小劑量他達(dá)拉非治療糖尿病勃起功能障礙的療效觀察

周曉皮 楊應(yīng)國 徐和平 黃之前 熊國根

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是成年男性最常見的性功能障礙疾病，據(jù)統(tǒng)計全球范圍內(nèi)ED患者超過1.5億，隨著人口老齡化，ED患者的數(shù)量還將不斷增加[1]。ED的病因非常復(fù)雜，涉及心理、神經(jīng)、血管、內(nèi)分泌等諸多因素。ED是糖尿病常見的并發(fā)癥，ED在糖尿病患者中的發(fā)病率高達(dá)20%～75%[2]。隨著糖尿病患者年齡增長和病程的延長，ED發(fā)生率會明顯增加，僅針對病因治療無法使ED獲得明顯改善[3]。本文中筆者用小劑量他達(dá)拉非治療糖尿病ED，取得了明顯的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年2月來本院男科門診就診的96例糖尿病ED患者。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會ADA修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者入選時已確診，且病情已得到基本控制（空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，非空腹血糖控制在10.0 mmol/L以下）；ED的診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的定義：不能達(dá)到和/或維持足夠的勃起以完成滿意的性交[4]，IIEF-5評分<21分。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病病情未得到基本控制者；有低血壓或惡性高血壓者；6個月內(nèi)有腦中風(fēng)或心肌梗死者；有嚴(yán)重肝、腎疾病者；酒精中毒者；近期服用硝酸酯類藥物或應(yīng)用其他治療手段及類似藥物者；有明顯生殖器畸形和嚴(yán)重性欲低下者。

入選患者年齡32～60歲，平均39.5歲，均已婚，有固定性伴侶。糖尿病病程1～12年，平均4.2年，ED發(fā)病時間6個月～10年，平均4.8年。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對照組各48例。兩組患者的年齡、病程及IIEF-5評分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均接受持續(xù)3個月的藥物治療（在此期間不接受其他針對ED的治療）。治療組：晚上睡前1 h口服他達(dá)拉非片5 mg，1次/d；對照組：口服六味地黃丸（河南省宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)）8粒，3次/d?？刂蒲堑拇胧┱粘＿M(jìn)行（包括合理飲食、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂和控制血壓等），保持有規(guī)律的性生活。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 以國際通用的勃起功能障礙指標(biāo)（IIEF-5）評分結(jié)果作為ED癥狀及療效評估指標(biāo)，IIEF-5評分標(biāo)準(zhǔn)：正常勃起>22分，輕度障礙12～21分，中度障礙8～11分，重度障礙≤7分。治療前及治療3個月后查血尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能、空腹血糖及餐后2 h血糖，行IIEF-5評分。指導(dǎo)患者記錄性生活日記，分析性交插入成功率和性交中保持勃起至完成性交的成功率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 x2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IIEF-5評分、陰莖插入成功及維持勃起完成性交成功情況的比較 治療組治療后IIEF-5評分、陰莖插入成功率及維持勃起完成性交成功率均明顯高于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），而對照組以上各指標(biāo)治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組治療前后IIEF-5評分、陰莖插入成功及維持勃起完成性成功情況的比較

2.2 兩組空腹血糖及餐后2 h血糖的比較 兩組空腹血糖及餐后血糖治療前后均無明顯差異（P>0.05），見表2，且血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均未見明顯異常。

表2 兩組空腹血糖及餐后2 h血糖的比較（±s） mmol/L

表2 兩組空腹血糖及餐后2 h血糖的比較（±s） mmol/L

餐后2 h血糖組別 空腹血糖治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=48）6.33±0.536.41±0.548.72±1.128.74±1.15治療組（n=48）6.38±0.556.42±0.578.69±1.108.65±1.08

2.3 兩組不良反應(yīng)情況 兩組共12例發(fā)生不良反應(yīng)。治療組8例，其中5例顏面潮紅，2例鼻塞，1例腰脹；對照組4例，其中2例腰脹，1例頭痛，1例失眠反應(yīng)。這些反應(yīng)較輕且均能自行緩解，未影響治療。

