國際新藥研發(fā)動態(tài)

湯森路透

具有強效抗腫瘤活性的新型PI3K-p110β/Δ抑制劑KA-2164

KA-2164；PI3K-p110 β/Δ抑制劑；抗腫瘤活性

Karus Therapeutics公司研發(fā)的KA-2164是一種口服PI3K-p110 β/Δ抑制劑，臨床前研究顯示其具有潛在的抗癌活性。KA-1264對人膠質(zhì)母細胞瘤U-87 MG 細胞的 IC50為 1 800 nmol·L-1。KA-2164對多種PTEN缺陷型腫瘤細胞系具有抗增殖活性，IC50范圍為1 660～4 520 nmol·L-1。該化合物也能抑制PTEN-null人組織細胞淋巴瘤U-937細胞的Akt磷酸化（pAkt）（IC50=80 nmol·L-1）和中性粒細胞中磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的蓄積（IC50=50 nmol·L-1）。KA-2164具有使叉頭框中基因移位的作用（forkhead translocation potency），EC50為593 nmol·L-1，且其對無血清-PTEN-null缺陷型前列腺癌PC-3細胞的pAkt水平的抑制作用呈濃度依賴性。在PC-3細胞中，KA-2164在5 min時即對pAkt信號傳導(dǎo)具最大抑制，且顯著抑制持續(xù)達24 h以上。KA-2164對一系列蛋白激酶均無活性（10 μmol·L-1），但對p110 β/Δ的選擇性高于其他脂蛋白家族成員。KA-2164的經(jīng)口給藥的劑量為10 mg·kg-1，AUC和Cmax分別為3 726 μg·h·L-1和780 μg·L-1；靜脈給藥的劑量為 3 mg·kg-1， AUC 和Cmax則分別為 1 512 μg·h·L-1和621 μg·L-1。該藥物的口服生物利用度為74%，在人類和嚙齒類動物的肝線粒體以及交叉物種肝細胞中高度穩(wěn)定。在7天經(jīng)口給藥的非GLP毒性研究中，未觀察到其對組織病理學(xué)、臨床化學(xué)和血液學(xué)的顯著影響。在皮下接種U-87 MG腫瘤異種移植物的荷瘤小鼠中，KA-2164（75 mg·kg-1經(jīng)口給藥，qd）顯示出與替莫唑胺（30 mg·kg-1經(jīng)口給藥，qd）相似的抗腫瘤活性。在PC-3小鼠腫瘤異種移植模型中， KA-2164（150 mg·kg-1經(jīng)口給藥，每天1次或50 mg·kg-1經(jīng)口給藥，bid）顯示出與紫杉醇（15 mg·kg-1，靜脈給藥，每2周1次）相當(dāng)?shù)膹娍鼓[瘤活性。

Adamed公司開發(fā)的新型腫瘤靶向藥物AD-064.4

[關(guān)鍵詞]AD-064.4；融合分子藥物；TRAIL蛋白；干擾素γ

[中圖分類號]R979.1

Adamed公司研發(fā)的AD-064.4是一種融合分子藥物，其由TRAIL蛋白的可溶性片段與干擾素γ融合并與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38連接而成。研究人員通過臨床前研究評估了AD-064.4用于癌癥的效果。在多種腫瘤細胞株中進行的研究顯示，本品顯示出顯著的細胞毒活性，IC50約為10 μg·L-1，而對正常細胞無毒性。在荷有多藥耐藥腫瘤細胞株MES-SA/Dx5的雌性SCID小鼠體內(nèi)進行的研究表明，AD-064.4可使腫瘤萎縮率達75%。

