乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診治及預(yù)后分析

關(guān)燕 王曉文 張明帥 張晨光 歐江華

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆 烏魯木齊 830011

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)可發(fā)生于全身各個(gè)器官，以胃腸道和肺部多見(jiàn)。原發(fā)于乳腺的NEC在臨床工作中較少見(jiàn)。López-Bonet等［1］報(bào)道原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine breast cancer，NEBC)在乳腺癌中的比例約為0.3%～0.5%。最早在1977年由Cubilla等［2］報(bào)道過(guò)8例，由于報(bào)道的病例不多，尚缺乏規(guī)范化的診治方法。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道增多，但在其發(fā)病率、臨床特點(diǎn)、預(yù)后等方面存在差異。本文回顧性分析了新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2004年1月—2013年6月收治的25例經(jīng)病理明確診斷為NEBC患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后等特點(diǎn)，便于更好的認(rèn)識(shí)這一罕見(jiàn)類(lèi)型的乳腺癌。

1 資料和方法

1.1 病例資料

收集2004年1月—2013年6月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的25例經(jīng)病理確診的NEBC患者。25例均為女性，年齡36～83歲，平均年齡58.2歲，中位年齡56歲。其中漢族17例，維族4例，回族3例，哈族1例，

1.2 影像學(xué)檢查

25例患者術(shù)前均常規(guī)行雙側(cè)乳腺及雙側(cè)腋窩彩色超聲多普勒檢查，并完善腹部及婦科超聲檢查。25例患者中有22例術(shù)前在我院行乳腺鉬靶X線(xiàn)檢查。

1.3 病理診斷

本組25例患者的病理組織學(xué)切片均由病理科醫(yī)師進(jìn)行再次閱片，符合以下標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為原發(fā)性NEBC：①術(shù)前評(píng)估全身其他器官組織未發(fā)現(xiàn)腫瘤；②免疫組化中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物嗜鉻顆粒蛋白A(chromogranin A，CgA)、突觸素(synaptophysin，Syn)和神經(jīng)元特異性稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)3種標(biāo)記物中至少有2種的陽(yáng)性表達(dá)率＞50%，不包括表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的細(xì)胞比例＜50%的伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的乳腺癌。

1.4 輔助治療

25例患者均在我院行手術(shù)治療。17例患者接受術(shù)后輔助化療，9例患者接受術(shù)后放療。20例患者接受術(shù)后內(nèi)分泌治療，全組患者均未行術(shù)前新輔助放化療及分子靶向治療。

1.5 隨訪

隨訪時(shí)間從確診日期到末次隨訪日期，所有患者隨訪截止至2013年12月。25例患者通過(guò)門(mén)診及住院復(fù)查、電話(huà)或信函等方式均獲得隨訪，全面了解患者有無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及長(zhǎng)期生存情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Life-Table法計(jì)算NEBC的l、2、5年的總生存率(overall survival，OS)及無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)。Kaplan-Meier法計(jì)算中位及平均OS時(shí)間、中位及平均DFS時(shí)間，并繪制生存曲線(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

25例患者中10例為右乳病變，15例為左乳病變。單側(cè)乳房多發(fā)腫塊(2個(gè)腫塊)4例，單側(cè)乳房單發(fā)腫塊21例。病變位于外上象限14例，外下象限2例，內(nèi)上象限4例，內(nèi)下象限2例，乳頭乳暈復(fù)合體區(qū)后方3例。本組25例患者中18例就診時(shí)臨床表現(xiàn)為單側(cè)乳腺無(wú)痛性腫塊，3例為乳腺腫塊伴疼痛，3例為乳頭血性溢液，1例單純局部疼痛。其中有1例出現(xiàn)面部潮紅及反復(fù)腹瀉癥狀，其余患者未出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進(jìn)等全身癥狀，9例可觸及腋下腫大淋巴結(jié)，1例就診時(shí)腫塊已與胸壁粘連。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

