納洛酮治療自由基下急性酒精中毒的臨床效果觀察

張延

急性酒精中毒是由于患者一次性飲入大量酒精而引起一系列酒精中毒癥狀的急性疾病，主要的發(fā)病原因是大量的酒精引起人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度興奮后又受到了較大的抑制作用，酒精中毒大概分為中度酒精中毒和重度酒精中毒，中度中毒患者表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、惡心嘔吐等，重度中毒患者表現(xiàn)為昏睡、心率加快、血壓下降等，嚴(yán)重者會(huì)有生命危險(xiǎn)[1-3]。近年來，臨床上較廣泛地應(yīng)用納洛酮對(duì)急性酒精中毒患者進(jìn)行治療。納洛酮是一種屬于羥二氫嗎啡酮的衍生物，是阿片受體特異性拮抗劑，對(duì)麻醉以及陣痛具有非常顯著的特異拮抗作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡極為相似，醫(yī)學(xué)臨床上使用納洛酮治療急性酒精中毒主要是利用其具有強(qiáng)烈的催醒和興奮呼吸中樞的作用，納洛酮治療中重度急性酒精中毒患者取得了較好的效果，意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均較短，發(fā)生不良反應(yīng)少，同時(shí)患者的各癥狀改善較明顯[4]。本院為進(jìn)一步研究納洛酮治療中重度急性酒精中毒患者的臨床療效，收集近2年來采用此方法進(jìn)行治療的101例患者的臨床資料，對(duì)其分析后報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月-2013年12月本院收治的202例符合急性酒精中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性酒精中毒患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組各101例，其中對(duì)照組101例患者中，男83例，女18例，年齡19～67歲，平均（41±20）歲?？崭癸嬀浦虏≌?7例，就餐飲酒過量者34例，高度酒飲酒量200～650 mL，平均飲酒量（420±75）mL，發(fā)病時(shí)間0.6～2.0 h，平均發(fā)病時(shí)間（1.2±0.6）h；治療組101例患者中，男85例，女16例，年齡18～68歲，平均（42±23）歲，空腹飲酒致病者57例，就餐飲酒過量者44例，高度酒飲酒量200～650 mL，平均飲酒量（420±75）mL，發(fā)病時(shí)間0.5～2.1 h，平均發(fā)病時(shí)間（1.3±0.6）h。上述患者均有以下主要的臨床表現(xiàn)：渾身發(fā)冷、面色蒼白、惡心嘔吐、呼吸困難嗜睡甚至休克。同時(shí)均滿足如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病之前曾有過過量飲酒史；（2）患者的嘔吐甚至呼吸物均有嚴(yán)重的酒精氣味；（3）存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮、淺度嗜睡及昏迷等臨床表現(xiàn)；（4）患者的飲酒量在200～400 mL時(shí)，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)等輕度或者中度的中毒表現(xiàn)；（5）患者的飲酒量高于450 mL時(shí)，患者出現(xiàn)昏睡、血壓降低及呼吸困難、大小便失禁等重度中毒的表現(xiàn)。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 輕、中度中毒患者的主要臨床癥狀有嘔吐、頭疼等。所以主要給予催吐的治療方案，而中、重度中毒患者需要立即使用溫水洗胃，快速給予靜脈滴注葡萄糖溶液，并給予維生素C、速尿，并為患者做好吸氧，避免水電解質(zhì)平衡紊亂。

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療，即500～1000 mL的10%葡萄糖液、2～3 g維生素C、0.2 g維生素B6、靜滴4～8 U胰島素和100 U輔酶A、40 mg三磷酸腺苷、常規(guī)靜滴0.4 g西咪替丁，重度酒精中毒嘔吐嚴(yán)重患者則需肌肉注射10 mg滅吐靈和吸氧進(jìn)行治療，認(rèn)真觀察患者的血壓、心率、呼吸頻率等各生命體征的變化情況并及時(shí)記錄下來。

