利妥昔單抗聯(lián)合化療治療非霍奇金淋巴瘤的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

李倩，馬愛霞

(中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198)

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是全球發(fā)病率最高的惡性血液病。自2000年以來，發(fā)病率以每年3%的速度增長，在所有癌癥中增長速度最快[1]。NHL也是我國發(fā)病率最高的十大惡性腫瘤之一，男女發(fā)病率分別為4.1/100 000和2.5/100 000，其死亡率為1.5/100 000，在各種惡性腫瘤中排名第11～13位[2]。最常見的NHL亞型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL），分別占 31%～34%和22%～35%[3-4]。

利妥昔單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥治療的單克隆抗體[5]?，F(xiàn)有研究表明利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL具有良好的臨床療效，但同時(shí)也帶來衛(wèi)生費(fèi)用的增長。本文通過對各個(gè)國家（包括美國、英國、瑞典、荷蘭、中國等）利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)質(zhì)量和評價(jià)結(jié)果進(jìn)行匯總、分析，以考察利妥昔單抗在國內(nèi)外是否具有經(jīng)濟(jì)性，同時(shí)也為我國開展高質(zhì)量藥物評價(jià)提供借鑒，為NHL臨床用藥以及孤兒藥報(bào)銷政策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、ScienceDirect、Springer Link和 Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫以及CNKI、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，英文主題詞為“Non-Hodgkin’s Lymphoma”AND“cost”O(jiān)R“cost analysis”O(jiān)R“cost-effectiveness”AND“Rituximab”O(jiān)R“Mabthera”；中文主題詞為“非霍奇金淋巴瘤”AND“成本分析”O(jiān)R“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”AND“利妥昔單抗”O(jiān)R“美羅華”，檢索1998—2013年間公開發(fā)表的利妥昔單抗治療NHL的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究設(shè)計(jì)：基本藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)類型，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）；

2）研究對象：必須是經(jīng)病理學(xué)檢查確診的NHL患者，包括DLBCL和FL患者；

3）干預(yù)措施：治療組為利妥昔單抗聯(lián)合化療，對照組為單一化療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；

4）結(jié)局指標(biāo)：增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratios，ICER）；

5）排除普通綜述文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入研究質(zhì)量評價(jià)依據(jù) Papaioannou 等[6]在2012年衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）報(bào)告中采用的評價(jià)表，包含研究問題、模型設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)來源、健康產(chǎn)出、成本、不確定性等藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)涉及的13個(gè)評價(jià)項(xiàng)目。每滿足評價(jià)表中的一個(gè)條件計(jì)1分；不滿足條件或不確定計(jì)為0分，滿分13分。

1.4 數(shù)據(jù)提取及研究方法

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，獲取滿足條件的文獻(xiàn)。運(yùn)用Microsoft Excel 2007 軟件創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表，記錄文獻(xiàn)編號(hào)和第一作者，并收集或計(jì)算臨床療效、成本、成本效果比及增量成本效果比等方面的數(shù)據(jù)，并對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)16篇。其中13篇英文文獻(xiàn)[6-18]，3篇中文文獻(xiàn)（本文不公開其詳細(xì)信息，僅以a、b、c代替）。涉及美國、荷蘭、英國、加拿大、意大利、芬蘭、瑞典、法國、中國這9個(gè)國家，其中英國4篇，美國、中國各3篇，荷蘭、加拿大、瑞典、意大利、芬蘭、法國各1篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1 中列出了納入文獻(xiàn)的基本特征，包括入選患者、干預(yù)措施、研究角度、研究方法、數(shù)據(jù)來源等。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量

納入的英文文獻(xiàn)研究質(zhì)量高于中文文獻(xiàn)（英文文獻(xiàn)評分集中在8～13分，其中文獻(xiàn)9、14評分最高，均為13分，而中文文獻(xiàn)大多只有5～7分），主要原因在于中文文獻(xiàn)未使用模型分析方法。

2.4 結(jié)果分析

2.4.1 臨床產(chǎn)出數(shù)據(jù) 利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL的16篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)7、8、11、13、14、15、16和17）采用了效果和效用作為產(chǎn)出指標(biāo)；4篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)6、9、10、12）采用效用作為產(chǎn)出指標(biāo)，4篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)18、a、b和c）采用效果作為產(chǎn)出指標(biāo)（見表1）。

