心臟局部血管緊張素II介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)心臟重塑的機(jī)制

余啟政，李 欣

(成都大學(xué)體育學(xué)院，四川 成都 610106)

心臟局部血管緊張素II(local Angiotensin II，AngⅡ)在心肌和血管平滑肌的生長(zhǎng)和代謝、心肌肥厚、心肌梗塞方面具有重要作用［1］。目前的研究表明對(duì)心臟局部AngⅡ與運(yùn)動(dòng)心臟重塑有關(guān)，本文就心臟局部AngⅡ與心臟重塑的關(guān)系做一綜述。

1 心臟局部AngⅡ概述

1.1 心臟內(nèi)的腎素－血管緊張素系統(tǒng)

AngⅡ主要分布在右心房和右心室，而左心房和左心室的分布最少，心臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)可以通過(guò)自分泌和旁分泌作用，收縮冠狀動(dòng)脈，刺激心臟失代償肥大，進(jìn)而誘發(fā)心肌缺血/再灌注損傷［2］。循環(huán)腎素－血管緊張素系統(tǒng)與局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)系尚不十分明確，但已證實(shí)它們是兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)，心臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)主要參與心功調(diào)節(jié)和心臟血管平滑肌的收縮與舒張［3］。

1.2 心臟局部AngⅡ

血管緊張素原前體第24－34位的氨基酸片斷可在腎素作用下形成血管緊張素I，再由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶生成AngⅡ以抑制醛固酮的分泌和促進(jìn)血管的收縮［2］。心臟局部AngⅡ的生理功如下:(1)正性肌力作用;(2)直接引起冠狀動(dòng)脈收縮;(3)引起心肌細(xì)胞肥大;(4)引起去甲腎上腺素的釋放，調(diào)節(jié)血管緊張性和局部血流［4］。

1.3 AngⅡ受體

AngⅡ包括1型受體(AT1)、2型受體(AT2)、3型受體(AT3)和4型受體(AT4)等4種受體亞型，其中AT1亞型又包括 AT1a 和 AT1b［5］。AngⅡ需與 AT1和AT2受體結(jié)合后方能發(fā)揮其生物效應(yīng)。AT1受體在心肌、肺、腦、肝、腎、腎上腺都有豐富的表達(dá);AT2受體則主要表達(dá)于心肌間質(zhì)的成纖維細(xì)胞中，擴(kuò)張性心臟病、缺血性心臟病所致的心臟重構(gòu)均可見(jiàn)AT2受體表達(dá)的上調(diào)［6］。AT1受體和AT2受體在體內(nèi)形成動(dòng)態(tài)平衡的相對(duì)穩(wěn)態(tài)，心臟功能發(fā)生變化時(shí)，AT1/AT2比值也發(fā)生相應(yīng)改變，具體表現(xiàn)為AT1受體表達(dá)下降，AT2受體表達(dá)增加。

2 運(yùn)動(dòng)心臟重塑

2.1 心臟重塑概念解析

前期研究認(rèn)為，心臟重塑有助于增強(qiáng)人類(lèi)心血管功能。隨著近年來(lái)研究的逐步深入，出現(xiàn)了生理性和病理性心臟重塑的新概念，一般認(rèn)為適宜的刺激(如中等強(qiáng)度的耐力運(yùn)動(dòng))可引起生理性心臟重塑，而不適宜的刺激(如高血壓或大強(qiáng)度的力量訓(xùn)練)會(huì)導(dǎo)致病理性心臟重塑乃至發(fā)生心力衰竭［7］。

2.1.1 心臟結(jié)構(gòu)的改變

心室是心臟重塑的重點(diǎn)部位，不同性質(zhì)的刺激造成心室結(jié)構(gòu)重塑的表型不同［8］。心室構(gòu)型的改變主要表現(xiàn)為心腔增大或心室壁增厚，舒張功能減退，最終導(dǎo)致心力衰竭［9］。心臟構(gòu)型改變的獨(dú)立因素包括心臟機(jī)械負(fù)荷變化、血流動(dòng)力學(xué)變化及心臟內(nèi)分泌功能變化［7］。

