白色脂肪細(xì)胞棕色化與運(yùn)動(dòng)性減肥

許之屏，柳維林，陳嘉勤，李國(guó)林，李 貴，金育強(qiáng)

（1.湖南師范大學(xué)體育學(xué)院，體適能與運(yùn)動(dòng)康復(fù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410012；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；3.湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410081；4.湖南省體育局，湖南長(zhǎng)沙 410026）

白色脂肪細(xì)胞棕色化與運(yùn)動(dòng)性減肥

許之屏1，柳維林2，陳嘉勤1，李國(guó)林3，李 貴4，金育強(qiáng)1

（1.湖南師范大學(xué)體育學(xué)院，體適能與運(yùn)動(dòng)康復(fù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410012；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；3.湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410081；4.湖南省體育局，湖南長(zhǎng)沙 410026）

采用文獻(xiàn)資料法重點(diǎn)闡述棕色脂肪的分類、存在部位、來源以及白色脂肪細(xì)胞棕色化，分析與白色脂肪細(xì)胞棕色化有關(guān)的作用靶點(diǎn)PGC-1α、Irisin、PRDM16的生理功能及相互作用機(jī)制，探討運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化的信號(hào)通路，并對(duì)今后研究和應(yīng)用作了展望。

肥胖；白色脂肪細(xì)胞棕色化；PGC-1α；Irisin；PRDM16；骨骼肌運(yùn)動(dòng)

白色脂肪在人體皮下與腹腔內(nèi)大量存在，其作用是貯存過剩能量。白色脂肪過多會(huì)形成肥胖。棕色脂肪則完全相反，它并不貯存能量，但具有極高的代謝率，并將能量以產(chǎn)熱的方式消耗。一直以來，棕色脂肪在成人體內(nèi)被認(rèn)為是低功能的，而且由于數(shù)量少和分布局限，對(duì)人體代謝的作用是微不足道的。近年來隨著研究的深入，對(duì)棕色脂肪的分類、存在部位、來源等比較以往都有了新的認(rèn)識(shí)，尤其“白色脂肪細(xì)胞棕色化”（the browning of white adipocytes）概念的提出，大大拓展了棕色脂肪的功能。肥胖者通過白色脂肪細(xì)胞棕色化后，能顯著促進(jìn)機(jī)體的能量消耗、改善糖脂代謝并達(dá)到減肥目的［1］。那么，讓學(xué)者們重新喚起研究興趣的是與白色脂肪細(xì)胞棕色化有關(guān)的作用靶點(diǎn)PGC -1α、Irisin、PRDM16。尤其是最近發(fā)現(xiàn)的與骨骼肌運(yùn)動(dòng)相關(guān)的Irisin，為揭開運(yùn)動(dòng)性減肥的分子機(jī)制提供了可能。

1 棕色脂肪與白色脂肪細(xì)胞棕色化

哈佛大學(xué)Spiegelman教授早在2008年就提出了在成人體內(nèi)白色脂肪和棕色脂肪之外可能有第三類脂肪的存在。最近，該實(shí)驗(yàn)室把棕色脂肪重新進(jìn)行分類：與肌細(xì)胞共同起源的典型棕色脂肪細(xì)胞以及由白色脂肪細(xì)胞棕色化形成的棕色脂肪樣細(xì)胞（brown-fatlike）［2］，也稱作米色脂肪細(xì)胞（Beige Adipocytes）［3］。棕色脂肪樣細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)與分化程度介于白色脂肪細(xì)胞與棕色脂肪細(xì)胞之間，目前其獨(dú)特的遺傳圖譜已經(jīng)確定［4］。棕色脂肪樣細(xì)胞是一種低功能的靜息細(xì)胞，在特定的條件下可以轉(zhuǎn)變成棕色脂肪，發(fā)揮散熱功能。至此，在成人體內(nèi)至少存在三種類型的脂肪分布：白色脂肪、典型的棕色脂肪及棕色脂肪樣細(xì)胞。

