臨床試驗(yàn)進(jìn)展:適應(yīng)性設(shè)計(jì)及透明性

湯森路透

目前，研究人員正在進(jìn)行一場(chǎng)革新，將臨床試驗(yàn)的核心環(huán)節(jié)——試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法改為適應(yīng)性設(shè)計(jì)（adaptive design）。采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)背后的動(dòng)機(jī)在于：研究人員能早期辨別某治療是否有效，并在特定階段應(yīng)用累積知識(shí)修正試驗(yàn)，從而使臨床試驗(yàn)更富成效。然而，并非所有試驗(yàn)都有利于適應(yīng)性設(shè)計(jì)，因此科學(xué)家們必須兼顧可行性、有效性、完整性、高效性和靈活性。

與此同時(shí)，由于公眾的不信任日漲，全球的機(jī)構(gòu)都在制定方法以提高臨床試驗(yàn)的透明性。我們的報(bào)告表明，行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須聯(lián)手，精細(xì)調(diào)整其流程，才能在保護(hù)患者、投資者和公眾健康的同時(shí)讓各方都受益。

第一部分：臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)性設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中出現(xiàn)了現(xiàn)代創(chuàng)新——適應(yīng)性設(shè)計(jì)，即根據(jù)累積信息來修正試驗(yàn)。這一方法可幫助更新已獲得的臨床試驗(yàn)信息和調(diào)整試驗(yàn)的未來進(jìn)程。一些適應(yīng)性設(shè)計(jì)綜合了單項(xiàng)試驗(yàn)中的探究和確認(rèn)工作，縮短了兩階段之間的時(shí)滯，從而提高了效率。適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有前瞻性和嚴(yán)謹(jǐn)性，旨在使臨床試驗(yàn)和臨床開發(fā)計(jì)劃效率更高，并為患者提供更加有效的治療。根據(jù)美國(guó)FDA草案指南文件，適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的定義是“包括一種前瞻性設(shè)計(jì)的研究，這種設(shè)計(jì)根據(jù)研究中受試者數(shù)據(jù)（通常是中期數(shù)據(jù)）分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和調(diào)整一個(gè)或多個(gè)特定方面的研究設(shè)計(jì)和假設(shè)”。有效的適應(yīng)性設(shè)計(jì)遵循“適應(yīng)源于設(shè)計(jì)（adaptive by design）”原則，這是確保試驗(yàn)完整性和有效性不被適應(yīng)性破壞的唯一方法。

篩查“湯森路透 CortellisTM臨床試驗(yàn)情報(bào)”時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)數(shù)量增加速度逐年提高（2003年和 2009年除外）。近10年來，該類試驗(yàn)的復(fù)合年均增長(zhǎng)率為11.5%，其中2012年較明顯，提高 15%，估計(jì)2013年升高 20%（見圖1）。這些試驗(yàn)多數(shù)在美國(guó)實(shí)施，歐洲國(guó)家也在效仿。

圖1 適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)數(shù)量的逐年增長(zhǎng)率Figure1 Year after year growth rates in the number of adaptive design trials

貝葉斯適應(yīng)性策略采用頻繁的中期分析，對(duì)試驗(yàn)主要終點(diǎn)的相關(guān)近似終點(diǎn)縱向建模，并根據(jù)每次中期分析的預(yù)測(cè)概率做出決定。常用的適應(yīng)性改變包括早期終止（或推后，即延長(zhǎng)累積），從而導(dǎo)致優(yōu)效、非劣效或無效結(jié)果。其他設(shè)計(jì)采用以下方法：使用劑量發(fā)現(xiàn)技術(shù)；淘汰分組或劑量（劣者淘汰）；單項(xiàng)試驗(yàn)中無縫加入多個(gè)開發(fā)階段；更改隨機(jī)化比例（勝者優(yōu)先）；查找有效患者人群；改變累積率。對(duì)于每種適應(yīng)法，研究者必須確保Ⅰ類錯(cuò)誤（假陽性）率得到控制，試驗(yàn)可以回答所關(guān)注的研究問題，并要保持一種均衡。在以下情況時(shí)，試驗(yàn)中的適應(yīng)性改變最有價(jià)值：研究結(jié)果或可用的生物標(biāo)志物較早出現(xiàn)；研究涉及高發(fā)病率及巨大風(fēng)險(xiǎn)和成本；相對(duì)療效和不良事件率存在不確定性；遵循適應(yīng)性設(shè)計(jì)在邏輯上是可行的，并可能被股東接受。

譬如，I-SPY 2研究（影像和分子分析預(yù)測(cè)治療反應(yīng)系列研究調(diào)查 2）便是這樣一項(xiàng)適應(yīng)性生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)，其目標(biāo)是鑒別特定藥物/治療方案的特定生物標(biāo)志物特點(diǎn)。這一適應(yīng)性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的對(duì)象是局部晚期乳腺癌女性，由國(guó)立衛(wèi)生研究院生物標(biāo)志物協(xié)會(huì)基金會(huì)贊助，由學(xué)術(shù)研究者、國(guó)立癌癥研究院、FDA、制藥和生物技術(shù)企業(yè)合作開展。

I-SPY 2 研究對(duì)新藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療和單用標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效進(jìn)行了比較。其目標(biāo)是根據(jù)疾病特點(diǎn)（生物標(biāo)志物特征），為亞型患者找到改進(jìn)的治療方案。如以前的適應(yīng)性試驗(yàn)所述，比標(biāo)準(zhǔn)治療更有效的方案（貝葉斯預(yù)測(cè)概率較高）及其相應(yīng)生物標(biāo)志物特征將獲得通過；而改善療效概率較低的方案（無論以何種生物標(biāo)志物）都將被淘汰。新的藥物進(jìn)入試驗(yàn)后，同已經(jīng)接受檢查的藥物一樣，要么通過，要么淘汰。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)最大的好處之一是較早識(shí)別無效的治療，這樣就可盡量減少資源浪費(fèi)，而將其重新分配給更有前景的治療。盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)無法改變某特定治療方案的有效性，但能提高查找“答案”的效率。簡(jiǎn)言之，適應(yīng)性設(shè)計(jì)有助于在研究模式中找出個(gè)體化藥品。表1、2列出近12個(gè)月來涉及適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的前10大疾病及機(jī)構(gòu)。