2.1.2 心臟細(xì)胞重塑

適宜的刺激可導(dǎo)致心肌細(xì)胞毛細(xì)血管增多，形成生理學(xué)心臟重塑;而不適宜的刺激會(huì)造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少(由凋亡和(或)壞死導(dǎo)致)，由于凋亡和(或)壞死導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量降低和剩余細(xì)胞的失代償性肥大將最終導(dǎo)致心臟間質(zhì)細(xì)胞纖維化，舒張功能下降［10］。

2.1.3 心臟內(nèi)分泌功能變化

心臟功能的改變，還表現(xiàn)在其內(nèi)分泌功能的重塑。其包括以下六個(gè)環(huán)節(jié):(1)刺激信號(hào)的產(chǎn)生。(2)自分泌和(或)胞外刺激的形成。(3)胞外刺激的跨膜信號(hào)傳導(dǎo)。(4)心血管調(diào)節(jié)肽的分泌，誘發(fā)心肌初級(jí)應(yīng)答基因表達(dá)。(5)初級(jí)應(yīng)答基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控次級(jí)應(yīng)答基因的表達(dá)。(6)次級(jí)應(yīng)答基因的表達(dá)，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，蛋白合成增多，心肌細(xì)胞體積增大，形成心肌肥大［5］。

2.2 運(yùn)動(dòng)心臟重塑機(jī)制

運(yùn)動(dòng)心臟重塑的刺激信號(hào)包括機(jī)械牽拉和神經(jīng)－體液因素［11］。機(jī)械牽拉主要是指運(yùn)動(dòng)刺激，適宜的運(yùn)動(dòng)刺激可導(dǎo)致心臟生理性重塑，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞體積增大，收縮能力增強(qiáng)，而不適宜的運(yùn)動(dòng)刺激則可導(dǎo)致心臟病理性重塑，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞纖維化增多，細(xì)胞核溶解消失，線粒體腫脹，心肌細(xì)胞閏盤(pán)局部擴(kuò)張，心肌收縮能力下降，心臟舒張功能受損等病理改變［12］。神經(jīng)－體液因素主要是指心臟內(nèi)分泌功能的改變，如心鈉素、血管緊張素、降鈣素基因相關(guān)肽等心血管調(diào)節(jié)肽可經(jīng)過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路及相關(guān)耦聯(lián)，誘發(fā)原癌基因和次級(jí)應(yīng)答基因表達(dá)的改變，最終產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)心臟結(jié)構(gòu)與功能的重塑［13］。需要注意的是，這些物質(zhì)在病理性心臟肥大中也是刺激信號(hào)，如AngⅡ的過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)充血性心力衰竭及其它心肌病的發(fā)生［14］。總體來(lái)看，運(yùn)動(dòng)心臟重塑機(jī)制主要包括基因表達(dá)的再編碼和蛋白合成調(diào)節(jié)兩種類(lèi)型。

2.2.1 基因表達(dá)的再編碼

在心肌肥大中，心肌必須上調(diào)表達(dá)一些基因，包括心肌細(xì)胞的編碼部分以及和生長(zhǎng)相關(guān)的各種應(yīng)激性基因;并下調(diào)一部分其他基因表達(dá)，其反應(yīng)的特征是重新建立一個(gè)基因程序，而這主要是由心肌細(xì)胞膜上的四種信號(hào)開(kāi)關(guān)負(fù)責(zé)啟動(dòng)相關(guān)再編碼程序:G蛋白偶聯(lián)受體開(kāi)關(guān);具有酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體開(kāi)關(guān);非受體酪氨酸激酶的細(xì)胞因子受體開(kāi)關(guān)和離子通道信號(hào)開(kāi)關(guān)［5］。