以往研究者認(rèn)為棕色脂肪存在于人類的新生兒和年幼的動(dòng)物，成人體內(nèi)較少。然而，近年有多項(xiàng)研究利用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（18F-FDG-PET/CT），同時(shí)結(jié)合定位組織取樣來檢測(cè)那些積極吸收糖類的組織，以尋找棕色脂肪的沉積部位。結(jié)果發(fā)現(xiàn)成人的頸部、鎖骨上部、縱隔、脊柱旁側(cè)竟分布有多量的棕色脂肪［5］。這就是通常說的典型的棕色脂肪。除了這些典型的棕色脂肪外，人體的白色脂肪和骨骼肌中也存在彌散的棕色脂肪樣細(xì)胞，而且認(rèn)為白色脂肪、棕色脂肪、棕色脂肪樣細(xì)胞三種脂肪組織可能是混合存在的，只是所占不同的比例而已，例如在占主導(dǎo)地位的白色脂肪組織中，散在分布著少數(shù)的棕色脂肪樣細(xì)胞［4］。該研究的重要意義在于將棕色脂肪的存在部位從人體的局部移向全身，即只要有白色脂肪的部位都可能存在棕色脂肪樣細(xì)胞。這個(gè)結(jié)論顛覆了棕色脂肪數(shù)量少、分布局限，并與白色脂肪完全分開的陳舊觀念，它使棕色脂肪研究的視野大大拓寬。

2008年Seale等人發(fā)現(xiàn)，典型的棕色脂肪與骨骼肌有相同的組織來源，卻與同屬脂肪類的白色脂肪有完全不同的組織來源。最近的一項(xiàng)研究［6］也支持了以上結(jié)果，該研究證明了二種脂肪完全不同的基因表達(dá)譜。那么棕色脂肪樣細(xì)胞來源是哪里呢？有研究顯示，這些散在的棕色脂肪樣細(xì)胞均由白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，該過程也稱作“白色脂肪細(xì)胞棕色化”。棕色脂肪樣細(xì)胞在寒冷和β3腎上腺素能受體（β3-AR）激動(dòng)劑的作用下會(huì)轉(zhuǎn)化成棕色脂肪細(xì)胞，發(fā)揮產(chǎn)熱功能［7］。例如暴露在寒冷環(huán)境下的動(dòng)物其皮下白色脂肪的顏色較深，提示可能與增加的棕色脂肪細(xì)胞數(shù)量有關(guān)［7］。以往的多項(xiàng)研究在使用了β3-AR激動(dòng)劑激活了棕色脂肪細(xì)胞表面的β3-AR，也獲得相似的結(jié)果。2013年一項(xiàng)研究也支持以上結(jié)果：Christian Wolfrum實(shí)驗(yàn)室的研究人員構(gòu)建了具有特殊脂肪細(xì)胞遺傳標(biāo)記的小鼠模型，這些小鼠最初在8℃的低溫中生活了一周，發(fā)現(xiàn)在低溫下小鼠的皮下白色脂肪中出現(xiàn)了棕色脂肪樣細(xì)胞，之后將溫度恢復(fù)到常溫，這些棕色脂肪樣細(xì)胞又轉(zhuǎn)變成了白色脂肪細(xì)胞［8］。該研究利用遺傳標(biāo)記證明了棕色脂肪樣細(xì)胞具備棕色脂肪和白色脂肪的雙重屬性，確認(rèn)三種脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化的確存在，并且認(rèn)為白色脂肪細(xì)胞是形成棕色脂肪樣細(xì)胞的主要來源［8］。另外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了棕色脂肪樣細(xì)胞（該研究稱它為“米色細(xì)胞”）的特定性基因CITED1。該實(shí)驗(yàn)在小鼠體內(nèi)利用PPAR-γ受體激動(dòng)劑羅格列酮誘導(dǎo)出棕色脂肪樣細(xì)胞。令人驚訝的是CITED1在幾乎所有的棕色脂肪樣細(xì)胞內(nèi)都有大量表達(dá)，但在典型的棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)幾乎檢測(cè)不到［9］。二種脂肪基因表達(dá)的不同進(jìn)一步證明其來源也是不同的。該項(xiàng)研究還特別肯定了成人體內(nèi)典型的棕色脂肪主要是由棕色脂肪樣細(xì)胞構(gòu)成的［9］。這一結(jié)果與Wu Jun［3］的研究結(jié)果不謀而合。借此可以解釋那些靜息狀態(tài)的典型的棕色脂肪為什么在寒冷和β3-AR激動(dòng)劑的作用下可以轉(zhuǎn)變成有功能的棕色脂肪并發(fā)揮散熱作用這一現(xiàn)象了。