25例患者術(shù)前超聲診斷為乳腺癌22例，良惡性不能區(qū)分1例，2例誤診為良性。25例中23例病灶表現(xiàn)為實(shí)性低回聲腫物，邊界較清晰，血流信號(hào)豐富。1例為片狀不均質(zhì)回聲區(qū)，界限不清，1例為混合性回聲腫物，邊界不清，血流信號(hào)豐富。其中3例乳頭血性溢液患者可見(jiàn)乳管擴(kuò)張。22例乳腺鉬靶表現(xiàn)為致密小結(jié)節(jié)影或腫塊影，邊界清晰，腫塊內(nèi)無(wú)鈣化，周?chē)梢?jiàn)毛刺樣改變，1例表現(xiàn)為分葉狀腫塊，2例表現(xiàn)為不規(guī)則致密腫塊影。2例腫塊邊緣明顯毛刺樣改變。22例經(jīng)鉬靶提示乳腺惡性腫瘤19例，不確定良惡性的2例，誤診為良性腫塊1例。超聲和鉬靶的檢出率分別為88%(22/25)和86.4%(19/22)。

2.3 病理特點(diǎn)

經(jīng)病理科醫(yī)師對(duì)病理切片的復(fù)審，25例中18例為單純NEBC，7例為伴其他類(lèi)型癌的NEBC。患者的腫瘤大小(按最大直徑計(jì)算)范圍約0.8～7.0 cm，平均2.9 cm。其中10例患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為45.5%(10/22)。根據(jù)第六版AJCC乳腺癌的TNM分期，25例中Ⅰ期 9例(36%)、Ⅱ期10例(40%)、Ⅲ期5例(20%)、Ⅳ期1例(4%)。免疫組化測(cè)得雌激素受體(estrogen receptor，ER)的陽(yáng)性率為76%(19/25)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)的陽(yáng)性率為 64%(16/25)，原癌基因人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)基因的表達(dá)為(-)～(+)；免疫組化中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn、NSE至少有2種的陽(yáng)性表達(dá)率＞50%才可診斷為NEBC，25例中CgA的陽(yáng)性率為88%(22/25)，Syn的陽(yáng)性率為76%(19/25)，NSE的陽(yáng)性率為80%(20/25)。

2.4 治療方法

25例患者均在我院接受手術(shù)治療。17例行保留胸大小肌的乳腺癌改良根治術(shù)，4例行切除胸大小肌的傳統(tǒng)根治術(shù)，1例行保乳根治術(shù)，1例行患側(cè)乳腺單純切除術(shù)，2例患者因年齡較大僅接受了腫塊擴(kuò)大切除術(shù)，全組中有17例患者接受術(shù)后輔助化療，其中4例患者行CEF(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+5-FU)方案化療，5例患者行TE(多西他賽+表柔比星)方案化療，2例患者行TAC(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+多西他賽)方案化療，2例患者行TC(環(huán)磷酰胺+多西他賽)方案化療，1例行EC(環(huán)磷酰胺+表柔比星)方案化療，1例行TP(洛鉑+多西他賽)方案化療，1例行卡氮芥+吡柔比星+多西他賽方案化療，1例行澤菲+諾維本方案化療。本組9例患者因出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行術(shù)后患側(cè)胸壁、鎖骨區(qū)及內(nèi)乳區(qū)放療。18例患者因ER或PR受體陽(yáng)性接受術(shù)后內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)前患者口服他莫昔芬，絕經(jīng)后患者口服芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑、阿那曲唑或依西美坦治療。

2.5 隨訪結(jié)果

本組25例患者均隨訪至2013年12月，隨訪時(shí)間9～115個(gè)月，中位隨訪時(shí)間55個(gè)月，其中3例死于術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。2例分別出現(xiàn)肺、骨轉(zhuǎn)移，現(xiàn)今存活。其余20例患者的一般狀況及復(fù)查結(jié)果正常，現(xiàn)均無(wú)病存活。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有患者的中位DFS時(shí)間97個(gè)月，平均DFS時(shí)間83個(gè)月；中位OS時(shí)間114個(gè)月，平均OS時(shí)間105個(gè)月。1、2、5年的OS分別為100%、95%、88%，DFS為96%、90%、78%(圖1、2)。

