%、18.0%，遠(yuǎn)期療效及預(yù)后明顯優(yōu)于單純性切除組中R0切除患者；聯(lián)合肝葉切除組總體預(yù)后及遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純性切除組。由此可見(jiàn)，聯(lián)合肝葉切除在不增加并發(fā)癥的情況下能明顯提高R0切除率，降低腫瘤復(fù)發(fā)，顯著改善預(yù)后，延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期。Wahab 等［19］報(bào)道的79例HC患者行大范圍肝切除治療，62%(49/79)達(dá)到R0切除。Matsuo等［20］對(duì)380例HC患者分析結(jié)果顯示，與單純性腫瘤及膽管切除比較，聯(lián)合肝葉切除可明顯提高HC患者R0切除率及遠(yuǎn)期無(wú)復(fù)發(fā)生存率。2012年Neuhaus 等［21］提出將不接觸腫瘤技術(shù)、廣泛整塊切除及切緣陰性的3大原則作為治療HC的基本原則。聯(lián)合肝葉廣泛切除所帶來(lái)的并發(fā)癥率和死亡率也引起了廣泛爭(zhēng)議，本研究顯示并發(fā)癥并沒(méi)因聯(lián)合肝葉廣泛切除而增加，與單純性切除組比較并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.640)，與Abbas等［22］的報(bào)道一致。此外還需注重消化道重建細(xì)節(jié)，對(duì)于肝斷面多個(gè)膽管斷端，根據(jù)距離情況決定吻合方式, 盡量選擇小號(hào)單股可吸收線先行整合再吻合，要求黏膜對(duì)黏膜吻合、膽管斷端對(duì)合無(wú)張力［23］。

總之，對(duì)于HC患者來(lái)說(shuō)根治性切除是長(zhǎng)期存活的唯一途徑，選擇性半肝阻斷聯(lián)合肝葉切除治療HC能明顯提高R0切除率、顯著改善預(yù)后及延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期。聯(lián)合肝葉切除治療HC可以作為治療HC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式應(yīng)用于臨床。

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