表1 過去 12 個(gè)月開始適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的前 10 大疾病Table 1 Top 10 disease conditions for which adaptive design trials were started in the last 12 months

表2 過去 12 個(gè)月開始適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)（共 165 項(xiàng)）的前10 大機(jī)構(gòu)（申辦者、合作者）Table 2 Top 10 organizations(sponsors ,collarborators)that have begun adaptive trials(165 in total) in the last 12 months

1 適應(yīng)性設(shè)計(jì)類型

一系列治療適應(yīng)證目前都在使用多種創(chuàng)新的適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)（見圖2）。

圖2 適應(yīng)性設(shè)計(jì)類型Figure 2 Types of adaptive designs

1.1 探索/學(xué)習(xí)階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)

探索/學(xué)習(xí)階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)與劑量、暴露量、受試者分類反應(yīng)、反應(yīng)調(diào)整因子或生物標(biāo)志物反應(yīng)有關(guān)，能使研究者學(xué)習(xí)并優(yōu)化早期臨床開發(fā)進(jìn)程。葛蘭素史克 (GSK) 公司正計(jì)劃啟動(dòng)一項(xiàng)為期 12 周、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、劑量范圍查找的Ⅱ期研究，考察各種劑量 GSK-2586184（曾用代號(hào)：GLPG-0778）治療全身性紅斑狼瘡患者的安全性和療效。探索性研究對(duì)監(jiān)管批準(zhǔn)的影響小，說明對(duì)控制Ⅰ類錯(cuò)誤不是很重視，而更加重視對(duì)Ⅱ類錯(cuò)誤的控制（即避免假陰性）。

1.1.1 適應(yīng)性劑量反應(yīng)（毒性劑量） 目前已有多種Ⅰ期臨床最大耐受劑量 (MTD) 的確定方法，最常用的是 3+3 流程（毒性定為雙項(xiàng)事件，每組 3 例受試者接受治療，從初始低劑量開始）。通過上調(diào)或下調(diào)劑量水平及所觀察到的中毒例數(shù)，便可得到 MTD（最高劑量中毒例數(shù)不超過1/3 ，即 6 例受試者中有 0 或僅 1 例劑量限制性毒性）。目前傳統(tǒng)方法中加強(qiáng)了幾種適應(yīng)性劑量-反應(yīng)方法的應(yīng)用，其中最常用的是基于貝葉斯適應(yīng)模型的方法，稱為連續(xù)再評(píng)估法 (CRM)。

通過有效預(yù)估 MTD 及劑量反應(yīng)曲線，CRM 可使受試者劑量快速接近 MTD。與 3 + 3 法相比，這種設(shè)計(jì)因較少患者使用無效劑量治療，高估或低估真實(shí) MTD 的可能性也較小。

這一方法主要用于癌癥和卒中研究。例如，在臨床前研究模型中，細(xì)胞周期抑制劑MKC-1具有廣泛的抗腫瘤活性，而在初期使用間斷給藥方案的臨床試驗(yàn)中抗腫瘤活性不大。更多臨床前資料提示，該藥連續(xù)使用有效，且對(duì)mTOR/AKT 通路還有額外的作用。“Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)”描述了確定 MTD、對(duì)連續(xù)使用 MKC-1的反應(yīng)以及確定劑量限制性毒性和藥動(dòng)學(xué)所采用的適應(yīng)性研究。結(jié)果表明連續(xù)使用 MKC-1 耐受性良好；沒有“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn) (RECIST)”的反應(yīng)，劑量漸增到 320 mg·d-1時(shí)停止使用。按 CRM 劑量遞增算法確定的這一 MTD，超出了間歇?jiǎng)┝垦芯看_定的 MTD。這種“至事件發(fā)生時(shí)間（TITE)-CRM”法可允許快速增加劑量，通過改良后的算法可以解釋連續(xù)用藥的晚期毒性。

1.1.2 適應(yīng)性劑量反應(yīng)（有效劑量） 美國(guó)醫(yī)藥研究和制造協(xié)會(huì) (PhRMA) 已成立了獨(dú)立的適應(yīng)性劑量反應(yīng) (DR) 工作組，他們認(rèn)為DR 更易檢測(cè)而不易估計(jì)。劑量范圍研究中的典型樣本量對(duì)估計(jì) DR 是不夠的，適應(yīng)性劑量范圍方法明顯改善了 DR 檢測(cè)和估計(jì)。該組織支持使用貝葉斯建模的通用適應(yīng)性劑量分配方法，根據(jù)以前的反應(yīng)確定每例新受試者的正確劑量，如“抑制中性粒細(xì)胞的急性卒中療法(ASTIN)”研究所采用的方法。該項(xiàng)針對(duì)966 例急性卒中患者使用UK-279,276的適應(yīng)性劑量反應(yīng)研究采用了貝葉斯序貫設(shè)計(jì)，即采用實(shí)時(shí)療效數(shù)據(jù)采集，并對(duì)劑量反應(yīng)進(jìn)行連續(xù)性再評(píng)估，允許適應(yīng)性使用 15 個(gè)劑量中的 1 個(gè)，或使用安慰劑，隨后，該研究因無效而提前終止。

1.2 確認(rèn)性適應(yīng)性設(shè)計(jì)

從 美國(guó)FDA 的角度來看（FDA 草案指南文件），一些適應(yīng)性設(shè)計(jì)較好理解，如成組序貫；另一些則不好理解。若某種設(shè)計(jì)要證明某種治療方式具有優(yōu)勢(shì)，并且沒有偏倚，則需要廣泛的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。目前對(duì)適應(yīng)性隨機(jī)化、富集設(shè)計(jì)及樣本量重估的適用性和有效性都存在爭(zhēng)議。