FDA批準ofatumumab用于初治的慢性淋巴細胞性白血病

[關(guān)鍵詞]抗CD20 單抗；ofatumumab；慢性淋巴細胞白血??；苯丁酸氮芥

[中圖分類號]R979.1

葛蘭素史克和Genmab制藥的抗CD20 單抗藥ofatumumab（商品名：Arzerra?）補充生物制品許可（sBLA，2013年10月提交）獲FDA批準，聯(lián)合苯丁酸氮芥（chlorambucil），用于既往未接受治療且不適合氟達拉濱（fludarabine）療法的慢性淋巴細胞性白血?。–LL）患者的治療。該批準是基于Ⅲ期COMPLEMENT1研究的數(shù)據(jù)。該試驗在447例既往未經(jīng)治療且不適合氟達拉濱療法的CLL患者中開展，研究中將ofatumumab +苯丁酸氮芥組合療法與苯丁酸氮芥單藥療法進行了對比。Ofatumumab在第1個療程（28 d）的第 1 d靜注 300 mg，第 8 d靜注 1 000 mg，而在后續(xù)療程的第1 d靜注1 000 mg。所有患者均在第1—7 d口服苯丁酸氮芥（10 mg·kg-1）。研究結(jié)果表明，與苯丁酸氮芥單藥療法相比，組合療法顯著改善了疾病無進展生存期（13.1個月vs 22.4個月）。Ofatumumab最常見的不良反應(yīng)與注射給藥方式有關(guān)。

禮來開發(fā)的抗VEGF單抗獲準用于胃癌治療

[關(guān)鍵詞]ramucirumab；血管內(nèi)皮生長因子受體2；胃癌

[中圖分類號]R979.1

FDA批準禮來公司的ramucirumab（CyramzaTM）單藥治療經(jīng)一線化療（包含鉑類或氟尿嘧啶類藥物）疾病進展的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。該批準是基于一項在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中進行的Ⅲ期REGARD研究的數(shù)據(jù)。該試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，ramucirumab可使胃癌患者的中位總生存期和無疾病進展生存期分別延長37%和62%。本品在美國亦獲得治療胃癌的孤兒藥資格。本品是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2（VEGFR2）拮抗劑，能與VEGFR2特異性結(jié)合，并阻斷VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體的結(jié)合，且能抑制血管生成。本品的說明書中列有關(guān)于出血風(fēng)險增加的黑框警示。

具有抗腫瘤活性的新型HSP 90抑制劑SST-0116CL1

[關(guān)鍵詞]SST-0116CL1；HSP90抑制劑；抗腫瘤活性

[中圖分類號]R979.1

在圣地亞哥的AACR會議上，Sigma-Tau的研發(fā)人員公布了SST-0116CL1即一種熱休克蛋白（HSP90）強抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)。該化合物可與HSP 90競爭性結(jié)合，其IC50為 0.21 μmol·L-1。SST-0116CL1對人表皮樣癌A-431細胞具有較強的抑制作用（IC50=0.81 μmol·L-1），能下調(diào)其HSP 90蛋白水平且上調(diào)HSP 70水平；在胃癌GTL-16細胞的在體試驗中，也顯示出相似的作用。進一步的體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，其對GTL-16模型的腫瘤進展有顯著抑制，腫瘤體積抑制率（TVI）達61%；且能保護小鼠免受腫瘤惡病質(zhì)。SST-0116CL1在人雙表型白血病MV-4-11模型（TVI為81%～90%）以及多藥耐藥子宮癌A2780/Dx模型中（TVI為71%）也能顯著抑制腫瘤進展。該化合物在小鼠體內(nèi)的初步藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)良好，且優(yōu)先分布在腫瘤組織中，血漿tmax、Cmax、AUC 分別為 1 h、2 953 μg·L-1、6 822 μg·h·L-1；肺tmax、Cmax、AUC 分別為 1 h、4890 μg·L-1、21 676 μg·h·L-1，而在腫瘤組織tmax、Cmax、AUC 分別為2 h、4046 μg·L-1、54 387 μg·h·L-1。以上臨床前研究顯示SST-0116CL1具有良好的耐受性和抗腫瘤活性，建議作為臨床試驗的理想候選藥物。