圖1 25例NEBC患者的總生存曲線(xiàn)Fig. 1 The overall survival curve of 25 cases of patients with NEBC

圖2 25例NEBC患者的無(wú)瘤生存曲線(xiàn)Fig. 2 The disease free survival curve of 25 cases of patients with NEBC

3 討 論

NEBC在乳腺癌中十分罕見(jiàn)，Günhan-Bilgen等［3］分析了1 845例乳腺癌患者的病理切片，發(fā)現(xiàn)NEBC的發(fā)病率約0.27%，潘曉峰等［4］也報(bào)道了NEBC發(fā)病率約占所有乳腺癌總數(shù)的0.26%；本研究中NEBC患者占我院同期收治的乳腺癌患者的0.22%(25/11 414)，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相近。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道NEBC好發(fā)于女性，發(fā)病年齡為60～70歲［5-7］。本組患者均為女性，發(fā)病年齡為36～83歲，平均發(fā)病年齡為58.2歲，低于國(guó)外發(fā)病年齡。其中60歲以上患者占48%(12/25)，但最年輕者僅為36歲。這說(shuō)明NEBC好發(fā)于老年女性，但在中青年女性中也要注意此類(lèi)型乳腺癌的發(fā)生。

本組NEBC在臨床上多表現(xiàn)為乳腺腫塊，質(zhì)硬，邊界不清，與周?chē)M織粘連，伴或不伴有疼痛，部分患者有乳頭血性溢液的表現(xiàn)。25例患者中僅有1例在就診時(shí)已出現(xiàn)胸壁轉(zhuǎn)移，表明就診時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者較少。在NEC中10%的患者會(huì)有類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)［8］，主要是由腫瘤細(xì)胞分泌的5-羥色胺等血管活性物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)引起，常有顏面潮紅、腹痛、腹瀉等臨床表現(xiàn)。這些血管活性物質(zhì)大多數(shù)需要肝、肺代謝，在這些器官發(fā)生轉(zhuǎn)移后會(huì)出現(xiàn)類(lèi)癌綜合征的癥狀［9］，本組有1例未發(fā)生轉(zhuǎn)移的T1期患者出現(xiàn)顏面潮紅及嚴(yán)重腹瀉癥狀，可能是因?yàn)榛颊咴谌橄巽f靶加壓、穿刺活檢等刺激下被激發(fā)出類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)［10］，總體來(lái)說(shuō)，NEBC患者可能缺乏類(lèi)癌綜合征的典型表現(xiàn)。

本組超聲結(jié)果顯示，NEBC多為不均質(zhì)實(shí)性低回聲腫塊，形態(tài)不規(guī)則，邊界清晰，少有毛刺，血流信號(hào)較豐富，這些超聲表現(xiàn)與李文波等［11］的報(bào)道一致。Fujimoto等［12］報(bào)道NEBC的超聲表現(xiàn)可能與其病理組織學(xué)特征有密切關(guān)系，因缺乏典型特征常被誤診為纖維腺瘤。本組NEBC的乳腺鉬靶表現(xiàn)為致密腫塊影，邊界清晰，腫塊內(nèi)無(wú)鈣化，周?chē)梢?jiàn)短毛刺樣改變，不像其他類(lèi)型乳腺癌那樣具有明顯鈣化灶、腫塊邊界不清等特征性表現(xiàn)，此結(jié)果與Upalakalin等［13］的研究結(jié)果相同。超聲和鉬靶的檢出率分別為88%(22/25)和86.4%(19/22)，檢出率較高，二者結(jié)合可能會(huì)有更高的檢出率。但這些輔助檢查在診斷NEBC時(shí)都缺乏特征性表現(xiàn)，僅通過(guò)乳腺鉬靶和超聲檢查來(lái)診斷NEBC會(huì)有一定難度，需要穿刺活檢后的病理檢查才能對(duì)病變做出正確診斷。