1.2.1 成組序貫 (GS) FDA 認(rèn)為這種設(shè)計(jì)較好理解：若某治療顯示出明顯優(yōu)效或劣效，則此設(shè)計(jì)可允許提前停止試驗(yàn)。GS 法是現(xiàn)代確認(rèn)性臨床研究中用得最多的一種適應(yīng)性設(shè)計(jì)。以MATISSE 研究為例：MATISSE 研究的是一種新型 DNA 交聯(lián)劑“帕磷酰胺-tris”（與卡鉑和依托泊苷[PaCE]化療聯(lián)用，與卡鉑和依托泊苷單用相比）治療首次化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者。此研究設(shè)計(jì)使用適應(yīng)性成組序貫方法，中位分析時(shí)重估樣本量。按 RECIST 指南評(píng)估腫瘤相關(guān)終點(diǎn)。按國(guó)立癌癥研究院的《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) v4.03》確定不良事件的頻率和嚴(yán)重程度，評(píng)估研究治療的安全性。通過對(duì)安全性數(shù)據(jù)的早期中期分析，提供安全性的初始確證。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)將評(píng)估研究干預(yù)的安全性和療效，同時(shí)監(jiān)測(cè)研究的整體實(shí)施情況。

1.2.2 適應(yīng)性隨機(jī)化 有了足夠的樣本量，傳統(tǒng)的隨機(jī)化程序會(huì)在研究階段結(jié)束時(shí)均衡所有已知和未知協(xié)變量的分布。但協(xié)變量在研究過程中不會(huì)總是均衡。與預(yù)先確定分配概率相反，適應(yīng)性隨機(jī)化方法根據(jù)不斷累積的試驗(yàn)信息，改變各治療組的受試者分配。其基本類型有2種：協(xié)變量和反應(yīng)適應(yīng)性隨機(jī)化。

1.2.2.1 協(xié)變量適應(yīng)性隨機(jī)化 這一策略允許分配概率隨協(xié)變量當(dāng)前分布的改變而改變，確保研究期間具有治療組均衡協(xié)變量的概率較高。在比較有下背痛 (LBP)和 Modic 改變的患者使用休息和運(yùn)動(dòng)治療的試驗(yàn)中，采用了能強(qiáng)制最小化、固定（不等）概率和動(dòng)態(tài)分配概率的現(xiàn)有方法。有Modic 變化的患者，LBP癥狀相對(duì)較重和持久，對(duì)治療有抵抗性。因慢性 LBP 存在潛在病理改變，故建議使用運(yùn)動(dòng)療法；Modic 改變構(gòu)成了一個(gè)運(yùn)動(dòng)無益的診斷亞組。該研究的目的是，使用隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，對(duì)當(dāng)前最先進(jìn)治療方案（運(yùn)動(dòng)和保持活動(dòng)）與新的方案（減輕負(fù)荷和每日休息）治療有 Modic 變化者的療效進(jìn)行比較。使用最小化分配受試者，接受 10 周的休息療法（建議每天休息 2 h，并選擇使用柔性腰帶）或者接受 10 周的運(yùn)動(dòng)療法（每周1次）。招募后 10 周及干預(yù)后 52 周時(shí)隨訪。該研究共納入 100 例患者。10 周隨訪時(shí)有 87 例患者的數(shù)據(jù)，1年隨訪時(shí)有 96 例患者的數(shù)據(jù)，均被用于意向治療分析。兩干預(yù)組的任何結(jié)果都未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2.2.2 反應(yīng)適應(yīng)性隨機(jī)化（優(yōu)者勝出方法） 與前述相反的是，反應(yīng)適應(yīng)性隨機(jī)化使用從先前受試者觀察到的治療結(jié)果改變分配概率。這一策略符合隨機(jī)化時(shí)使用最佳已知治療的倫理要求，但與此同時(shí)，可能造成更多倫理困境。由于更佳治療的隨機(jī)化概率升高，后加入某臨床研究的招募者增加了接受優(yōu)效治療的可能性，這樣就會(huì)導(dǎo)致研究出現(xiàn)偏倚，病情更重的患者會(huì)較早加入試驗(yàn)研究，而較健康患者則決定等等再加入。此外，由于解釋適應(yīng)性隨機(jī)化時(shí)，研究分析、Ⅰ類錯(cuò)誤率控制及樣本量計(jì)算變得更加復(fù)雜，因此其優(yōu)點(diǎn)或可忽略不計(jì)。FDA 指南文件草案稱：“充分設(shè)計(jì)的、良好對(duì)照的研究應(yīng)謹(jǐn)慎使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，因?yàn)槭褂霉潭ǖ碾S機(jī)化概率后，某些分析就不容易解釋?！?/p>

“Cortellis 臨床試驗(yàn)情報(bào)”中提及的1例適應(yīng)性隨機(jī)化是 EFFORT 研究（替比夫定治療的療效優(yōu)化研究），這是在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期 2年、隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽、病毒學(xué)反應(yīng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)、多中心研究，旨在優(yōu)化替比夫定治療 HBeAg 陽性慢性乙肝成人患者的抗病毒療效。該項(xiàng)研究包括2個(gè)組，即 ROADMAP 組和標(biāo)準(zhǔn)治療 (SOC) 組。ROADMAP 組患者接受 24 周的替比夫定 600 mg（qd），之后根據(jù) 24 周時(shí) HBV DNA 水平低于還是高于每毫升 300拷貝隨機(jī)分為2組[口服替比夫定單藥治療或口服阿德福韋 10 mg（qd）追加治療]。SOC 治療包括口服 104 周的替比夫定 600 mg（qd），若有 HBV DNA 突破，則追加口服阿德福韋 10 mg（qd）。2009年10月，該研究公布了 213例完成 52 周治療患者的結(jié)果：48 周時(shí)87%的 患者未檢測(cè)到 HBV DNA，4 周時(shí)70%的患者病毒血癥陰性。