大冢制藥的Deltyba首次獲準用于治療肺結(jié)核

[關(guān)鍵詞]delamanid；Deltyba；耐多藥肺結(jié)核病

[中圖分類號]R978.1

大冢制藥的DeltybaTM（delamanid，1）已獲得歐盟委員會的批準，在因耐藥或耐受性原因而無法組成有效治療方案的情況下，該藥可作為聯(lián)合治療方案的一部分，用于耐多藥肺結(jié)核病（MDR-TB）成人患者的治療。Deltyba成人推薦劑量為100 mg，每日2次，療程24周，與優(yōu)化背景療法（OBR）聯(lián)合治療。大冢已投資制定了負有責(zé)任的藥物使用計劃（Responsible Access Programme ，RAP），以幫助防范該藥可能產(chǎn)生的耐藥。2013年07月，EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）發(fā)布了對于批準該藥的負面意見。 2013年11月，CHMP在重新審核大冢制藥提交的有效性數(shù)據(jù)的補充申請后，對該藥進行了推薦。

EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會推薦變更Invega的上市申請

[關(guān)鍵詞]paliperidone；Invega；青少年精神分裂癥

[中圖分類號]R971

EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）接受推薦楊森制藥的Invega?（paliperidone，2）的上市變更申請。CHMP建議增加Invega?的新適應(yīng)證，即用于15歲及以上的青少年精神分裂癥的治療。Invega目前的適應(yīng)證是治療成人情感分裂性精神障礙和躁狂癥。本品具體的使用條件將在更新的產(chǎn)品說明書中介紹，將于上市變更申請獲得歐盟委員會批準后，在更新的歐洲公眾評估報告中發(fā)布。

新型靶向其他血管生成信號通路的抗腫瘤藥物

[關(guān)鍵詞]E7C13；表皮生長因子樣蛋白質(zhì)7；抗血管生成；腫瘤

[中圖分類號]R979.1

來自美國和加拿大的研究人員在圣地亞哥舉行的美國癌癥研究協(xié)會會議上展示了一種強效抗腫瘤藥物E7C13，該藥物可抑制血管生成，呈整合素β-1和血小板反應(yīng)素依賴性。E7C13是一種新的抑制血管生成的表皮生長因子樣蛋白（表皮生長因子樣蛋白質(zhì)7）源性肽，臨床前研究表明其具有用于腫瘤治療的潛力。與對照相比，E7C13有效抑制了表皮生長因子樣蛋白質(zhì)7依賴性的粘連和內(nèi)皮細胞遷移。在禽類胚胎和小鼠模型中進行的研究顯示，E7C13抑制了血管生成，給荷有人纖維肉瘤HT-1080的小鼠靜脈注射給予E7C13（劑量為75 mg·kg-1），可延緩腫瘤生長，減少血管密度和灌注，還使腫瘤血流量減少。綜上所述，E7C13有望成為一種新的抗血管生成藥物，并可為抗血管生成方法治療腫瘤提供基礎(chǔ)。