2.4.2 成本數(shù)據(jù) 利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL的16篇文獻(xiàn)中，6篇（文獻(xiàn)6、11、12、14、15和16）采用醫(yī)療服務(wù)付費(fèi)方角度，7篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)6、7、8、9、10、13和18）采用各國醫(yī)療保健系統(tǒng)角度，3篇中文文獻(xiàn)未對研究角度進(jìn)行說明（見表1）。研究中的成本項(xiàng)目主要包括：化療成本、藥物成本、癌癥檢測成本、搶救護(hù)理成本、終生護(hù)理成本、不良反應(yīng)成本、隨訪成本、干細(xì)胞移植成本等。研究均未計(jì)算間接成本。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The basic features of the literatures

續(xù)表1

2.4.3 模型應(yīng)用 納入研究的13篇英文文獻(xiàn)均使用模型分析方法。其中，文獻(xiàn)15使用了回顧性隊(duì)列研究模型來消除DLBCL患者的基線差異；文獻(xiàn)18使用了決策樹模型；3篇中文文獻(xiàn)均未使用模型分析；其余11篇文獻(xiàn)使用了Markov模型進(jìn)行研究（見表2）。

表2 納入文獻(xiàn)的模型應(yīng)用情況Table 2 The application situation of models in the literatures

2.4.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果 納入研究的13篇英文文獻(xiàn)通過建立模型對利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，研究均對貼現(xiàn)率進(jìn)行了說明，給出了貼現(xiàn)情況下的成本、效果等數(shù)據(jù)（見表3）。

4篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)6、8、9、10）對英國的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：ICER效果值范圍為￡6 503～￡17 719，均值為 ￡9 671.8；ICER效用值范圍為 ￡7 455～￡20 028，均值為￡10392.5/QALY。在英國，NICE通過意愿支付法（willingness to pay，WTP）測得的單位QALY的閾值為￡20 000～￡30 000，研究結(jié)果顯示的ICER值范圍在閾值之內(nèi)。3篇文獻(xiàn)（文獻(xiàn)7、12、14）對美國的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示：ICER效果值范圍為$12 304～$17 504，均值為$14 904；ICER效用值范圍為$19 297～$28 565，均值為$22 461.33/QALY。美國腫瘤市場認(rèn)為治療方案單位QALY成本小于$100 000都均有成本效果[19]，納入研究的單位QALY值均小于$100 000。歐洲各國家研究顯示：ICER效果值范圍為 €11 049～€16 493，ICER效用值范圍為 €12 123～€ 18 147，雖然各國閾值不同，但是研究結(jié)果均在各國的閾值范圍內(nèi)（見表3）。以上分析說明在對照組基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗治療NHL具有成本-效果。3篇中文文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示：ICER效果值范圍為￥1 765.76～￥12 210.19，均值￥5 720.92。由于3篇文獻(xiàn)均為未對效用指標(biāo)進(jìn)行分析，且國內(nèi)還沒有關(guān)于QALY價(jià)值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，ICER效用是否大于3倍人均 GDP，同時(shí)考慮到孤兒藥的特殊性[20]，利妥昔單抗聯(lián)合化療是否具有經(jīng)濟(jì)性仍需探討。

表3 納入文獻(xiàn)分析結(jié)果Table 3 The analysisresults of the literatures

3 討論

3.1 研究結(jié)果

英文文獻(xiàn)研究結(jié)果較為穩(wěn)定：ICER均值在各國意愿支付閾值范圍內(nèi)；中文文獻(xiàn)成本效果研究提示：100例患者中每增加1例有效患者，利妥昔單抗組比單純化療組平均多5 720.9元。按照2012年我國人均GDP 38 459.5元來看，這一結(jié)果可接受的程度相當(dāng)大。