2013年1月，Eisai 公司為 BAN-2401 治療阿爾茨海默病患者的一項(xiàng)名為BAN2401-G000-201的多國(guó)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組Ⅱ 期臨床研究在美國(guó)多家中心啟動(dòng)了患者招募，預(yù)計(jì)大概招募 800 例輕度阿爾茨海默病或阿爾茨海默病導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙受試者。該研究對(duì)安慰劑組或 5 個(gè)活性藥物組采用反應(yīng)適應(yīng)性隨機(jī)化的貝葉斯設(shè)計(jì)，試圖確定臨床療效并探討藥物的 DR。該研究為期 18 個(gè)月，每 2 周給獨(dú)立組受試者各用1次3 個(gè)劑量水平本品（2.5、5 和 10 mg·kg-1），每個(gè)月給獨(dú)立組受試者各用1次2 個(gè)劑量水平（5 和 10 mg·kg-1）。根據(jù)主要臨床終點(diǎn)，將頻繁實(shí)施中期分析，連續(xù)更新隨機(jī)化分配。

1.2.3 富集設(shè)計(jì) 適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)針對(duì)的是能從這類治療獲益最大患者的治療。在這種設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)起初包括的人群廣泛。第1個(gè)研究階段顯示對(duì)受試藥物獲益可能性最大的受試人群（發(fā)現(xiàn)階段），亞組受試者隨后隨機(jī)接受活性藥物或?qū)φ账帲?yàn)證階段）。由于亞組的樣本量增加，再加上無治療前景的組別被放棄，故選擇亞組的把握度提高。

利扎曲坦治療偏頭痛兒童試驗(yàn)便是采用適應(yīng)性富集幫助鑒別治療-反應(yīng)亞組的一個(gè)例子。該試驗(yàn)對(duì)非類固醇抗炎藥或?qū)σ阴０被?撲熱息痛反應(yīng)不佳的 6～17 歲偏頭痛患者，實(shí)施基于體質(zhì)量確定利扎曲坦劑量（低于40 kg者用 5 mg， 40 kg 及以上者用 10 mg）的雙盲先導(dǎo)研究。在第 1 階段先導(dǎo)研究中，患者按 20 ：1 比例隨機(jī)接受安慰劑和利扎曲坦， 30 min內(nèi)出現(xiàn)中度/重度偏頭痛即接受治療。輕度/無疼痛患者在治療 15 min后（有效者）不再使用研究藥物，而中度/重度疼痛患者（無效者）則進(jìn)行第2 階段。第 1 階段接受安慰劑的無效者，按 1 ：1比例隨機(jī)接受利扎曲坦和安慰劑，而第 1 階段接受利扎曲坦的無效者在第 2 階段則使用安慰劑。

就2 h（第 2 階段之后）無疼痛的 12～17 歲受試者比例而言，使用利扎曲坦者高于使用安慰劑者（87/284 [30.6%]和 63/286 [22.0%]，比值比 = 1.55 [95% CI: 1.06 – 2.26]，P = 0.025）。

受益于適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)的另一領(lǐng)域是藥物遺傳學(xué)研究，在此類研究中，富集分離物遺傳標(biāo)志物亞組可預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。識(shí)別出治療受益增大的遺傳亞組后，研究的效率也得以提高。盡管這一設(shè)計(jì)有幾個(gè)缺點(diǎn)（復(fù)雜、偏倚、排除組缺乏信息），但目前適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)對(duì)后期學(xué)習(xí)階段設(shè)計(jì)的價(jià)值仍是最大的。

1.2.4 樣本量重估 若預(yù)計(jì)治療效果具有臨床意義，且差異、事件總發(fā)生率或累積率等參數(shù)之間有可能不一致，則使用固定樣本量會(huì)導(dǎo)致各種問題。對(duì)這些參數(shù)估計(jì)不準(zhǔn)確時(shí)會(huì)導(dǎo)致對(duì)研究的把握度過低或過高，兩者都會(huì)產(chǎn)生不良后果。樣本量重估 (SSR) 設(shè)計(jì)允許試驗(yàn)在進(jìn)行期間更新參數(shù)估值，然后再相應(yīng)地調(diào)整樣本量。前面提到的 MATISSE 癌癥研究采用的便是這一策略，在中國(guó)進(jìn)行的芪蛭通絡(luò)膠囊治療恢復(fù)期缺血性卒中患者的比較性療效研究也是如此。該項(xiàng)研究采適應(yīng)性設(shè)計(jì)，試驗(yàn)實(shí)施過程分為2個(gè)階段。研究初次樣本量計(jì)算得到的估值是 624 例患者（芪蛭通絡(luò)、腦心通和安慰劑組分別有 312、156 和 156 例患者）。此后，當(dāng)288 例患者（各組分別有144、72 和 72 例受試者）完成該研究時(shí)便用 SSR 程序開展中期分析。

以前圍繞適應(yīng)性設(shè)計(jì)的爭(zhēng)論，主要基于其對(duì)所觀察治療效果實(shí)施的 SSR。FDA 指南文件草案作者將此設(shè)計(jì)列為“不太好理解”時(shí)，指出可能存在低效、Ⅰ類錯(cuò)誤率升高、解讀困難及治療效果偏倚放大。對(duì)這類 SSR 設(shè)計(jì)的主要顧慮是，研究者可能會(huì)根據(jù)中期試驗(yàn)獲得的治療組特定數(shù)據(jù)做出決定，從而傳達(dá)整體試驗(yàn)的療效信息。

1.3 適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)

1.3.1 Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn) 適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)結(jié)合了單項(xiàng)試驗(yàn)中的探索和確證，由于縮短了兩階段之間的時(shí)滯，故試驗(yàn)效率得以提高。最終分析兼顧 Ⅱb 期（學(xué)習(xí)）和Ⅲ期（確證）得到的數(shù)據(jù)，允許兩個(gè)階段之間無縫過渡。由法國(guó)資助的FOLFIRINOX 試驗(yàn)將 342 例癌癥患者隨機(jī)分配，聯(lián)合使用奧沙利鉑、伊立替康、甲酰四氫葉酸和氟尿嘧啶（推注后持續(xù)滴注 46 h，每2周1次）或單用吉西他濱。兩組都推薦化療 6 個(gè)月，結(jié)果顯示，兩組患者的癥狀都有緩解。聯(lián)合治療組和吉西他濱組中位總生存期分別為 11.1 和 6.8 個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期分別為 6.4 和 3.3 個(gè)月；客觀緩解率分別為 31.6%和 9.4% (P < 0.001)。聯(lián)合治療組的不良事件更多（該組 5.4%的患者有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少）。6 個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組 31%的患者其生活質(zhì)量確有下降，吉西他濱組該比例為 66%——從而說明聯(lián)合治療與生存期優(yōu)勢(shì)和毒性增加有關(guān)。對(duì)于體能狀況良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，聯(lián)合治療是一條治療選擇。