Janssen和NovAliX發(fā)現(xiàn)強效c-Ros-1抑制劑

[關(guān)鍵詞]c-Ros-1；HCC-78；突變型腫瘤

[中圖分類號]R979.1

Janssen和NovAliX的研究人員進行了系列臨床前研究，以評價其開發(fā)的一系列原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS（c-Ros-1）抑制劑的活性。該類抑制劑具有應(yīng)用于腫瘤治療的潛力。在所評估的化合物中，化合物3表現(xiàn)出強效的抗 c-Ros-1活性，其 IC50為 0.025 μmol·L-1。此外，該化合物對Ba/F3-c-Ros-1、pSLC34A2-c-Ros-1（HCC-78）及 Ba/F3-c-Ros-1（L2026M） 的 IC50分 別 為 25、25和47 nmol·L-1，其對 HCC-78 的 EC50可達 125 nmol·L-1。該化合物對6種激酶的IC50均小于100 nmol·L-1。在Ba/F3-c-Ros-1野生型模型中，本品（2.5 mg·kg-1，iv；10 mg·kg-1，po）的Vss、清除率、tmax、Cmax、AUC0→∞及t1/2分別為 4.2 L·kg-1、2.1 L·h-1·kg-1、1.0 h、1 923 μg ·L-1、8 035 μg·h·L-1及2.2 h。本品最低有效劑量為6.25 mg·kg-1(qd)，且在任何劑量下均未見毒性反應(yīng)。在Ba／F3-c-Ros-1 L2026M突變型腫瘤模型中，觀察到該化合物以25 mg/kg劑量每日給藥2次時，與每日給藥1次相比腫瘤體積縮小更多。 該化合物的活性不受突變影響。化合物3具有獨特的結(jié)合方式，且對c-Ros-1驅(qū)動的、耐crizotinib的腫瘤表現(xiàn)出潛在的治療活性。

新型EGFR（包含耐藥突變T790M）選擇性抑制劑

[關(guān)鍵詞]非小細胞肺癌；G-2840；表皮生長因子受體抑制劑

[中圖分類號]R979.1

來自基因泰克（Genentech）和Argenta的研究人員公布了評價表皮生長因子受體（EGFR）（包含耐藥突變T790M）的選擇性可逆抑制劑活性的臨床前研究數(shù)據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，在待評價的或可用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的非共價吡啶基-氨基嘧啶化合物中，G-2840在體內(nèi)外均有較強活性。G-2840 對EGFR（T790M/L858R）、EGFR（T790M/del746-750）、EGFR（L858R）、EGFR（del746-750）和EGFR的Ki分別為2、6、223、572和303 nmol·L-1。實驗證明，G-2840在1 μmol·L-1濃度下對多種激酶的抑制率超過80%。G-2840對NCI-H1975 pEGFR、NCI-H1975細 胞 增 殖、PC-9-ER pEGFR、PC-9-ER細 胞 增 殖、NCI-H292 pEGFR和NCI-H292細胞增殖的IC50分別為236、868、103、328、＞10和＞10 μmol·L-1。體外試驗中，G-2840的肝清除率范圍是4～7 mL·min-1·kg-1。在大鼠、小鼠、犬和獼猴中，以5、1、25和2 mg·kg-1靜注G-2840，其清除率分別為71、570、19和24 mL·min-1·kg-1。在大鼠，小鼠和犬中，以5、1和25 mg·kg-1經(jīng)口給予G-2840，其相對生物利用度分別為29%、38%和48%。在NCI-H1975 腫瘤移植模型中，給予100和300 mg·kg-1的G-2840治療后，觀察到本品對pEGFR、pERK和pAkt呈劑量依賴性的抑制。在NCI-H1975荷瘤小鼠中進行的實驗顯示，每日經(jīng)口給予2次G-2840（50、150和300 mg·kg-1），可分別引起0%、55%和102%的腫瘤生長抑制（TGI）。在攜有T790型突變、耐厄洛替尼的PC-9荷瘤小鼠中進行的研究顯示，分別接受G-2840（100 mg·kg-1）+厄洛替尼（25 mg·kg-1）、G-2840（150 mg·kg-1）+ 厄洛替尼、G-2840（100 mg·kg-1）、G-2840（150 mg·kg-1）和厄洛替尼的小鼠的腫瘤抑制率分別為100%、123%、56%、96%和23%。上述結(jié)果表明，吡啶基-氨基嘧啶抑制劑可能具有使對第1代EGFR抑制劑耐藥的NSCLC病人受益的潛力，且無與野生型EGFR抑制劑相關(guān)的胃腸道毒性。

