抗結(jié)核藥物致肝損害的相關(guān)因素分析

陳雨燕 李丹 林秀華 陳曉紅 林劍東 劉建清

肺結(jié)核（PTB）是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部感染性疾病，是嚴重威脅人類健康的疾病[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結(jié)核病，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病[2]。目前常用的一線抗結(jié)核藥物主要有異煙肼（INH）、利福平（RFP）、鏈霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）等藥物[3]。但是這些藥物在治療結(jié)核病的同時，也會在不同程度上造成肝損害。為進一步研究抗結(jié)核藥物致肝損害的相關(guān)因素，本文選取本院2010年1月-2013年8月收治的1538例肺結(jié)核患者進行觀察研究，具體結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院自2010年1月-2013年8月收治的1538例肺結(jié)核患者的臨床資料，其中男893例，女645例，年齡18～75歲。入選標準：（1）所有病例均由醫(yī)生根據(jù)患者的病史、胸片或胸部CT、痰涂片找抗酸桿菌、痰分支桿菌培養(yǎng)，根據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》規(guī)定[4]，確定為初治肺結(jié)核患者。（2）排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病患者；（3）所有病例抗結(jié)核治療前肝功能正常。（4）所有病例在治療過程中未使用其他損害肝臟的藥物。

1.2 檢測方法 （1）收集患者的基本情況：包括性別、年齡、民族、家族遺傳史、肝炎史、飲酒史、肝功能、乙肝二對半等基本資料。（2）所有患者予2HRZE/4HR方案抗結(jié)核治療，即異煙肼0.3 g、利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g，1次/d；口服吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d。用藥第一個月，每周進行肝功檢查，用藥第2個月始每月進行一次肝功檢查，出現(xiàn)肝功能異常者每周復(fù)查一次，觀察6個月。

1.3 診斷標準 藥物性肝損害的判斷及分級：藥物性肝損害的判斷參照Turktas等的文章。（1）損害類型：①單純肝細胞損害：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2×正常高限（ULN），堿性磷酸酶（ALP）正?；駻LT/ALP≥5；②膽汁淤積性肝損害：ALP>2×ULN，ALT正常或ALT/ALP<2；③混合性肝損害：ALT、ALP均升高 >2×ULN，ALT/ALP比值在 2～5之間[5]；（2）損害程度分級：①輕度肝損害：ALT 2～5×ULN，總膽紅素（TBIL）正常；②中度肝損害：ALT 5～10×ULN或 ALT<5×ULN但 TBIL 2～5×ULN； ③ 重度肝損害：ALT>5×ULN，TBIL>5×ULN。

1.4 觀察指標 （1）觀察患者肝損害程度。（2）分析造成患者肝損傷的相關(guān)因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 x2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者肝損傷程度 本組1538例患者中，發(fā)生輕度肝損傷154例（10.01%），中度肝損傷45例（2.93%），重度肝損傷25例（1.63%），總損傷224例（14.56%）。

2.2 造成肝損傷的因素分析 患者發(fā)生肝損傷與患者的性別、年齡、結(jié)核類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。但是通過分析可以發(fā)現(xiàn)，HBsAg呈現(xiàn)陽性、有糖尿病史、肝炎史的患者發(fā)生肝損傷的幾率明顯較高，有飲酒史的患者發(fā)生藥物性肝損傷的幾率要明顯高于無飲酒史患者，進行過預(yù)防性保肝治療的患者其患病率明顯低于沒有進行過治療的患者，營養(yǎng)狀況的好壞也與患者患病的幾率有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），具體結(jié)果見表1。

表1 造成肝損傷的因素分析 例（%）

3 討論

肝臟是藥物進行氧化、還原、合成、分解等代謝的重要組織器官之一。相關(guān)研究指出，抗結(jié)核藥物可逆性中毒轉(zhuǎn)氨酶升高的比例為15%～30%，分為過敏性肝損害和中毒性肝損害[6-7]。在免疫耐受正常情況下，血液中的藥物不會被人體所識別，當(dāng)人體的抑制性T細胞機能不全時，免疫耐受性被解除，藥物蛋白復(fù)合物成為半抗原載體復(fù)合物，從而發(fā)生免疫反應(yīng)，引發(fā)藥物性肝損害，即中毒性肝損害[8]。其發(fā)生與藥品使用劑量有關(guān)，而如果人體本身存在先天發(fā)育缺陷、機體免疫力低等問題，也會增加藥物性肝損害毒性，引發(fā)嚴重不良反應(yīng)[9]。