與此同時(shí)， ARCA biopharma 和 Medtronic 公司共同開展的 GENETIC-AF 試驗(yàn)也將采用適應(yīng)性無縫設(shè)計(jì)，通過對(duì)鹽酸布新洛爾（GencaroTM；藥理學(xué)獨(dú)特的β1和 β2腎上腺受體雙重拮抗劑，及緩和的血管擴(kuò)張劑）和美托洛爾CR/XL在預(yù)防心衰和左心室射血功能降低患者房顫方面的作用進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)鹽酸布新洛爾的療效。在該項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)中，ARCA 計(jì)劃只招募對(duì)鹽酸布新洛爾有較好反應(yīng)、β1心臟受體基因變異的患者。該試驗(yàn)初始 Ⅱb 期研究包括約 200 例患者，根據(jù)中期分析結(jié)果，Ⅲ期估計(jì)再招募420 例受試者。

ARCA 和 Medtronic 2家公司將合作開展一項(xiàng)子研究，在 GENETIC-AF試驗(yàn)的Ⅱb 期招募的200 例患者中進(jìn)行心臟節(jié)律的連續(xù)監(jiān)測(cè)。每例患者都將通過一臺(tái) Medtronic設(shè)備監(jiān)測(cè)心律，該設(shè)備可以是以前植入的心臟再同步或除顫裝置，也可以是以前或新近植入的 Reveal 回路記錄儀（loop recorder）。合作子研究將測(cè)定房顫負(fù)荷，即真實(shí)的房顫時(shí)間（不論癥狀如何）。在確定試驗(yàn) Ⅱb 期部分是否存在有效信號(hào)時(shí)，將同時(shí)評(píng)價(jià)房顫負(fù)荷、至死亡時(shí)間或復(fù)發(fā)性房顫，這也是Ⅲ期部分的主要終點(diǎn)指標(biāo)。按照此合作，Medtronic 將為 Medtronic 監(jiān)視設(shè)備的植入和使用提供支持，負(fù)責(zé)房顫負(fù)荷數(shù)據(jù)的采集和分析。若 GENETIC- AF試驗(yàn)進(jìn)入Ⅲ期，則雙方將在房顫負(fù)荷子研究中至少再招募 100例患者。

2012年5月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Janssen Biotech 公司的戈利木單抗（Simponi?，一種針對(duì)并中和過多 TNF-α 的人單克隆抗體）上市。該藥已被批準(zhǔn)治療具有皮質(zhì)類固醇依賴性，或?qū)诜被畻钏猁}、口服皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤或 6-巰嘌呤療效不佳或無法耐受的中重度潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。該藥還適用于引發(fā)臨床緩解，或使有效者達(dá)到和維持臨床緩解。這一適應(yīng)證得到 PURSUIT-SC 試驗(yàn)的支持，該試驗(yàn)采用了適應(yīng)性設(shè)計(jì)，Ⅱ期劑量發(fā)現(xiàn)部分之后是Ⅲ期劑量確認(rèn)部分。

1.3.2 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn) 無縫設(shè)計(jì)還能用于早期開發(fā)，正如選擇性雌激素受體 β 激動(dòng)劑 LY-500307 的研究所述。當(dāng)與抗精神病藥一起使用時(shí)，本品對(duì)精神分裂癥患者是安全的，耐受性良好，并且產(chǎn)生有待進(jìn)一步驗(yàn)證的療效信號(hào)（負(fù)面/認(rèn)知癥狀得到改善）。

在即將開展的試驗(yàn)中，將采用單項(xiàng)、無縫、兩階段、Ⅰb /Ⅱa 期適應(yīng)性設(shè)計(jì)。第 1 階段的目的是評(píng)價(jià) LY-500307 的2種劑量（25 和 75 mg·d-1），確定進(jìn)入第 2 階段用以評(píng)價(jià)療效的劑量。3個(gè)主要療效結(jié)果測(cè)量指標(biāo)都檢測(cè)到陽性安全性信號(hào)，并將使用對(duì)睪酮水平的負(fù)面抑制作用作為 Go/No Go 標(biāo)準(zhǔn)，確定適應(yīng)性試驗(yàn)從第 1 階段過渡到第 2 階段。

這種新方法并不會(huì)開展單獨(dú)試驗(yàn)，而是承諾有效利用樣本量和資源。然而，由于學(xué)習(xí)階段的數(shù)據(jù)決定了第2階段，因此最終分析中使用這類數(shù)據(jù)不可避免地造成對(duì)偏倚和錯(cuò)誤率擴(kuò)大的擔(dān)心。

CoenzymeQ10 治療肌萎縮側(cè)索硬化 (QALS) 研究則是另一個(gè)例子。該研究采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，為兩階段、隨機(jī)對(duì)照的 Ⅰ/Ⅱa 期試驗(yàn)，旨在比較肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 功能評(píng)定量表評(píng)分下降情況。第1階段使用選擇設(shè)計(jì)，從 2 個(gè)劑量（1 800 mg 和2 500 mg）中選擇 1 個(gè)；第2階段使用無效設(shè)計(jì)，對(duì)選定劑量和安慰劑進(jìn)行比較。由于第2階段劑量在第1階段選擇為“最佳”，故存在陽性偏倚前推。因此，若最終分析不能解釋這一偏倚，則整體Ⅰ類錯(cuò)誤率可能會(huì)升高。QALS 研究者實(shí)施了一系列研究確定偏倚校正，并將其整合到最終檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量中。這一情形常會(huì)遇到，原因在于無縫設(shè)計(jì)需要特殊的統(tǒng)計(jì)方法和額外的籌劃克服這種可能的偏倚。