新的氨乙基硝酸酯化合物在體內(nèi)顯示出良好的血管舒張活性和安全性

[關(guān)鍵詞]過氧化物酶體增殖物活化受體γ；一氧化氮供體；CLC-3000；血管舒張活性；抗血栓形成

[中圖分類號]R972

在多倫多舉行的動脈硬化、血栓形成和血管生物學(xué)（ATVB）年會上，來自Johannes Gutenberg醫(yī)科大學(xué)的研究人員公布了一種新的具有血管舒張活性和抗血栓形成活性的有機硝酸酯雜交分子CLC-3000。CLC-3000是吡格列酮的氨乙基硝酸酯衍生物，它既是過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPAR-γ）激動劑又是一氧化氮（NO）供體。人們對該化合物進行了體外評價，結(jié)果表明，其療效明顯優(yōu)于吡格列酮或經(jīng)典的單一硝酸酯，且觀察到CLC-3000在高濃度時對氧化應(yīng)激參數(shù)表現(xiàn)出一些作用。體內(nèi)評價顯示，CLC-3000作為新的候選藥物，接觸其7 d后，大鼠主動脈環(huán)的血管舒張反應(yīng)沒有變化。與體外實驗結(jié)果類似，動物實驗中CLC-3000治療后沒有觀察到氧化應(yīng)激參數(shù)有顯著增加。此外，CLC-3000急性或長期給藥使小鼠尾靜脈出血時間下降?？傊?，這些結(jié)果證明了CLC-3000的血管舒張活性和抗血栓形成活性，且體內(nèi)實驗中接觸7 d后，沒有發(fā)現(xiàn)典型的硝酸酯耐受、內(nèi)皮功能障礙或其他安全性顧慮的跡象。

抑制血管生成的新高異黃酮類似物

[關(guān)鍵詞]早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；SH-11037；抗血管生成

[中圖分類號]R988.1

當(dāng)前治療血管生成的療法，諸如激光療法或抗VEGF藥物存在若干問題。迄今為止，無用于治療血管生成的小分子藥物上市。血管生成可能導(dǎo)致早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）以及其他疾病。印地安那州立大學(xué)研究人員公布了SH-11037的臨床前研究數(shù)據(jù)，該化合物是具有抗血管生成活性的高異黃酮——cremastranone的新型合成類似物。為確定最優(yōu)化合物，研究人員在體外試驗中檢測了75種高異黃酮的抗增殖活性。試驗發(fā)現(xiàn)，SH-11037 對內(nèi)皮細胞有高度活性（GI50為150 nmol·L-1），對其他類型的細胞未顯示出毒性。此外，該化合物可阻斷人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細胞（HRMVEC）的DNA合成和管腔形成。體內(nèi)試驗表明，SH-11037的作用方式具有劑量依賴性。與空白溶劑相比，其在1 μmol·L-1劑量下可抑制氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜病變模型中視網(wǎng)膜的新生血管化（P＜0.05）。雖然SH-11037的作用機制仍有待闡明，但該藥物似已顯示出作為抗血管生成藥物的潛力。其或可用于治療眼部新生血管疾病（諸如ROP）。

MicroRNA可區(qū)分多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)期與緩解期

[關(guān)鍵詞]miR-326；miR-26a；多發(fā)性硬化

[中圖分類號]R744.51

研究表明，MicroRNA如miR-326和miR-26a與誘導(dǎo)Th17分化和自身免疫疾病的發(fā)展有關(guān)。研究人員在復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（MS）病人處于復(fù)發(fā)期（n=20）和緩解期（n=20）時，測定其外周血淋巴細胞中miR-326和miR-26a的表達水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與緩解期患者及健康受試者相比，復(fù)發(fā)期患者的miR-326和miR-26a水平上調(diào)。ROC分析顯示了區(qū)分復(fù)發(fā)期和緩解期的miR-326的最佳臨界值，其特異性和靈敏度為100%。miR-26a targetome的分子信號通路富集分析表明，miR-26a可能通過對TGF-β信號通路的負調(diào)節(jié)在Th17分化和發(fā)病中起誘導(dǎo)作用。