(1)G蛋白偶聯(lián)受體開(kāi)關(guān)。

由G蛋白偶聯(lián)受體開(kāi)關(guān)的信號(hào)通路包括①cAMP信號(hào)通路:β腎上腺素能受體、胰高血糖素受體與G蛋白偶聯(lián)后，通過(guò)cAM P信號(hào)通路，磷酸化靶蛋白。②磷脂酰肌醇信號(hào)通路:血管緊張素II受體G蛋白耦聯(lián)后，激活細(xì)胞膜上的磷脂酶C，催化磷脂酰二磷酸肌醇水解生成三磷酸肌醇和甘油二酯，三磷酸肌醇促進(jìn)Ca2+釋放后加速蛋白激酶 C活化，激活MAPK通路，促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞的增殖、肥大［15］。

(2)具有酪氨酸激酶活性的生長(zhǎng)因子受體。

受體酪氨酸激酶是最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體，主要通過(guò)ras基因調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞存活，其作用機(jī)制大體如下:受體酪氨酸激酶與配基結(jié)合后，受體而聚化，激活自身活性，通過(guò)ras基因激活MAPKKK，最終激活MAPK，進(jìn)而開(kāi)啟細(xì)胞內(nèi)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響基因轉(zhuǎn)錄和應(yīng)答［16］。

(3)非酪氨酸蛋白激酶型受體。

最近研究證實(shí)，血管緊張素II的 AT1受體亦可活化非受體型酪氨酸蛋白激酶中的Janus激酶，而啟動(dòng)JAK/STAT信號(hào)途徑［17］。Janus激酶可以磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，使其異位至細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)與靶基因特異性結(jié)合而改變基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)蛋白合成效率。

(4)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑。

細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高是心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中的一個(gè)重要的獨(dú)立因素［18］。鈣離子還可激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin，CaN)依賴的信號(hào)通路，該通路在心臟發(fā)育和疾病發(fā)展中起到重要作用［19］。Ca2+通過(guò)與CaM和調(diào)節(jié)亞基(CnB)實(shí)現(xiàn)對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子通路的活化。磷酸化的活化T細(xì)胞核因子異位至細(xì)胞核，活化與免疫早期反應(yīng)有關(guān)的基因，從而導(dǎo)致心肌肥大。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)處于鈣超載條件下，中性蛋白酶(calpain)被激活，它可降解CaN的抑制蛋白末端形成小分子肽，對(duì)CaN的抑制作用減弱，活性增強(qiáng)，心肌發(fā)生病理重構(gòu)［20］。

2.3 蛋白合成的調(diào)節(jié)途徑

運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的另一個(gè)關(guān)鍵因素就是蛋白合成的上調(diào)。這是通過(guò)兩條復(fù)雜而又相互聯(lián)系的途徑實(shí)現(xiàn)的:PI3K/Akt途徑和mTOR途徑。這兩條通路決定了生物體的細(xì)胞、器官和個(gè)體的大小，通過(guò)對(duì)各種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)制來(lái)調(diào)節(jié)蛋白的合成。

2.3.1 PI3K/PKB 途徑

PI3K在細(xì)胞的有絲分裂、存活、分化、細(xì)胞骨架的構(gòu)型與重塑以及囊胞運(yùn)輸中起著重要作用［5］。PI3K分為三大類(lèi)，其中1型PI3K功能最為重要，具有類(lèi)脂激酶和蛋白激酶活性［21］。作為該通路的關(guān)鍵因子，蛋白激酶B(PKB)以依賴于PI3K的方式被活化。在胞外信號(hào)刺激下，PKB與位于質(zhì)膜的磷脂酰肌醇三磷酸結(jié)合，隨后PKB的激酶結(jié)構(gòu)域活性環(huán)中的Thr308位點(diǎn)和C端疏水模序中的Ser473位點(diǎn)發(fā)生磷酸，從而完全活化PKB［22］。PKB 在激活mTOR、p70S6k以及蛋白翻譯機(jī)制中起到重要作用，在PKB過(guò)表達(dá)的大鼠中，心肌出現(xiàn)明顯的肥大。