另一個(gè)無縫適應(yīng)性設(shè)計(jì)的例子是比較性有效性試驗(yàn)，即對(duì)已確證有效的2種或多種治療進(jìn)行比較。該類試驗(yàn)采用兩階段適應(yīng)性設(shè)計(jì)，作出以下3種決定中的一種：1) 宣布有效（一種治療最好）；2) 宣布無效（2種治療之間不大可能表現(xiàn)出差異）；3) 若證據(jù)提示可能存在較小的效應(yīng)，則進(jìn)入有把握檢測(cè)到這一較小效應(yīng)的第2階段。

2 實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析

適應(yīng)性設(shè)計(jì)能在早期辨別某種治療是否有效。例如，ASTIN 研究因其貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)確定中性粒細(xì)胞抑制因子對(duì)急性缺血性卒中無作用而被提前終止。與之相反的是，Verastem 公司的黏附斑激酶抑制劑 VS-6063通過一項(xiàng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的快速評(píng)價(jià)，從歐洲委員會(huì)獲得了其治療間皮瘤的罕用藥品認(rèn)定資格。

輝瑞公司在2013年根據(jù)《改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)倡議(2005)》采用的及時(shí)措施，為其節(jié)省了大約7 500 萬美元。該公司自 2006年來就是該領(lǐng)域的積極參與者，目前已有24 項(xiàng)適應(yīng)性設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中或剛完成?；菔瞎驹幌е亟鹜顿Y適應(yīng)性設(shè)計(jì)（特別是在 2006 — 2009年期間），實(shí)施了 6 項(xiàng)適應(yīng)性劑量范圍查找類型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但隨后被輝瑞公司收購。這2種情形均顯示，管理上層強(qiáng)大的支持功不可沒。

高度復(fù)雜但基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)不牢的適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能會(huì)失敗。與復(fù)雜性小的設(shè)計(jì)相比，復(fù)雜性大的設(shè)計(jì)（適應(yīng)性無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)，或不同適應(yīng)方案的組合）需要更高水平的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，如 QALS 研究。該項(xiàng)研究?jī)H需185 例患者就證明了開展Ⅲ期試驗(yàn)的非必要性，其成功之處還在于所有參與方都洞悉所用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的內(nèi)涵，當(dāng)任何利益方對(duì)此理解不到位都會(huì)嚴(yán)重影響該研究。

在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域及其他領(lǐng)域，NIH 和 FDA 已經(jīng)提出了對(duì)時(shí)間和基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的顧慮。這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)支持“通過創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)加速藥物和器械評(píng)價(jià)”。在此項(xiàng)目中，參加者在美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究所 (NINDS) 支持“神經(jīng)科急癥治療試驗(yàn)”網(wǎng)絡(luò)的現(xiàn)有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)內(nèi)，研究神經(jīng)科學(xué)廣泛適應(yīng)性設(shè)計(jì)的開發(fā)和認(rèn)可。

其目標(biāo)是將得到的設(shè)計(jì)整合到未來的網(wǎng)絡(luò)基金申報(bào)之中。該領(lǐng)域的另一個(gè)例子是“NINDS 資助神經(jīng)科學(xué)臨床試驗(yàn)優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)”的建立。該網(wǎng)絡(luò)的目標(biāo)是提供神經(jīng)科學(xué)Ⅱ期臨床研究的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的支持，包括開展罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。

3 監(jiān)管進(jìn)展與挑戰(zhàn)

隨著越來越多的公司采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也日益熱衷于適應(yīng)性設(shè)計(jì)。據(jù) Tufts 藥物開發(fā)中心 (CSDD) 近日發(fā)布的一份白皮書稱，在所有臨床試驗(yàn)中，超過 20% 使用了適應(yīng)性設(shè)計(jì)，而探查性階段試驗(yàn)更是有“陡升”的趨勢(shì)?！胺▌?wù)專業(yè)人士協(xié)會(huì)（Regulatory Affairs Professionals Society）”于2012年建立了適應(yīng)性臨床試驗(yàn)特別關(guān)注小組，旨在啟動(dòng)對(duì)該話題的討論。

盡管企業(yè)對(duì)是否采取適應(yīng)性設(shè)計(jì)尚有些遲疑，但監(jiān)管人員迫切想與申辦者聯(lián)手，設(shè)計(jì)并指導(dǎo)這類試驗(yàn)。FDA 于2010年2月發(fā)布了使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的指南文件草案，隨后又發(fā)布了臨床試驗(yàn)富集程序的指南草案。同樣，歐洲藥品管理局 (EMA) 對(duì)此主題發(fā)布了一篇回應(yīng)性文章，近幾年還舉辦了幾場(chǎng)相關(guān)研討會(huì)。除了解釋監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何理解適應(yīng)性設(shè)計(jì)的好處外，這些文章還涉及在籌劃恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性設(shè)計(jì)中可能的挑戰(zhàn)以及申辦者、監(jiān)管者和內(nèi)部利益方合作的重要性。為此，擅長(zhǎng)適應(yīng)性試驗(yàn)的公司，強(qiáng)調(diào)通過削減沒有效果的試驗(yàn)和減少方案修訂（通過中期分析步驟預(yù)先調(diào)整試驗(yàn)）而降低成本的優(yōu)勢(shì)。Tufts CSDD 估計(jì)修訂一次方案的成本在 50 萬美元左右，耗時(shí) 60 d完成。

鑒于所有這些進(jìn)步，加之聯(lián)合試驗(yàn)還能有效調(diào)查老藥新用，幾家公司（如諾華和葛蘭素史克）正在其當(dāng)前組合中采用無縫Ⅱ/Ⅲ期綜合方法。與此同時(shí)，企業(yè)還在等待歐洲和美國(guó)監(jiān)管當(dāng)局為開展這類組合試驗(yàn)的正確方法提供足夠指南。企業(yè)在處理這些新穎設(shè)計(jì)需要監(jiān)管者的明確指南。然而，為了準(zhǔn)備有效策略，監(jiān)管委員會(huì)正在跟蹤開展中的適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究的潛在缺陷和專業(yè)技術(shù)。

有理由相信，只要監(jiān)管者能夠提供足夠指南，內(nèi)部利益方提供強(qiáng)大的行業(yè)基礎(chǔ)及合作，采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)的試驗(yàn)比例有望達(dá)到30%～50%。