3.2 我國與國外藥物評價(jià)的比較

3.2.1 數(shù)據(jù)來源 從表1可以看出，國外文獻(xiàn)的臨床產(chǎn)出數(shù)據(jù)大都來源于大型的臨床試驗(yàn)，病例數(shù)較多、覆蓋面較廣、證據(jù)級別較高。而國內(nèi)3篇研究的數(shù)據(jù)均來源于醫(yī)院的實(shí)際臨床療效和成本，由于數(shù)據(jù)局限于某一醫(yī)院，導(dǎo)致其代表性、外推性較弱。我國目前僅有一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)（利妥昔單抗聯(lián)合化療治療DLBCL）[21]，但研究納入的病例數(shù)只有63例。

3.2.2 效果指標(biāo) 聯(lián)合生存時(shí)間和生存質(zhì)量來衡量臨床產(chǎn)出更能凸顯腫瘤的治療效果。除文獻(xiàn)19外，所有英文文獻(xiàn)均對QALY進(jìn)行了報(bào)道。而納入的3篇中文文獻(xiàn)均未使用生存質(zhì)量指標(biāo)來測算產(chǎn)出，難以反映腫瘤治療患者的生活質(zhì)量。并且，產(chǎn)出指標(biāo)（臨床緩解率）單一，測量均在治療之后，未能顯示治療的長期效果。

3.2.3 研究方法 研究質(zhì)量的高低一方面取決于證據(jù)級別的高低，另一方面取決于研究方法是否得當(dāng)。國內(nèi)的3篇文獻(xiàn)僅對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行簡單的計(jì)算來獲取藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果，研究中未使用模型或其他方式對疾病的長期進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行模擬研究，使得研究結(jié)果不甚嚴(yán)謹(jǐn)，外推性和適用性受到一定影響。

3.2.4 敏感性分析 由于研究中使用的數(shù)據(jù)存在不確定性或不具有廣泛代表性，研究最后都會(huì)通過敏感性分析來進(jìn)一步闡述基礎(chǔ)研究結(jié)果的可靠性。納入的16篇文獻(xiàn)均對敏感性分析進(jìn)行了說明，除文獻(xiàn)7、a～c，其余文獻(xiàn)均進(jìn)行了概率敏感性分析，以使得研究結(jié)果更加可靠，說服力更強(qiáng)。3篇中文文獻(xiàn)僅就藥物成本的變動(dòng)對研究結(jié)果的影響進(jìn)行了分析，與國外文獻(xiàn)比較略顯單薄，結(jié)果的可靠性有待商榷。

3.3 研究的優(yōu)勢及局限性

3.3.1 研究優(yōu)勢 本文通過對中、英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面、綜合檢索，彌補(bǔ)了前人研究中文獻(xiàn)納入不全的缺點(diǎn)，尤其是3篇中文文獻(xiàn)的納入，使得研究結(jié)果更加可靠。

NHL是嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量的罕見病，利妥昔單抗聯(lián)合化療作為治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”顯得尤為重要。但是由于利妥昔單抗的進(jìn)口專利藥地位，昂貴的價(jià)格和非醫(yī)保報(bào)銷使得其在我國使用率低，患者受益程度低。在我國開展利妥昔單抗的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)對國內(nèi)NHL患者及孤兒藥報(bào)銷政策均具有重要意義。通過對比國內(nèi)外研究方法，考察我國利妥昔單抗藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的不足之處和未來的研究方向，為今后開展基于中國患者的用藥評價(jià)提供參考。

3.3.2 研究局限性 利妥昔單抗在中國上市較晚，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)尚不成熟，國內(nèi)僅有的3篇文獻(xiàn)難以證明利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL在我國的經(jīng)濟(jì)性。

4 結(jié)論

國外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果表明：利妥昔單抗聯(lián)合化療治療NHL具有成本-效果。同時(shí)，我國需要提高此領(lǐng)域藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的質(zhì)量，從而為利妥昔單抗在我國的經(jīng)濟(jì)性提供可靠證據(jù)，為罕見病用藥政策提供參考。

[1]Marcucci F, Mele A.Hepatitis viruses and non-Hodgkin lymphoma:epidemiology, mechanisms of tumorigenesis, and therapeutic opportunities [J].Blood, 2011 Feb 10, 117 (6): 1792-1798.

[2]任金馬.惡性淋巴瘤的流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003, 23 (4): 523-524.