2.3.2 mTOR 途徑

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapalllycin，mTOR)是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其主要通過(guò)以下兩種方式控制細(xì)胞內(nèi)蛋白合成的上調(diào):一是上調(diào)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄;二是抑制大分子蛋白的自我吞噬及mRNA降解［23］。現(xiàn)有研究證實(shí)，耐力訓(xùn)練可以激活骨骼肌中AMPK表達(dá)上調(diào)，抑制mTOR蛋白合成，造成骨骼肌合成受限，而抗阻訓(xùn)練則激活PKB/mTOR的通路，使骨骼肌合成增多［23］。mTOR的上游信號(hào)調(diào)控因子包括:(1)PI3K/PKB依賴性途徑，PI3K磷酸化 PIP2使其轉(zhuǎn)化為PIP3，導(dǎo)致PKB被激活，磷酸化的PI3K/PKB進(jìn)而激活其下游信號(hào)因子mTOR。(2)非PI3K/Akt依賴性途徑:營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、能量對(duì)mTOR的調(diào)節(jié)主要通過(guò)非PI3K/Akt依賴性途徑［24］。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量可以直接作用于mTOR，并磷酸化其兩個(gè)下游信號(hào)因子:(1)真核起始因子4E，是一種翻譯起始因子，在mRNA翻譯中發(fā)揮著重要作用，并參與mRNA從細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的過(guò)程［25］。(2)p70S6K，p70S6K是一種核糖體蛋白激酶，可以控制翻譯起始，調(diào)控細(xì)胞周期，增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成［25］。

3 心臟局部AngⅡ與運(yùn)動(dòng)心臟重塑

3.1 心血管調(diào)節(jié)肽與運(yùn)動(dòng)心臟重塑

神經(jīng)－體液因素在運(yùn)動(dòng)心臟重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用，只有同時(shí)滿足以下幾個(gè)條件的心血管調(diào)節(jié)肽才能參與運(yùn)動(dòng)心臟重塑的過(guò)程［5］:(1)由心臟本身合成并分泌。(2)與特異性受體結(jié)合，在心臟重塑中發(fā)揮特殊作用。(3)存在抑制該物質(zhì)活性的機(jī)制。(4)存在相應(yīng)的拮抗劑或激動(dòng)劑，調(diào)節(jié)其活性。

3.2 心臟局部AngⅡ在運(yùn)動(dòng)心臟重塑中的作用機(jī)制

AngⅡ在運(yùn)動(dòng)心臟重塑過(guò)程中扮演了重要角色［2］。心臟局部AT1R是心臟局部Ang II功能的主要介導(dǎo)者，其主要分布在心肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜以及冠狀動(dòng)脈血管平滑肌上［5］。Ang II與AT1R特異性結(jié)合后，激活G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路，信號(hào)經(jīng)跨膜傳遞后，可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)原癌基因等轉(zhuǎn)錄因子活性，對(duì)AT1R的轉(zhuǎn)錄表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，減少AT1R的含量。我們前期的研究發(fā)現(xiàn):AT1R在心肌細(xì)胞中含量的降低，可避免心肌細(xì)胞失代償?shù)牟±硇苑蚀?而AT1R在冠脈血管平滑肌上含量的降低，可避免冠脈過(guò)度收縮，緩解心肌細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的缺血缺氧，從而減弱心肌細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的細(xì)微損傷［2］。AT2R的結(jié)合點(diǎn)主要位于心肌間質(zhì)，在成纖維細(xì)胞中呈優(yōu)勢(shì)表達(dá)，可通過(guò)多重機(jī)制發(fā)揮其舒血管作用［26］。另外，AT1R的下調(diào)也與局部血液Ang II含量上升有關(guān)，最新的研究表明，在慢性心衰的病人中，血漿Ang II含量顯著升高可以降低AT1R的表達(dá)，起到對(duì)心衰的改善作用。結(jié)合前期研究可以認(rèn)為心臟局部Ang II表達(dá)的上調(diào)和AT1R表達(dá)的下調(diào)應(yīng)該是心臟重塑過(guò)程中的自我保護(hù)機(jī)制，可以保證心臟在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的能量代謝需求。