2 與白色脂肪細(xì)胞棕色化有關(guān)的作用靶點(diǎn)

過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子α（Peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α）基因位于小鼠5號(hào)染色體，含有797個(gè)氨基酸殘基。人PGC-1α基因定位于4號(hào)染色體，含有798個(gè)氨基酸殘基，小鼠與人的蛋白質(zhì)序列的同源性為95％。1998年Spiegelman在研究過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）與蛋白質(zhì)相互作用時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)了在寒冷刺激下被高度誘導(dǎo)和激活的PGC-1α。2005年Spiegelman使用基因敲除PGC-1α的方法進(jìn)一步證實(shí)了寒冷誘導(dǎo)的小鼠適應(yīng)性產(chǎn)熱能力有明顯下降。PGC-1α作為PPARγ的輔助激活因子，在多種細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮基因轉(zhuǎn)錄輔助激活的作用，誘導(dǎo)線粒體生成基因及生熱作用基因的表達(dá)。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在白色脂肪細(xì)胞中異位表達(dá)PGC-1α?xí)r，促進(jìn)線粒體大量生成和UCP-1的表達(dá)［2］。而UCP-1作為棕色脂肪細(xì)胞的特征性蛋白的出現(xiàn)，使白色脂肪從儲(chǔ)存能量的組織變成了散熱的棕色脂肪。而這二種脂肪之間的轉(zhuǎn)變是PGC-1α、Irisin、UCP-1共同作用的結(jié)果，這一新的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為與骨骼肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)［2］。以上研究表明，PGC-1α在棕色脂肪細(xì)胞的分化發(fā)育中扮演重要角色。此外，PGC-1α除參與調(diào)控適應(yīng)性產(chǎn)熱、線粒體生成外，還參與能量代謝、胰島素敏感性、血管生成、骨骼肌類型轉(zhuǎn)變和Irisin分泌等過程［3］［10］。而PGC-1α的功能異?？蓪?dǎo)致血脂異常及糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生［9］。因此，在白色脂肪組織中定向誘導(dǎo)PGC-1α的表達(dá)，可望成為治療肥胖及多種代謝性疾病的新靶點(diǎn)。