異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是臨床上治療結(jié)核病的常用藥物，其能有效緩解患者癥狀，改善患者肺部功能，然而可能會發(fā)生不良反應(yīng)，引起肝損害。本研究中，發(fā)生輕度肝損傷154例（10.01%），中度肝損傷45例（2.93%），重度肝損傷25例（1.63%），總損傷224例（14.56%）。其發(fā)生率相對較高，值得關(guān)注。抗結(jié)核藥物致肝損害的相關(guān)因素分析具體如下。

3.1 飲酒人員發(fā)生肝損害的幾率高 試驗研究證明，長期飲酒和大量飲酒人員會引起酒精性肝病，如果在此基礎(chǔ)上服用抗結(jié)核藥物，則會加重肝損害的風(fēng)險。其原因除了酒精性肝病使得肝臟解毒能力下降，增加藥效和毒性外，另外，酒精還可能誘導(dǎo)細胞色素P450的活性，同時加重肝損害[10]。治療結(jié)核藥物異煙肼是通過P450酶來進行代謝，產(chǎn)生毒素，這也是造成肝損害的主要因素。相關(guān)研究報道，酗酒的肺結(jié)核患者中用含有異煙肼的化療方案較不含有異煙肼的方案，其發(fā)生肝損害的幾率明顯升高[11]。本研究中，224例肝損害患者中，179例有飲酒史，占發(fā)生率的22.77%（179/786），與無長期飲酒史患者相比，其發(fā)生幾率明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此說明，在進行抗結(jié)核藥物使用前，應(yīng)對患者的飲酒情況進行充分了解，并且對于長期飲酒患者或酗酒患者進行戒酒勸導(dǎo)，或在結(jié)合治療期間減少飲酒量，以防止造成肝損傷。

3.2 乙肝病毒攜帶者其發(fā)生肝損傷的幾率較高 這可能是因為HbsAg陽性者的肝臟發(fā)生基礎(chǔ)性病變，使得肝臟的解毒能力下降，從而加重了抗結(jié)核藥物致肝損害的可能性[12]。我國為乙肝大國，其患者乙肝病毒血清標志物為陽性的幾率也較高，這類患者極易發(fā)生肝損害，導(dǎo)致治療的中斷或失敗，應(yīng)引起重視。本研究中。224例肝損害患者中，有187例HbsAg呈現(xiàn)陽性，HbsAg陽性患者發(fā)生肝損害的幾率是陰性患者的11倍之多。因此，在對此類患者進行肺結(jié)核治療時，要進行HbsAg的檢測，以正確判斷患者的病情，防止患者在治療過程中發(fā)生肝損害。

3.3 營養(yǎng)不良患者、年齡過大患者發(fā)生肝損傷的幾率較高 因為人體隨著年齡的增長，其各個器官功能逐漸下降，身體免疫力下降，其對藥物的代謝及清除能力變慢，無法及時將藥物排出體外，長時間的藥物殘留在肝臟，會加重肝臟的負擔(dān)，從而加重肝部藥物濃度，增加藥物中毒的可能性[13]。而營養(yǎng)不良患者由于其本身血漿白蛋白含量下降，藥物與血漿白蛋白的結(jié)合變慢，甚至不能有效結(jié)合，使得游離血藥濃度增加，從而加重了體內(nèi)毒性，造成不同程度的肝損害[14-15]。本研究中，營養(yǎng)不良患者發(fā)生肝損害的概率為52.24%，明顯高于營養(yǎng)中等和營養(yǎng)良好的患者，說明營養(yǎng)不良也會加重患者肝損害。而本研究中，未見年齡間的明顯差異，很有可能是采集樣本量過小或樣本不具有代表性造成的。

除以上原因外，相關(guān)研究證實，營養(yǎng)不良、患者體重過大或者年齡過大等都是引起抗結(jié)核藥物致肝損害的高危因素。因此，在進行抗結(jié)核藥物治療時，要充分了解患者的基本資料、既往病史、酗酒史等，從而盡可能選擇對肝臟毒性小的抗結(jié)核藥物，保證患者的生命安全。

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