3.3 Ang II相關(guān)的信號(hào)通路

一般認(rèn)為，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的途徑分為兩類(lèi):G蛋白耦聯(lián)通路和非G蛋白耦聯(lián)通路，但更多的數(shù)據(jù)表明，除了激活G蛋白耦聯(lián)通路，AngⅡ還可以通過(guò)激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧;通過(guò)激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，促使心肌肥大。當(dāng)RAS或AngⅡ受到過(guò)度刺激后，以上細(xì)胞生長(zhǎng)和肥大的信號(hào)通路被激活，有助于心血管疾病的發(fā)生，產(chǎn)生心臟重塑［27］。

3.3.1 G蛋白耦聯(lián)通路

G蛋白耦聯(lián)通路是AngⅡ發(fā)揮效應(yīng)的最常見(jiàn)的效應(yīng)通路，當(dāng) AngⅡ與 AT1受體結(jié)合后，AT1受體可與Gαq/11、Gα12/13和Gβy 形成復(fù)合體，分別激活下游信號(hào)分子磷脂酶C、磷脂酶A2和磷脂酶D［28］。磷脂酶C的激活可產(chǎn)生三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷酸肌醇與肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合后，可以打開(kāi)一條通路，使Ca2+從肌漿網(wǎng)中流入細(xì)胞質(zhì)，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后，激活肌球蛋白輕鏈激酶，進(jìn)而磷酸化肌球蛋白輕鏈，提高肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的相互作用，從而促使血管平滑肌細(xì)胞收縮［30］;二酰甘油活化蛋白激酶C不僅能增加細(xì)胞收縮時(shí)的PH值，更能作為效應(yīng)器參與到Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路的活化中，這些下游分子有助于經(jīng)AT1受體作用的血管收縮和細(xì)胞生長(zhǎng)作用［29］。磷脂酶A2的激活可導(dǎo)致花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物20碳－四烯酸的產(chǎn)生，20碳－四烯酸能通過(guò)促進(jìn)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮［29］。

3.3.2 氧化應(yīng)激途徑

研究表明，氧化應(yīng)激與酪氨酸激酶、磷酸酶誘導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)、血管內(nèi)皮功能調(diào)控、血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞外基質(zhì)形成有關(guān)［30］。AngII在氧化應(yīng)激信號(hào)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起到核心作用，通過(guò)激活細(xì)胞膜上的NADPH氧化酶，產(chǎn)生超氧化物和過(guò)氧化氫，從而實(shí)現(xiàn)AngII功能的多效性:p38MAPK，蛋白激酶B、Src蛋白和表皮生長(zhǎng)因子受體的激活均需要活性氧的參與，而活性氧又需AngII的激活。AngII與活性氧的相互作用會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能受損，導(dǎo)致心肌細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu)和功能特性的變化，在心臟重塑中起重要作用［31］。

3.3.3 絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路

細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，基因表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)增長(zhǎng)都依賴激絲裂素活化蛋白激酶信號(hào)通路。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶是最具代表性的絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，AngⅡ可通過(guò)激活ERK或JNK來(lái)活化c－myc、c－jun、c－fos等原癌基因。原癌基因受到相應(yīng)的刺激信號(hào)后，其表達(dá)顯著增加，然后迅速回調(diào)到原有水平，反應(yīng)短暫而迅速［32］。實(shí)驗(yàn)證明，AngⅡ是一種高效的促心肌肥厚因子，它能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中原癌基因含量升高，激活次級(jí)應(yīng)答基因表達(dá)，開(kāi)始心臟重塑過(guò)程。在心肌細(xì)胞中，主要表現(xiàn)為AngII與AT1R結(jié)合，激活磷脂酶C，水解產(chǎn)生二?；视秃腿姿峒〈迹；视屠^而激活蛋白激酶C，蛋白激酶C通過(guò)活化Raf－1而活化絲裂原活化蛋白激酶［5］。而在間質(zhì)細(xì)胞中，AngII與AT1R結(jié)合后，通過(guò)Gibg→ Src→ Shc→Grb2→ Ras→Raf－1→絲裂原活化蛋白激酶激酶→絲裂原活化蛋白激酶引起心肌肥大。