2012年初，Spiegelman實(shí)驗(yàn)室在“自然”雜志上率先報(bào)道了一種與骨骼肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)的蛋白質(zhì)Irisin，其重要的生物學(xué)功能就是促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞或棕色脂肪樣細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變，即白色脂肪細(xì)胞棕色化［2］［3］。當(dāng)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)PGC-1α的時(shí)候，也同時(shí)促進(jìn)了膜蛋白FNDC5的表達(dá)。FNDC5的N-端有一個(gè)信號(hào)肽（SP），中間為Ⅲ-型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域（FND），其后是疏水氨基酸區(qū)（H）和C-末端（C）。FNDC5在切除N端信號(hào)肽后，在GLU142處被蛋白水解酶裂解，形成一段約111個(gè)氨基酸殘基組成的N-糖基化蛋白質(zhì)激素“Irisin”，其分子量約為32kDa。Bostr？m的研究發(fā)現(xiàn)，為野生型BALB/c小鼠靜脈注射整合了FNDC5基因的腺病毒載體（含1010個(gè)病毒顆粒），顯示小鼠血漿中Irisin的水平較注射前升高了3倍，在保持原來進(jìn)食和活動(dòng)的情況下，能量消耗增加了1倍。另外，小鼠皮下脂肪組織中UCP-1的表達(dá)增加了13倍［2］?？梢娧獫{中Irisin水平提高后，誘導(dǎo)了體內(nèi)白色脂肪細(xì)胞呈現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞的特征。這項(xiàng)研究與以往的研究不同的是，新發(fā)現(xiàn)的呈現(xiàn)棕色化的脂肪細(xì)胞起源于小鼠皮下的白色脂肪，而不是被寒冷激活的棕色脂肪［2］。該研究認(rèn)為這一過程與運(yùn)動(dòng)鍛煉有關(guān)，原因是運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌中FNDC5的表達(dá)有顯著的促進(jìn)作用。在對(duì)PGC-1α轉(zhuǎn)基因小鼠的備選基因篩選后發(fā)現(xiàn)，骨骼肌中有5種蛋白質(zhì)被確認(rèn)為是目的基因，其中包括FNDC5。在骨骼肌PGC-1α特異敲除的小鼠，骨骼肌FNDC5的表達(dá)明顯下調(diào)，提示PGC-1α參與了FNDC5的表達(dá)調(diào)控過程［2］。該研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠一次性急性運(yùn)動(dòng)后5小時(shí)，骨骼肌FNDC5的表達(dá)幾乎沒有改變，但3周的自由跑12小時(shí)后，骨骼肌中FNDC5的表達(dá)顯著上調(diào)，血漿中Irisin的水平也顯著升高［3］。60歲以上的肥胖人群中，10周的耐力運(yùn)動(dòng)顯著促進(jìn)了骨骼肌中FNDC5的表達(dá)，同時(shí)血漿中Irisin的水平也顯著升高［11］。因此，以上研究顯示，長(zhǎng)期或耐力運(yùn)動(dòng)引起的血漿Irisin水平升高均與骨骼肌中FNDC5表達(dá)水平升高相一致，提示運(yùn)動(dòng)時(shí)血漿中升高的Irisin來源于骨骼肌。Irisin的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是近年來最有價(jià)值的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。

鋅指蛋白16（PR domaincontaining 16，PRDM16）是PR結(jié)構(gòu)域家族的第16位，定位于人類第一染色體1p36.3位置。其基因編碼1275個(gè)氨基酸，包括DNA結(jié)合域2個(gè)、保守的抑制結(jié)構(gòu)域和富含脯氨酸和酸性氨基酸的結(jié)構(gòu)域各1個(gè)。最早的研究發(fā)現(xiàn)，PRDM16可以使骨骼肌與棕色脂肪互相轉(zhuǎn)化，它在其中扮演“開關(guān)”的角色，這就可以解釋為什么在骨骼肌細(xì)胞之間也經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)少數(shù)的棕色脂肪樣細(xì)胞這種現(xiàn)象了。2008年Kajimura與Farmer等人發(fā)現(xiàn)了PRDM16的另一個(gè)雙重效應(yīng)，其C-末端結(jié)合蛋白的CtBP1和Ct-BP2形成二聚體，再與PGC-1？？和PGC-1？？結(jié)合，在促進(jìn)棕色脂肪樣細(xì)胞分化的同時(shí)，明顯抑制白色脂肪細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。這說明PRDM16是白色脂肪細(xì)胞棕色化過程中的重要調(diào)控因子。早在2007年Seale P等人發(fā)現(xiàn)，PRDM16在培養(yǎng)基里可以誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞的基因表達(dá)，但是在成熟的白色脂肪細(xì)胞中卻沒有此作用。但是在其后續(xù)的研究中又發(fā)現(xiàn)，PRDM16可以引起小鼠皮下白色脂肪出現(xiàn)一種“類棕色脂肪化”改變，顯示棕色脂肪特有的功能［12］。盡管這與他早期的研究結(jié)果有較大的出入，但陸續(xù)得到了一些研究的支持。其中，最新的一項(xiàng)研究認(rèn)為，PRDM16在皮下成熟的白色脂肪細(xì)胞中的高表達(dá)可以使白色脂肪細(xì)胞優(yōu)先轉(zhuǎn)化為具有棕色脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征的細(xì)胞［6］。另外，Ohno等發(fā)現(xiàn)，使用PPAR-γ激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)小鼠皮下白色脂肪細(xì)胞棕色化，但必須設(shè)法穩(wěn)定PRDM16的mRNA并使其蓄積，才能使更多的白色脂肪細(xì)胞穩(wěn)定地轉(zhuǎn)變成棕色脂肪樣細(xì)胞［13］。PRDM16這一新功能的發(fā)現(xiàn)顯示PRDM16與白色脂肪細(xì)胞棕色化的關(guān)系密切。然而，Seale等人進(jìn)一步研究卻發(fā)現(xiàn)這種白色脂肪細(xì)胞棕色化的改變僅在小鼠皮下白色脂肪中存在，在內(nèi)臟脂肪中并無此改變［12］。這表明即使同為白色脂肪，所在部位不同，其細(xì)胞構(gòu)成和功能也會(huì)有所不同，有研究［14］已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。