1.2.2 治療組 治療組在接受與對(duì)照組相同常規(guī)治療的基礎(chǔ)上追加納洛酮進(jìn)行治療，納洛酮的用藥劑量為：給予中度中毒患者0.4～0.8 mg納洛酮合并250 mL的5%葡萄糖液；重度中毒患者給予0.8 mg納洛酮合并250 mL的5%葡萄糖液，若情況嚴(yán)重者可重復(fù)應(yīng)用0.4～0.8 mg納洛酮進(jìn)行治療。在治療過程中需間隔30 min靜滴納洛酮0.4 mg一次，直到患者清醒為止。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察記錄患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、治療效果、住院時(shí)間及渾身發(fā)冷、惡心嘔吐、呼吸困難及昏迷癥狀的發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：共濟(jì)失調(diào)、惡心嘔吐、昏睡、血壓下降、呼吸抑制等癥狀全部消失；（2）有效：共濟(jì)失調(diào)、惡心嘔吐、昏睡、血壓下降、呼吸抑制等癥狀有所好轉(zhuǎn)；（3）無效：臨床癥狀沒有改善甚至加重[5]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果的比較 經(jīng)過治療后，治療組總有效率89.11%明顯高于對(duì)照組的61.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=20.838，P=0.01），見表1。

表1 兩組治療效果的比較 例（%）

2.2 兩組意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間的比較 經(jīng)過治療后，治療組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間分別為（1.57±0.35）h、（53.81±7.69）h，均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間的比較（±s） h

表2 兩組意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間的比較（±s） h

組別 意識(shí)恢復(fù)時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組（n=101） 3.51±0.89 85.96±11.91治療組（n=101） 1.57±0.35 53.81±7.69 t值 20.3867 22.7909 P值 0.00 0.00

2.3 兩組各臨床癥狀發(fā)生情況的比較 經(jīng)過治療后，治療組患者出現(xiàn)渾身發(fā)冷、惡心嘔吐、呼吸困難及昏迷的發(fā)生率分別為20.79%、15.84%、11.88%及7.92%，均明顯低于對(duì)照組的57.43%、32.67%、26.73%及16.83%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組各臨床癥狀發(fā)生情況的比較 例（%）

3 討論

急性酒精中毒是指患者在短期內(nèi)酒精的飲用量過多，使得患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，過量的酒精進(jìn)入人體后只有很少的一部分能夠被胃吸收，大約80%的酒精被人體十二指腸吸收，剩余的過量的酒精會(huì)迅速地被吸收，并超過肝臟的代謝能力，從而在人體內(nèi)形成積蓄，且會(huì)通過腦屏障進(jìn)入人體大腦。除此之外，乙醛（乙醇的代謝產(chǎn)物）可以在人體內(nèi)部結(jié)合多巴胺合成阿片受體，抑制人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮度，人體會(huì)處在一個(gè)應(yīng)激的狀態(tài)，下丘腦會(huì)釋放出較多的因子，促使患者腺垂體釋放內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，進(jìn)而抑制呼吸中樞、皮層下中樞及小腦等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)昏迷及呼吸困難等臨床癥狀。另外，酒精中毒的主要原因可以概括為如下幾點(diǎn)：（1）由于人體適應(yīng)乙醇的能力相對(duì)較差而引起患者出現(xiàn)酒精中毒。（2）較高劑量的酒精攝入（即過度的飲酒）會(huì)造成患者血液中的乙醇含量超過了人體的承受能力。（3）攝入高濃度的乙醇后，麻醉患者的呼吸中樞以及控制心跳的神經(jīng)中樞，導(dǎo)致患者由于無法攝入足夠的氧氣，或養(yǎng)料無法順利地送達(dá)全身，最終死亡。納洛酮治療中重度急性酒精中毒患者取得了較好的效果，意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均明顯較短，發(fā)生不良反應(yīng)少。