3.3.4 血管緊張素II與PI3K信號(hào)通路

經(jīng)血管緊張素II的PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)血管平滑肌功能中扮演關(guān)鍵角色。心臟局部血管緊張素II通過(guò)調(diào)控PI3Kγ的表達(dá)來(lái)控制血管L型電壓門(mén)控鈣離子通道，通過(guò)鈣離子外流和內(nèi)流調(diào)節(jié)血管平滑肌的興奮收縮偶聯(lián)［5］。而在心肌細(xì)胞中，局部血管緊張素II通過(guò)調(diào)控PI3Kγ的表達(dá)上調(diào) ras基因，繼而激活NADPH氧化酶復(fù)合物，產(chǎn)生大量活性氧簇，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌病理性肥大。

3.3.5 蛋白激酶C及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一個(gè)絲/蘇氨酸激酶大家族，受磷脂來(lái)源的第二信使活化。多種肥大刺激均可直接活化一種或多種磷脂酶，釋放出二酰甘油(DAG)，外源性轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子與PKC上的DAG結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而活化PKC［33］，PKC作為心肌細(xì)胞肥大信號(hào)通路中的一個(gè)重要限速開(kāi)關(guān)，對(duì)心肌細(xì)胞肥大起到重要作用，心臟中PKC－A是最重要的分型，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)依賴信號(hào)途徑調(diào)節(jié)心肌肥大性生長(zhǎng)的生理過(guò)程［34］;PKC－B可激活心臟的房鈉肽和β肌球重鏈的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化。PKC的活化可能從以下幾個(gè)方面引起心肌細(xì)胞肥大:(1)心肌蛋白合成增加，(2)引起鈣離子濃度增加;

3.3.6 絲裂素活化蛋白激酶及其介導(dǎo)的信號(hào)途徑

絲裂素活化蛋白激酶又稱細(xì)胞外信息調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERKs)。激活的ERKs能轉(zhuǎn)入核內(nèi)，引起c－fos和c－myc等轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和心肌細(xì)胞的肥大［35］。應(yīng)激活化蛋白激酶(stress－activated protein kinase，SAPK)和蛋白激酶p38(p38 MAPK)可被多種肥大刺激活化，但p38 kinase誘導(dǎo)心肌細(xì)胞出現(xiàn)特征性肥大反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑與MAPK中其他轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有所不同［36］。

4 運(yùn)動(dòng)心臟重塑的性質(zhì)判斷

對(duì)于大部分競(jìng)技運(yùn)動(dòng)員和健身愛(ài)好者而言，運(yùn)動(dòng)造成的心臟肥大是一種生理性的適應(yīng)改變，但對(duì)于小部分人群來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)性心肌肥大伴隨著一些諸如迷走神經(jīng)張力增高，出現(xiàn)非竇性心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊，文氏型房室傳導(dǎo)阻滯以及非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速等心血管功能的異常改變，存在發(fā)生猝死的潛在可能［5］。有研究指出，長(zhǎng)時(shí)間中小強(qiáng)度的耐力運(yùn)動(dòng)會(huì)造成心臟短暫的可逆性的心功失調(diào)，心肌細(xì)胞凋亡、壞死。因此，運(yùn)動(dòng)心臟重塑在未發(fā)生一些趨向于病理性改變之前，可以認(rèn)為是一種生理性的適應(yīng)改變，但其的確具有潛在的向一些心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是力量訓(xùn)練導(dǎo)致的心臟增大，其預(yù)后往往不良，幾乎不會(huì)造成心臟生理性的適應(yīng)改變［13］。因此，我們認(rèn)為運(yùn)動(dòng)性心肌肥大處于完全的生理性肥大和病理性肥大之間的灰色地帶，屬于嚴(yán)格意義的“生理改變之下、病理改變之上”［5］。

［1］Vanamala SK，Gopinath S，Gondi CS，et al.Effect of human umbilical cord blood cells on Ang－II－induced hypertrophy in mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，386(2):386 －91.