3 討論

由于ED在成年男性中發(fā)病的普遍性，嚴(yán)重影響著患者及伴侶的生活質(zhì)量。ED的病因主要分為心源性和器質(zhì)性兩大類，器質(zhì)性ED又分為神經(jīng)性、血管性和內(nèi)分泌性等。以往普遍認(rèn)為86%～90%的ED是心理障礙。隨著研究的不斷深入，器質(zhì)性疾病引起ED越來越受到人們的重視，其發(fā)病率約占16%[5]。正常陰莖勃起是陰莖海綿體動脈擴(kuò)張，平滑肌松弛和靜脈阻斷的綜合過程，任何一個環(huán)節(jié)的缺陷都有可能導(dǎo)致ED[6]。糖尿病是目前人類面臨的最常見的慢性病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)調(diào)查，預(yù)計到2025年，全球?qū)⒂?.8億人受到糖尿病的困擾[7]。糖尿病主要帶來血管、神經(jīng)、精神系統(tǒng)等方面的損害，人們發(fā)現(xiàn)陰莖的正常勃起依賴于良好的血管內(nèi)皮功能、完整的神經(jīng)通路以及正常的心理狀態(tài)，上述任何環(huán)節(jié)的病變，均可能導(dǎo)致ED的發(fā)生。糖尿病導(dǎo)致ED的可能原因有以下幾方面：（1）血管病變。研究顯示，血管因素占糖尿病ED病因的60%～80%，血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是糖尿病血管病變發(fā)生發(fā)展的核心要素[8]。糖尿病患者的血糖及其終末糖基化產(chǎn)物（AGEs）明顯高于正常人，AGEs刺激人體細(xì)胞產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)，并沉積在血管內(nèi)皮，刺激免疫系統(tǒng)長期處于炎癥狀態(tài)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管壁增厚，小動脈和毛細(xì)血管管腔狹窄，并繼發(fā)組織缺血缺氧[9]。長期的缺血缺氧狀態(tài)可以引起陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞減少，白膜彈性蛋白和膠原成分增加，最終導(dǎo)致海綿體順應(yīng)性下降和平滑肌舒張功能發(fā)生不可逆的損傷，明顯影響陰莖的勃起功能[10]。（2）神經(jīng)系統(tǒng)病變。糖尿病ED患者的周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)均存在不同程度的損傷。一氧化氮（NO）是勃起功能最重要的神經(jīng)遞質(zhì)和舒血管因子。試驗證實，AGEs導(dǎo)致支配泌尿生殖系統(tǒng)的一氧化氮（NO）能神經(jīng)元變性，包括最初的可被胰島素治療逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)元一氧化氮酶（nNOS）的減少和不能被胰島素治療逆轉(zhuǎn)的NO神經(jīng)元的凋亡[11]。AGEs導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷了非腎上腺非膽堿能神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能，使得nNOS水平降低，NO產(chǎn)量減少。糖尿病狀態(tài)下陰莖海綿體神經(jīng)、陰莖背神經(jīng)以及陰莖感覺傳入的相關(guān)神經(jīng)線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常造成神經(jīng)能量供應(yīng)障礙，使得NO的產(chǎn)量降低。（3）精神狀態(tài)。大多數(shù)糖尿病患者存在不同程度的心理問題，其中包括情緒異常、自責(zé)、社會活動減少等，通過否認(rèn)和壓抑來對抗外來壓力，尤其抑郁是糖尿病較為常見的心理問題。目前，最一致的發(fā)現(xiàn)是性功能障礙與抑郁存在明顯相關(guān)性。在一些非器質(zhì)性ED中，心理因素是發(fā)病的主要原因，糖尿病患者既存在器質(zhì)性因素，又存在心理障礙，兩者可能共同導(dǎo)致ED的發(fā)生，心理因素往往加重ED，ED發(fā)生后心理問題更加突出，由此形成惡性循環(huán)[12]。

WHO推薦的ED一線治療藥是磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，其作用機(jī)制是通過抑制主要表達(dá)于陰莖海綿體的PDE5，提高海綿體血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣濃度，引起平滑肌舒張，陰莖血流量增加從而勃起[13]。

他達(dá)拉非是一種長效效PDE5抑制劑，其療效可維持36 h，口服吸收不受食物和酒精的影響，這使他達(dá)拉非在臨床應(yīng)用中有其獨特之處[14]。ED的本質(zhì)是血管內(nèi)皮損傷性疾病，內(nèi)皮損傷所致的NO-cGMP信號通路傳導(dǎo)異常在ED的發(fā)病機(jī)制中其重要作用，因此，按需給藥方式很難從根本上治愈ED，最近的研究表明，持續(xù)長期規(guī)律服用PDE5-Is效果更好，甚至可以達(dá)得根治的效果[15]。本研究小劑量長期（3個月）使用未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有顏面潮紅、鼻塞、頭暈、腰背痛等，且多為輕至中度，能自行緩解，不影響療程。

本研究結(jié)果顯示，小劑量他達(dá)拉非治療糖尿病ED，大部分患者具有較好療效，IIEF-5評分、陰莖插入成功率、維持勃起完成性交成功率均明顯高于治療前及對照組，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步推廣使用和深入研究。

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