本研究結(jié)果顯示，治療組采用納洛酮治療急性酒精中毒患者的總有效率（89.11%）明顯高于對(duì)照組采用常規(guī)治療急性酒精中毒患者的總有效率（61.38%），且治療組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組患者出現(xiàn)渾身發(fā)冷、惡心嘔吐、呼吸困難及昏迷發(fā)生率分別為20.79%、15.84%、11.88%及7.92%，均明顯低于對(duì)照組的57.43%、32.67%、26.73%及16.83%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析其原因，急性酒精中毒是由于過量乙醇與體內(nèi)多巴胺合成的阿片肽與大腦內(nèi)的阿片受體發(fā)生反應(yīng)所引起的中毒，同時(shí)穿過血腦屏障的酒精亦可作用于神經(jīng)細(xì)胞上的酶，產(chǎn)生一系列的急性酒精中毒反應(yīng)，隨著酒精濃度的增多，患者體內(nèi)阿片肽會(huì)增多，患者會(huì)由興奮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐种茽顟B(tài)[6]?；颊咴诰凭卸緯r(shí)，受到酒精中乙醇的作用導(dǎo)致患者的機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下，大腦皮層產(chǎn)生興奮，大腦內(nèi)部β-內(nèi)啡肽的含量水平顯著上升，大腦內(nèi)部阿片受體受到內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的作用而使得大腦皮層下的小腦及中樞神經(jīng)活動(dòng)受到累及。最終導(dǎo)致患者血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞受到了抑制作用，嚴(yán)重的情況下還會(huì)導(dǎo)致患者的呼吸中樞循環(huán)功能發(fā)生衰竭。

隨著社會(huì)科學(xué)的不斷發(fā)展，近年來，自由基理論研究也在不斷發(fā)展，因此，這種自由基學(xué)說越來越受到重視，人體需要新陳代謝，就需要由氧化反應(yīng)產(chǎn)生能量。自由基的重要來源就是這些氧化反應(yīng)，因?yàn)樗哂谢顫姷幕瘜W(xué)性質(zhì)，可以與體內(nèi)細(xì)胞中的有機(jī)物質(zhì)發(fā)生鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，所以認(rèn)為自由基對(duì)人體是有害的，它不僅與不飽和脂質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)破壞，使得體內(nèi)過氧化物大量堆積，造成細(xì)胞損傷；酒精本身及其中間代謝產(chǎn)物會(huì)產(chǎn)生過多的自由基，可造成細(xì)胞和器官的損害并且加重患者病情的發(fā)展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑是酒精，其中乙醇為有效成分，它具有脂溶性，作用于細(xì)胞膜上的一些酶而影響細(xì)胞功能，可迅速透過大腦神經(jīng)細(xì)胞膜，同時(shí)也對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用。伴隨著乙醇劑量的增加，大腦皮層慢慢向下，隨中毒深度依次影響邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、小腦及延髓。共濟(jì)失調(diào)是由于酒精作用到小腦時(shí)發(fā)生的；昏睡是由于酒精在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生的作用；而呼吸衰竭則是由于高濃度的酒精在呼吸中樞所發(fā)生的毒性作用。當(dāng)酒精濃度較高時(shí)引起的呼吸抑制會(huì)危及患者的生命，急性酒精中毒嚴(yán)重地影響著人們的生活。急性酒精中毒時(shí)，酒精在肝細(xì)胞內(nèi)代謝生成大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），可導(dǎo)致代謝性酸中毒和糖異生等代謝異常。在臨床上，對(duì)于此類疾病的治療，納洛酮取得較廣泛關(guān)注[7]。在應(yīng)用納洛酮對(duì)這一系列中毒癥狀進(jìn)行治療時(shí)，納洛酮的主要作用是進(jìn)入患者體內(nèi)會(huì)與阿片肽搶奪阿片受體并與之結(jié)合從而拮抗阿片肽的毒性作用，消除了阿片肽對(duì)機(jī)體的毒性作用，納洛酮還可以升高血壓并迅速穿過血腦屏障對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用，使患者盡快恢復(fù)意識(shí)并有效地保護(hù)患者的心血管免受阿片肽的破壞，減輕患者心率加快、血壓降低、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，小劑量納洛酮經(jīng)靜脈輸入體內(nèi)后，通常在2 min內(nèi)起效，能夠迅速通過血液循環(huán)阻斷酒精中毒引起的呼吸和心血管抑制，加速被損傷腦神經(jīng)功能的恢復(fù)，后經(jīng)肝臟代謝由尿液排出。對(duì)于癥狀嚴(yán)重者納洛酮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體由于親和力較高而快速結(jié)合，拮抗阿片受體對(duì)呼吸中樞的抑制作用，使患者呼吸抑制癥狀得到有效控制，肺功能得到明顯提高，有效地挽救了患者的生命。但由于納洛酮的半衰期短，在患者體內(nèi)持續(xù)作用的時(shí)間短[8-9]。因此，給予治療組患者首次給藥后進(jìn)行需重復(fù)靜滴納洛酮以保證患者體內(nèi)納洛酮不會(huì)由于濃度較低而失去治療效果，如此用藥可以更有效地使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到阿片肽的抑制作用減少，對(duì)意識(shí)模糊、昏睡患者有較好的作用[10]。而且納洛酮在靜注20 mg、口服3 g、皮下注射75 mg的劑量內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生，說明納洛酮的毒性作用很小，經(jīng)觀察在對(duì)急性酒精中毒患者治療的應(yīng)用中比常規(guī)治療的不良反應(yīng)有所減少，為預(yù)防酒精中毒者可提前注射12 mg以內(nèi)的納洛酮[11-12]。