［2］李欣，潘珊珊.局部血管緊張素Ⅱ及其受體對(duì)運(yùn)動(dòng)心臟的影響［J］.上海體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，29(2):39－43.

［3］Wilkinson－Berka JL，Agrotis A，Deliyanti D.The retinal renin－angiotensin system:roles of angiotensin II and aldosterone［J］.Peptides，2012，36(1):142 －50.

［4］Kumar R，Singh VP，Baker KM.，et al.The intracellular renin－ angiotensin system in the heart［J］.Curr Hypertens Rep，2009，11(2):104－10.

［5］李欣.中等強(qiáng)度耐力訓(xùn)練對(duì)心肌肥大中相關(guān)信號(hào)通路分子的影響［D］.華東師范大學(xué)博士論文，2011.

［6］Collett JA，Hart AK，Patterson E，et al.Renal angiotensin II type 1 receptor expression and associated hypertension in rats with minimal SHR nuclear genome［J］.Physiol Rep，2013，1(5):e00104.

［7］Lichter JG，Carruth E，Mitchell C，et al.Remodeling of the sarcomeric cytoskeleton in cardiac ventricular myocytes during heart failure and after cardiac resynchronization therapy ［J］.J Mol Cell Cardiol，2014，72C:186 －195.

［8］李欣.抗阻訓(xùn)練對(duì)衰老小鼠心肌Sarcopenia中Akt/mTOR信號(hào)通路的影響［J］.天津體育學(xué)院學(xué)報(bào).

［9］Sachse FB，Torres NS，Savio－Galimberti E，et al.Sub cellular structures and function of myocytes impaired during heart failure are restored by cardiac resynchronization therapy ［J］.Circ Res.2012，110(4):588 －97.

［10］Popovic D，Plecas－ Solarovic B，Pesec，et al.How does stress possibly affect cardiac remodeling?［J］.Peptides，2014:S0196－9781(14)00113－2.

［11］Lachance D，Plante E，Bouchard－Thomassin AA，et al.Moderate exercise training improves survival and ventricular remodeling in an animal model of left ventricular volume overload［J］.Circ Heart Fail，2009 ，2(5):437 －45.

［12］Kosmala W，Marwick TH.Meta－analysis of effects of optimization of cardiac resynchronization therapy on left ventricular function，exercise capacity，and quality of life in patients with heart failure［J］.Am J Cardiol，2014，113(6):988 －94.

［13］Silva JA Jr，Santana ET，Manchini MT，et al.Exercise training can prevent cardiac hypertrophy induced by sympathetic hyperactivity with modulation of kallikrein－kinin pathway and angiogenesis［J］.PLoS One，2014，9(3):e91017.

［14］Iwata M，Cowling RT，Yeo SJ，et al.Targeting the ACE2 －Ang－(1－7)pathway in cardiac fibroblasts to treat cardiac remodeling and heart failure［J］.J Mol Cell Cardiol，2011，51(4):542－7.

［15］Jin N，Mao K，Jin Y，et al.Roles for PI(3，5)P2 in nutrient sensing through TORC1 ［J］.Mol Biol Cell，2014，25(7):1171－85.

［16］McKay MM，Morrison DK.Integrating signals from RTKs to ERK/MAPK［J］.Oncogene，2007，26(22):3113－21.

［17］Barauna VG，Magalhaes FC，Campos LC，et al.Shear stress－induced Ang II AT1receptor activation:G－protein dependent and independent mechanisms［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，434(3):647 －52.