近年來又有研究發(fā)現(xiàn)，除PGC-1α、Irisin、PRDM16外，Plac8［15］、FGF21［16］等均參與了棕色脂肪細(xì)胞分化成熟的過程。

3 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)白色脂肪細(xì)胞棕色化的信號(hào)通路

棕色脂肪細(xì)胞含有豐富的線粒體，其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過白色脂肪細(xì)胞。棕色脂肪細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜含有大量解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）。UCP -1可跨越線粒體內(nèi)膜運(yùn)輸質(zhì)子，但是該過程破壞氧化磷酸化，并造成超過50％以上用于合成ATP的能量以熱能的形式散失，而機(jī)體對(duì)ATP的需求又迫使其消耗更多的能量來合成ATP，因而促進(jìn)了脂肪分解代謝。所以，UCP-1表達(dá)多，能量消耗越多，產(chǎn)熱越多。因此，UCP-1被公認(rèn)為棕色脂肪細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，它的多少?zèng)Q定棕色脂肪細(xì)胞的功能是活躍的還是靜息的。以往的研究發(fā)現(xiàn)，皮下白色脂肪細(xì)胞棕色化與寒冷環(huán)境下或刺激β3腎上腺素能受體有關(guān)，近來發(fā)現(xiàn)骨骼肌運(yùn)動(dòng)也與這一過程關(guān)系密切。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)首先誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞表達(dá)PGC-1α，同時(shí)也促進(jìn)了FNDC5的表達(dá)［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，在皮下白色脂肪細(xì)胞中FNDC5能夠在納摩爾濃度水平下，將UCP-1的表達(dá)水平增加7倍［17］。隨后，F(xiàn)NDC5在體內(nèi)被剪切和修飾后轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新的形式Irisin。Irisin由骨骼肌分泌后進(jìn)入血液循環(huán)并作用于白色脂肪［2］。Irisin促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞中靜息的棕色脂肪樣細(xì)胞發(fā)生棕色化，觸發(fā)脂肪分解代謝，其能量以熱的形式散發(fā)，從而發(fā)揮減肥作用［3］。運(yùn)動(dòng)通過其他信號(hào)的傳導(dǎo)，也誘導(dǎo)了PGC-1α表達(dá)和活性增強(qiáng)。其中以Ca2+依賴的信號(hào)通路為主，運(yùn)動(dòng)首先促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣的釋放，通過鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin A，CnA）和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV（Ca2 +/calmodulin dependent protein kinase IV），促進(jìn)PGC -1α的表達(dá)。其次，為促分裂原活化的蛋白激酶p38 MAPK通路（mitogen activited protein kinase p38，MAPK），而p38 MAPK的活化是通過運(yùn)動(dòng)和PGC-1α的過表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［18］。已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)上述兩條通路是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)PGC-1α表達(dá)的必經(jīng)通路，而且CnA通路控制骨骼肌類型的轉(zhuǎn)變，p38 MAPK通路則控制耐力運(yùn)動(dòng)后的血管生成和線粒體生成。另外，還有AMP活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated kinase，AMPK）通路，當(dāng)AMP/ATP比值升高時(shí)，AMPK被活化并廣泛觸發(fā)分解代謝，而PGC-1α的活性是AMPK介導(dǎo)線粒體活化所必需的［19］。目前PGC-1α與AMPK的協(xié)同機(jī)制尚不明確。除此之外，還有ROS和β2腎上腺素受體信號(hào)通路等。最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的自噬作用增強(qiáng)，可以提高骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性［20］。