4 小結(jié) 1

關(guān)于適應(yīng)性設(shè)計(jì)的討論主要有 5 點(diǎn)：可行性、有效性、完整性、高效性和靈活性。并非所有試驗(yàn)都需要適應(yīng)性設(shè)計(jì)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)若正確使用，可改善療效，降低成本，充分利用獲得的信息，將受試者和申辦者的風(fēng)險(xiǎn)都降到最低。通過改善方法學(xué)、基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)和軟件，便能解決這些顧慮。成功采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)還需要就臨床研究政策進(jìn)行相應(yīng)的制度改革。有人認(rèn)為，從科學(xué)性和邏輯性出發(fā)，將正確的適應(yīng)性設(shè)計(jì)運(yùn)用到臨床開發(fā)的例行做法，使這類設(shè)計(jì)成為標(biāo)準(zhǔn)策略，提升藥物開發(fā)進(jìn)程的總體效率，可以克服這些障礙。

第二部分：臨床試驗(yàn)的透明性

盡管法律制定者和公共衛(wèi)生官員呼吁增加臨床試驗(yàn)的透明性，但醫(yī)藥企業(yè)對(duì)此話題仍存分歧。然而，最近因信息隱匿造成試驗(yàn)失敗和患者死亡導(dǎo)致了多起訴訟和判決，對(duì)此行業(yè)的信任度下降，故關(guān)于公開臨床數(shù)據(jù)的觀點(diǎn)開始朝著提升透明度方向調(diào)整。AllTrials行動(dòng)于 2013年1月啟動(dòng)，由 250 多家倡議透明性的機(jī)構(gòu)發(fā)起，其中包括數(shù)家大型制藥公司。他們要求強(qiáng)制公開試驗(yàn)信息，暗示不遵守過去的政策是不必要重復(fù)試驗(yàn)的根源所在，結(jié)果對(duì)所有涉及方都會(huì)造成不利后果。在近期藥物開發(fā)進(jìn)程中數(shù)據(jù)公開政策的攻勢(shì)之下，EMA和 FDA 都公布了各自的程序制度，并發(fā)布了供公眾咨詢的指南草案。

5 各界在提高臨床試驗(yàn)透明性方面的舉措

5.1 歐洲藥品管理局

自 2010年以來，EMA 就保留大范圍“文檔查閱權(quán)”政策（POLICY/0043），涵蓋“人用和獸用藥品相關(guān)的”所有文檔。根據(jù)這一攬子政策，EMA 授權(quán)開放了研究請(qǐng)求經(jīng)批準(zhǔn)后查閱 190 萬頁臨床研究報(bào)告 (CSR)的權(quán)限。CSR是申辦者為支持上市許可申請(qǐng)，向“人用藥品委員會(huì)”遞交卷宗的一部分，含有詳細(xì)的方案、臨床試驗(yàn)方法及患者研究的結(jié)果。近幾個(gè)月來，試驗(yàn)透明性受到越來越多的關(guān)注，EMA 在其政策中對(duì)特定臨床數(shù)據(jù)的表述也越發(fā)謹(jǐn)慎。

2013年6月24日，EMA 發(fā)布了 70 號(hào)草案政策《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公開及查閱》，其中明確涵蓋 CSR，并根據(jù)數(shù)據(jù)保護(hù)要求授予查閱權(quán)限級(jí)別，以此對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。

第 1 類涉及“含有商業(yè)機(jī)密信息 (CCI) 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)/文檔”。CCI 包括產(chǎn)品生物分析和體外研究等臨床前數(shù)據(jù)，根據(jù)這一政策不可查閱。但含有 CCI 的文檔，仍可以按照“文檔獲取”政策索取。第 2 類涉及含有“無個(gè)人資料保護(hù) (PPD) 顧慮”數(shù)據(jù)的文檔，包括聚合、去除身份和公共衛(wèi)生資料，定為“開放獲取”，與《歐洲公眾評(píng)估報(bào)告》一樣可在 EMA 網(wǎng)站上獲取。 第 3 類包括“有 PPD顧慮的數(shù)據(jù)/文檔，定為“受控獲取”。含有臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)的這些文檔，受到兩層保護(hù)：1) 資料去除身份識(shí)別；2) 對(duì)請(qǐng)求者設(shè)置廣泛的批準(zhǔn)要求，控制資料的查閱。此外，附件 1 和 2 中還有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合列表，分類為“O”（開放獲取）或“C”（受控獲?。?。

直到 2013年9月30日，EMA才讓公眾發(fā)送其評(píng)論。最終政策于 2014年1月1日生效。在“確保透明性為雙向通道”中，EMA 認(rèn)為雖然不能取悅所有涉及方，但還是制定了最為折中的政策。事實(shí)上，經(jīng)過指定時(shí)段后，分析數(shù)據(jù)的研究者需遵守相同的關(guān)鍵數(shù)據(jù)的管控政策。

5.2 美國(guó)食品藥品管理局

美國(guó) FDA 在 2009年成立了“透明性工作組”，按照奧巴馬的開放性保證，開始公開其對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)施的檢查結(jié)果。葛蘭素史克公司在 2012年10月的通告表明，研究者的請(qǐng)求經(jīng)批準(zhǔn)后，該公司會(huì)放開匿名化處理的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，之后 FDA 于 2013年6月4日發(fā)布了草案文件《關(guān)于屏蔽和去除身份識(shí)別非概要安全性和療效數(shù)據(jù)可用性的征求意見稿》。在這一提議中，F(xiàn)DA 稱提供來自上市申請(qǐng)的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，將有利于日后的藥物開發(fā)，特別是設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)中確定臨床前試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膬r(jià)值時(shí)。當(dāng)出現(xiàn)“重大挑戰(zhàn)”時(shí)，F(xiàn)DA便將把數(shù)據(jù)（特別是不良反應(yīng)相關(guān)的數(shù)據(jù)）的公開視作有用的手段。FDA通過幾個(gè)臨床案例，一再重申與當(dāng)前策略相比，收集多項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)能更有效地確定試驗(yàn)終點(diǎn)、劑量及安全性問題，效率也更高。