在病理組織學(xué)診斷中NEBC主要表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性細(xì)胞增多，間質(zhì)性細(xì)胞減少，出現(xiàn)腺泡樣結(jié)構(gòu)或?qū)嵸|(zhì)性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。經(jīng)免疫組化確定NSE、CgA、Syn的表達(dá)是目前診斷NEBC的金標(biāo)準(zhǔn)。本組NSE、Syn和CgA表達(dá)率分別為80%、76%和80%，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相同［14-16］。Kawasaki 等［17］與Wei等［18］對(duì)于NEBC的研究顯示與一般的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比，NEBC中ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)率要高，而HER-2的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)率很低。本組患者ER、PR陽(yáng)性率分別為76%和64%，無(wú)患者出現(xiàn)HER-2的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，提示此類(lèi)乳腺癌多為ER、PR依賴(lài)性乳腺癌，與報(bào)道相同。

NEBC目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療指南參考，本組借鑒乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的治療方法。根據(jù)患者的一般狀況、病變臨床分期及患者的意愿選擇根治術(shù)、改良根治術(shù)、全乳切除術(shù)、保乳根治術(shù)及腫塊擴(kuò)大切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理分級(jí)、疾病分期及患者全身狀況選擇合適的化療方案，因本組研究樣本量小，化療方案較多，部分患者隨訪時(shí)間較短，很難評(píng)判其療效。術(shù)后對(duì)于腫瘤直徑較大，區(qū)域淋巴結(jié)受累的9例患者，選擇合適的靶區(qū)及劑量放療。本組患者ER陽(yáng)性率76%(19/25)，PR陽(yáng)性率64%(16/25)，激素受體陽(yáng)性的患者內(nèi)分泌治療可獲益。HER-2強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素，本組25例患者均未出現(xiàn)HER-2強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，提示NEBC可能不適用于分子靶向 治療。

NEBC的預(yù)后目前還未達(dá)成共識(shí)，Rovera等［19］研究了13例NEBC患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)要優(yōu)于乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和浸潤(rùn)性小葉癌。Tian 等［20］報(bào)道，NEBC與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相比預(yù)后更差。潘曉峰等［4］報(bào)道了13例NEBC患者，并對(duì)其進(jìn)行5年隨訪，結(jié)果顯示預(yù)后良好。茅楓 等［21］研究了10例NEBC的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)與其他類(lèi)型乳腺癌相比預(yù)后較差。Zhang等［22］回顧性分析了107例NEBC患者，發(fā)現(xiàn) NEBC較浸潤(rùn)性乳腺癌相比，有較高的局部復(fù)發(fā)率和較低的OS，PR陰性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。本組25例中3例(12%)死于術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中1例83歲，年齡較大，1例在就診時(shí)已出現(xiàn)胸壁轉(zhuǎn)移，另外1例腫塊大小7 cm，TNM分期為Ⅱ期?？梢?jiàn)發(fā)病年齡、腫瘤大小、術(shù)后病理分期可能和患者的預(yù)后有關(guān)，本組NEBC患者的l、2、5年OS分別為100%、95%、88%，DFS分別為96%、90%、78%，預(yù)后較好，但因本組病例少且部分患者的隨訪時(shí)間短，對(duì)于確切的NEBC的預(yù)后，還需要進(jìn)一步觀察研究。國(guó)內(nèi)外各臨床試驗(yàn)報(bào)道的NEBC的預(yù)后也存在差異，可能是因?yàn)榇蟛糠衷囼?yàn)都將NEBC作為一個(gè)整體研究，而沒(méi)有根據(jù)不同的亞型分別研究其預(yù)后。

目前對(duì)于NEBC的診斷、治療及預(yù)后仍有許多尚未解決的問(wèn)題。其生物學(xué)行為特點(diǎn)及分子機(jī)制都需要大樣本多中心聯(lián)合的臨床試驗(yàn)來(lái)解答，也需要前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)本病的預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。另外NEBC的治療也有一定的盲目性，需要更多的臨床醫(yī)師關(guān)注這一特殊類(lèi)型的乳腺癌，制定出更加規(guī)范的診療指南，給予患者個(gè)體化的綜合治療。

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