運(yùn)動(dòng)是公認(rèn)的有效減肥方法，但信號(hào)傳導(dǎo)通路多，機(jī)制復(fù)雜。盡管PGC-1α/Irisin/UCP-1的信號(hào)通路仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)，但它是運(yùn)動(dòng)減肥諸多機(jī)制中最令人期待的。其他通路［21］雖然也與運(yùn)動(dòng)有密切關(guān)系，但具體機(jī)制仍然有待研究。

4 展望

目前，棕色脂肪成為肥胖及相關(guān)代謝性疾病的研究熱點(diǎn)，受到國(guó)內(nèi)外的醫(yī)學(xué)、制藥、體育等領(lǐng)域的高度關(guān)注。但成人體內(nèi)棕色脂肪的局限性與低含量，限制了它的應(yīng)用與開發(fā)。近來提出的“白色脂肪細(xì)胞棕色化”的概念為減肥與機(jī)制研究提供了新的視角。減肥的方法有多種，運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是健康有效并被積極倡導(dǎo)的減肥方法之一。如果通過運(yùn)動(dòng)使人體的一部分白色脂肪發(fā)生棕色化，這些數(shù)量可觀的棕色脂肪樣細(xì)胞將促進(jìn)機(jī)體的能量消耗、改善糖脂代謝并達(dá)到減肥的目的。發(fā)現(xiàn)參與白色脂肪細(xì)胞棕色化的相關(guān)因子包括PGC-1α、Irisin、PRDM16，也有的研究認(rèn)為Plac8、FGF21等也是治療肥胖及相關(guān)代謝性疾病的細(xì)胞因子。但這些細(xì)胞因子在促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞棕色化的作用多數(shù)限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在人類應(yīng)用仍需要大量深入的基礎(chǔ)研究。

目前，PGC-1家族基因中，有關(guān)PGC-1β和PRC的研究的較少。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)缺失PGC-1α或PGC -1β時(shí)，或二者同時(shí)缺失，都會(huì)使棕色脂肪細(xì)胞中線粒體的生成數(shù)量及呼吸作用有所減少甚至近乎消失，同時(shí)UCP-1的表達(dá)也大量減少［18］，因此，二者的生理功能和相互作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，PGC -1α作為轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，本身缺少配體結(jié)合域和功能DNA，很難成為藥物的直接靶點(diǎn)。有研究認(rèn)為持續(xù)誘導(dǎo)PGC-1α的轉(zhuǎn)錄是不可取的，有可能產(chǎn)生毒副作用。要改變PGC-1α的活性必須用組織特異和靶基因特異的方式，以基因的蛋白修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)或者與結(jié)合配體的相互作用為靶點(diǎn)來干預(yù)PGC-1α的上游，預(yù)期會(huì)影響PGC-1α的表達(dá)。