［18］Horiba M，Muto T，Ueda N，etal.T－type Ca2+channel blockers prevent cardiac cell hypertrophy through an inhibition of calcineurin－NFAT3 activation as well as L－type Ca2+channel blockers［J］.Life Sci，2008，82(11－12):554－60.

［19］Gómez AM，Ruiz－Hurtado G，Benitah JP，et al.Ca(2+)fluxes involvement in gene expression during cardiac hypertrophy［J］.Curr Vasc Pharmacol，2013，11(4):497 －506.

［20］Sankar N，deTombe PP，Mignery GA.Calcineurin－NFATc regulates type 2 inositol 1，4，5－trisphosphate receptor(InsP3R2)expression during cardiac remodeling［J］.J Biol Chem，2014 ，289(9):6188－98.

［21］Liu S，Knapp S，Ahmed AA.The structural basis of PI3K cancer mutations:from mechanism to therapy ［J］.Cancer Res，2014，74(3):641－6.

［22］Hemmings BA，Restuccia DF.PI3K －PKB/Akt pathway［J］.Cold Spring Harb Perspect Biol，2012，4(9)011189.

［23］王麗，丁樹(shù)哲.細(xì)胞生長(zhǎng)中的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路及其與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系［J］.體育科學(xué)，2007.

［24］李小明.mTOR基因轉(zhuǎn)染對(duì)NIH3T3成纖維細(xì)胞增殖的影響及其作用機(jī)制研究［D］.中南大學(xué)，2008.

［25］Zhou H，Huang S.The complexes of mammalian target of rapamycin［J］.Curr Protein Pept Sci，2010，11(6):409 －24

［26］Jiang XY，Gao GD，Du XJ，et al.The signaling of AT2 and the influence on the collagen metabolism of AT2 receptor in adult rat cardiac fibroblasts［J］.Acta Cardiol，2007，62(5):429 －38.

［27］Akazawa H，Yano M，Yabumoto C，et al.Angiotensin II type 1 and type 2 receptor－ induced cell signaling［J］.Curr Pharm Des，2013，19(17):2988－95.

［28］Olala LO，Seremwe M，Tsai YY，et al.A role for phospholipase D in angiotensin II－induced protein kinase D activation in adrenal glomerulosa cell models［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，366(1):31－7.

［29］Zhang JD，Liu BC.Angiotensin II，a missing node in new pathogenic glomerulotubular feedback loop ［J］.Med Hypotheses，2011，77(4):595－7.

［30］Campos JC，Gomes KM，F(xiàn)erreira JC.Impact of exercise training on redox signaling in cardiovascular diseases［J］.Food Chem Toxicol，2013，62:107 －19

［31］Mehta PK，Griendling KK.Angiotensin II cell signaling:physiological and pathological effects in the cardiovascular system.［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2007，292(1):C82 －97.

［32］Singal T，Dhalla NS，Tappia PS et al.Regulation of c－Fos and c－Jun gene expression by phospholipase C activity in adult cardiomyocytes［J］.Mol Cell Biochem，2009，327(1－2):229－39.

［33］Wang QJ.PKD at the crossroads of DAG and PKC signaling［J］.Trends Pharmacol Sci，2006，27(6):317 －23.

［34］Almela P，Milanés M，Laorden M.The PKs PKA and ERK 1/2 are involved in phosphorylation of TH at Serine 40 and 31 during morphine withdrawal in rat hearts［J］.Br J Pharmacol，2008，155(1):73－83.

［35］Guan A，Zou Y，Gong H，et al.AngiotensinII preconditioning promotes angiogenesis in vitro via ERKs phosphorylation［J］.J Biomed Biotechnol，2012，2012:737134.

［36］Ge Y，Pan S，Guan D，et al.MicroRNA－350 induces pathological heart hypertrophy by repressing both p38 and JNK pathways［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1832(1):1 －10.