納洛酮是一種屬于羥二氫嗎啡酮的衍生物，是阿片受體特異性拮抗劑，對(duì)麻醉以及陣痛具有非常顯著的特異拮抗作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡極為相似，醫(yī)學(xué)臨床上使用納洛酮治療急性酒精中毒主要是利用其具有強(qiáng)烈的催醒和興奮呼吸中樞的作用，并且能較快地透過血腦屏障并競爭性地拮抗阿片類受體內(nèi)啡肽的釋放。它能通過血腦屏障，調(diào)節(jié)感知和運(yùn)動(dòng)、心血管和呼吸運(yùn)動(dòng)、對(duì)睡眠和覺醒周期起著神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，急性酒精中毒后自由基產(chǎn)生增加，納洛酮能特異性地拮抗清除自由基，并促使酒精氧化分解，保護(hù)腦細(xì)胞，改善腦缺氧、腦水腫，恢復(fù)意識(shí)，促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)及有效防止腦水腫[13-14]。同時(shí)，酒精中毒患者的身體通常處于應(yīng)激狀態(tài)下，此時(shí)可以引起人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及循環(huán)、呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生一系列的相關(guān)變化，納洛酮主要分布于腦干等部位通過與阿片受體結(jié)合，可以有效阻斷患者出現(xiàn)一系列應(yīng)激反應(yīng)[15]。

綜上所述，納洛酮的主要作用機(jī)制可概括如下：納洛酮主要是經(jīng)肝臟代謝后，與患者體內(nèi)的葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合，最終得到的主要代謝產(chǎn)物是納洛酮-3-葡糖糖醛酸化合物。納洛酮在患者體內(nèi)血清中的半衰期是60 min左右。根據(jù)這一特點(diǎn)，對(duì)病情較為嚴(yán)重患者可以每隔4小時(shí)左右用藥1次，重復(fù)給藥直到患者意識(shí)恢復(fù)。納洛酮在治療中重度急性酒精中毒的過程中取得了較好的效果，多種機(jī)制共同作用，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的催醒及解除酒精對(duì)呼吸、循環(huán)功能抑制的作用?；颊叩呐R床癥狀改善較明顯，改善時(shí)間縮短，共濟(jì)失調(diào)、昏睡、血壓下降、呼吸抑制等癥狀控制較好，不良反應(yīng)少，挽救了許多患者的生命[16]。另外，納洛酮屬于一種安全可靠且藥物副作用較小的藥物，患者常見的不良反應(yīng)有嘔吐、出汗等，癥狀較輕。一般情況下，用藥5 min后患者可能出現(xiàn)面紅灼熱、驚顫發(fā)抖等情況，但是只要減緩給藥的速度即可緩解。由此可見納洛酮安全、可靠，可以在臨床上推廣使用。

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