Irisin作為一個(gè)很有前景的防治肥胖和代謝性疾病的新的蛋白細(xì)胞因子，受到國(guó)內(nèi)外的制藥領(lǐng)域普遍關(guān)注。開發(fā)模擬運(yùn)動(dòng)效果的藥物意義重大，其受益的不僅是那些肥胖癥患者，更多的是那些沒有時(shí)間運(yùn)動(dòng)，又希望保持苗條身材的健康人群。目前，Irisin的生物學(xué)功能、病理生理及其表達(dá)調(diào)控等都有待研究。另外，Irisin是由FNDC5經(jīng)過蛋白水解酶剪切而來，因而控制酶活性對(duì)Irisin的合成和分泌至關(guān)重要。此外，F(xiàn)NDC5的分泌現(xiàn)象除了在骨骼肌，還被發(fā)現(xiàn)在白色脂肪中，因此FNDC5被認(rèn)為也是一種脂肪因子［22］，其作用機(jī)制不清。還有，血漿中Irisin的存在形式、半衰期以及Irisin的受體等均未見報(bào)道。讓研究者感興趣的是FNDC5與Irisin還在大腦和心臟等重要組織中大量表達(dá)［23］，其作用機(jī)制也令人期待。但是，一項(xiàng)新的研究分析了人類FNDC5基因組的表達(dá)序列，發(fā)現(xiàn)從ATG到ATA有基因突變，認(rèn)為FNDC5在人類能否轉(zhuǎn)化成Irisin還是未知［24］。盡管如此，有一點(diǎn)還是明確的，即小鼠和人類的Irisin氨基酸序列是完全相同的（同源性為100％）［2］，這意味著通過生物技術(shù)的方法開發(fā)具有生物活性的Irisin還是可能的。希望在不遠(yuǎn)的將來口服或注射Irisin來替代骨骼肌運(yùn)動(dòng)可以成為現(xiàn)實(shí)。

以往科研人員嘗試采用肥胖病人自身肌肉前體細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，再用PRDM16進(jìn)行體外誘導(dǎo)使其轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞，然后將其移植回到體內(nèi)，達(dá)到燃燒脂肪的目的。然而，目前很難確定將這些自體工程細(xì)胞移植多少、何時(shí)移植、移植到體內(nèi)的何處才能使其減少不良反應(yīng)，更好地發(fā)揮燃燒脂肪的功能［14］。Spiegelman教授發(fā)現(xiàn)PPAR-γ與蛋白質(zhì)PRDM16相互作用會(huì)使PRDM16的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定并在細(xì)胞內(nèi)聚集。如何能用更簡(jiǎn)單的方法來穩(wěn)定PRDM16的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成為關(guān)鍵問題。有關(guān)PRDM16在白色和棕色脂肪細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換調(diào)控作用在小鼠體內(nèi)已經(jīng)得到證實(shí)，是否在人體內(nèi)同樣也有這種功效尚需研究。對(duì)PRDM16的其他功能知之甚少，但在一些白血病患者體內(nèi)卻發(fā)現(xiàn)有PRDM16過表達(dá)的現(xiàn)象，因此要警惕PRDM16過表達(dá)而可能發(fā)生的毒副作用。

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Browning of W hite Adipocytes and Weight Loss via Exercise

XU Zhi-ping，et al
（Hunan Normal University，Changsha Huan 410012）

The paper adopts literaturemethod to explain the classifications，the existence location and the origin of brown fat as well as the browning ofwhite adipocytes.It analyzes themutual reaction and physiological function among PGC-1α，Irisin and PRDM16，which are the therapeutic targets related to the browning of white adipocytes.The paper then investigates the signal pathway of the exercise-induced browning ofwhite adipocytes.In addition，the paper predicts future researches and prospects in this field.

obesity；browning ofwhite adipocytes；PGC-1α；Irisin；PRDM16；skeletalmuscle

G804.2

：A

：1001-9154（2014）02-0070-05

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“體適能與運(yùn)動(dòng)康復(fù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”開放基金項(xiàng)目（12PFER005）；湖南師范大學(xué)“運(yùn)動(dòng)促進(jìn)人口健康協(xié)同創(chuàng)新中心”基金項(xiàng)目（13YCRJXCZ008）。

許之屏（1958-），女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向體育保健。通訊作者：金育強(qiáng)

2013-12-12