FDA 在聲稱其有資質(zhì)分析患者資料和綜合數(shù)據(jù)的同時(shí)，也認(rèn)識(shí)到讓外部專家查閱研究數(shù)據(jù)和權(quán)衡數(shù)據(jù)價(jià)值，會(huì)對(duì)制定監(jiān)管技術(shù)有益。FDA 建議外聘專家審核案例，患者隱私和企業(yè)商貿(mào)將受到保護(hù)。通過剔除與特定產(chǎn)品或上市申請(qǐng)有關(guān)聯(lián)的所有信息，去除患者身份識(shí)別信息并“ 屏蔽數(shù)據(jù)”，便可實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。他們認(rèn)為，公眾健康和公司投資都會(huì)從屏蔽的或去識(shí)別的數(shù)據(jù)公開中獲益。

這一提案的建議于 2013年8月5日關(guān)閉，2013年10月1日重新開放 30 天。公開評(píng)論員名單中不乏大型制藥公司，如諾華和羅氏-基因泰克公司。諾華公司的建議是允許申辦方對(duì)屏蔽數(shù)據(jù)進(jìn)行審查以確保妥當(dāng)公開；數(shù)據(jù)接收方應(yīng)具備監(jiān)管和研究能力，且其研究對(duì)公眾健康有益；其發(fā)現(xiàn)結(jié)果也應(yīng)公之于眾。他們還建議去除患者資料中的身份信息，F(xiàn)DA 使用 45 CFR 164.514 中的 HIPAA 去識(shí)別實(shí)施條例，其中包括除去 18 項(xiàng)身份識(shí)別信息的“安全港”法，確定患者通過剩余信息被識(shí)別出來。羅氏-基因泰克公司則提議對(duì)文檔給予更具體的修訂：由于已上市藥物同類別藥物很容易被識(shí)別，故他們要求 FDA 避免公開此類藥物的數(shù)據(jù)；FDA雇用的數(shù)據(jù)采集專家應(yīng)同時(shí)匯集企業(yè)界和學(xué)術(shù)界的數(shù)據(jù)以確保其完整性；企業(yè)的獨(dú)立專家小組制定授權(quán)獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的手續(xù)；啟用中央監(jiān)管委員會(huì)確保執(zhí)行這一政策的一致性。

值得注意的是，羅氏公司的建議是 FDA 應(yīng)參考 EMA的《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公開及獲取》草案第 177-233 行提供指導(dǎo)。第 177-233 行具體說明了請(qǐng)求者要查閱受控?cái)?shù)據(jù)需滿足的標(biāo)準(zhǔn)。FDA目前正在審閱各種意見以制定最終的政策。

5.3 ALLTRIALS 行動(dòng)

目前對(duì)透明性的遵守情況遠(yuǎn)不夠完美。流行病學(xué)研究員及 AllTrials 行動(dòng)的共同創(chuàng)始人Ben Goldacre稱，所有科學(xué)研究中只有一半成果得以發(fā)表，且其中產(chǎn)生陽性結(jié)果的頻率是產(chǎn)生陰性結(jié)果的2倍。此外，注冊(cè)要求也不夠全面。在美國(guó)，根據(jù) 《FDA 修正法案 801》要求，只有 2007年9月27日以后開始的Ⅱ期到Ⅳ期臨床試驗(yàn)要在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站注冊(cè)。據(jù)“合規(guī)與監(jiān)察部”主任Fergus Sweeney 稱，歐洲注冊(cè)庫中有 10 219 項(xiàng)以上的Ⅰ期臨床試驗(yàn)尚未公之于眾。Goldacre 指出，美國(guó)當(dāng)前有 80%左右的處方是在所要求的注冊(cè)之前獲批的，因此不能用于研究開發(fā)目的。要求公開之前獲批藥物臨床研究報(bào)告的呼聲日益高漲。

5.4 制藥企業(yè)

制藥企業(yè)在提升臨床試驗(yàn)透明性和遵守監(jiān)管政策方面的積極性不高，但其在向倡議透明性的組織看齊方面取得了一些小進(jìn)步。企業(yè)的擔(dān)心在于公眾誤讀臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)從而導(dǎo)致不信任和停用或不用、公布完整的臨床研究報(bào)告破壞了患者的資料以及可能因泄露企業(yè)情報(bào)而導(dǎo)致商業(yè)利益受損。葛蘭素史克和輝瑞等公司都極力支持透明化，紛紛設(shè)立條款解決上述顧慮。然而，自 2010年“文檔獲取權(quán)”政策發(fā)起后，AbbVie和 InterMune公司對(duì)其首先發(fā)起了挑戰(zhàn)。他們贏得第一輪的訴訟，阻止了 EMA 公開AbbVie公司“重磅炸彈”藥物Humira和InterMune公司的Esbriet的臨床試驗(yàn)資料，EMA 于 2013年7月申請(qǐng)上訴。

歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟 (EEPIA) 和 PhRMA曾 聯(lián)手采取激進(jìn)而公開的舉措，阻止用于申請(qǐng)上市批準(zhǔn)的臨床研究報(bào)告的數(shù)據(jù)公開。但鑒于有指控稱 EFPIA 理事督促制藥公司求助患者停止支持?jǐn)?shù)據(jù)公開，他們便發(fā)布了支持 EMA《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公開及獲取》的申明。

6 小結(jié)2

臨床試驗(yàn)透明性是制藥開發(fā)監(jiān)管中的前沿問題，也是企業(yè)、研究者和患者中一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)議的話題。盡管 EMA和 FDA 正在起草有關(guān)數(shù)據(jù)公開的政策，但是否會(huì)使藥物開發(fā)更為安全有效仍存在疑問。公眾意見無疑會(huì)影響最終政策的決定，讓各方都滿意需要微妙的平衡?；颊唠[私、商業(yè)投資及公眾健康都要兼顧并嚴(yán)格管控。企業(yè)團(tuán)隊(duì)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)透明度的共同支持，有助于多方受益的數(shù)據(jù)公開過程的微調(diào)將會(huì)取得更大進(jìn)步。