[3]董國賢, 姚文慶, 黎均耀.沈陽地區(qū)惡性淋巴瘤發(fā)病因素的研究[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志, 1988, 2 (4): 268.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì).中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南（2013年版）[J].中華血液學(xué)雜志, 2013, 34 (9): 816-819.

[5]Winter M C, Hancock B W.Ten years of rituximab in NHL [J]Expert Opin Drug Saf, 2009, 8 (2): 223-225.

[6]Papaioannou D, Rafi a R, Rathbone J, et al.Rituximab for the fi rst-line treatment of stage III-IV follicular lymphoma (review of Technology Appraisal No.110): a systematic review and economic evaluation [J].Health Technol Assess, 2012, 16 (37): 1-253, iii-iv.

[7]Hornberger J, Reyes C, Lubeck D, et al.Economic evaluation of rituximab plus cyclophosphamide, vincristine and prednisolone for advanced follicular lymphoma [J].Leuk Lymphoma, 2008, 49 (2): 227-236.

[8]Ray J A, Carr E, Lewis G, et al.An evaluation of the cost-effectiveness of rituximab in combination with chemotherapy for the first-line treatment of follicular non-Hodgkin’s lymphoma in the UK [J].Value Health, 2010, 13 (4): 346-357.

[9]Boland A, Bagust A, Hockenhull J, et al.Rituximab for the treatment of relapsed or refractory stage III or IV follicular non-Hodgkin’s lymphoma[J].Health Technol Assess, 2009, 13 (Suppl 2): 41-48.

[10]Dundar Y, Bagust A, Hounsome J, et al.Rituximab for the first-line treatment of stage III/IV follicular non-Hodgkin’s lymphoma [J].Health Technol Assess, 2009, 13 (Suppl 1): 23-28.

[11]Kasteng F, Erlanson M, Hagberg H, et al.Cost-effectiveness of maintenance rituximab treatment after secondline therapy in patients with follicular lymphoma in Sweden [J].Acta Oncol, 2008, 47 (6):1029-1036.

[12]Hayslip J W, Simpson K N.Cost-effectiveness of extended adjuvant rituximab for US patients aged 65-70 years with follicular lymphoma in second remission [J].Clin Lymphoma Myeloma, 2008, 8 (3): 166-170.

[13]Soini E J, Martikainen J A, Nousiainen T.Treatment of follicular non-Hodgkin’s lymphoma with or without rituximab: cost-effectiveness and value of information based on a 5-year follow-up [J].Ann Oncol, 2011,22 (5): 1189–1197.

[14]Hornberger J C, Best J H.Cost utility in the United States of Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma [J].Cancer, 2005, 103 (8): 1644-1651.

[15]Best J H, Hornberger J, Proctor S J, et al.Cost-effectiveness analysis of rituximab combined with CHOP for treatment of diffuse large B-cell lymphoma [J].Value Health, 2005, 8 (4): 462-470.

[16]Groot M T, Lugtenburg P J, Hornberger J, et al.Cost-effectiveness of rituximab (MabThera) in diffuse large B-cell lymphoma in the Netherlands [J].Eur J Haematol, 2005, 74 (3): 194-202.

[17]Johnston K M, Marra C A, Connors J M, et al.Cost-effectiveness of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy in first-Line treatment for diffuse large B-cell lymphoma in a population-based observational cohort in British Columbia, Canada [J].Value Health, 2010, 13 (6): 703-711.

[18]Ferrara F, Ravasio R.Cost-effectiveness analysis of the addition of rituximab to CHOP in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma [J].Clin Drug Investig, 2008, 28 (1): 55-65.

[19]Neumann P J, Sandberg E A, Bell C M, et al.Are pharmaceuticals costeffective? A review of the evidence [J].Health Aff (Millwood), 2000, 19(2): 92-109.

[20]胡善聯(lián).新藥的成本效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào), 2011-12-24(12).

[21]林桐榆, 張紅雨, 黃巖, 等.R-CHOP 與 CHOP 方案治療初治彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤在中國的多中心隨機(jī)對照研究[J].癌癥, 2005, 24(12) : 1421-1426.