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    海洋生物堿Eccteinascidins-743的合成研究進(jìn)展

    2014-11-27 05:39:32劉德秀王延風(fēng)
    化學(xué)研究 2014年1期
    關(guān)鍵詞:五環(huán)喹啉骨架

    劉德秀,王延風(fēng)

    (1.蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院,江蘇 蘇州 215009;2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所,山東 濟(jì)南 250062)

    四氫異喹啉生物堿是一類(lèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、數(shù)目龐大的生物堿.雙四氫異喹啉是其中的一個(gè)分支,廣泛的分布在自然界中.該類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)都是由兩個(gè)四氫異喹啉結(jié)構(gòu)單元連接而成,其核心部分是一個(gè)哌嗪并四雙異喹啉的五環(huán)骨架,Eccteinascidins-743(Et-743)就屬于該類(lèi)化合物.

    早在1969年SIGEL等就發(fā)現(xiàn)海鞘的乙醇粗提物顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性[1],于是在隨后的十幾年里諸多研究小組致力于從該提取物中分離鑒定活性物質(zhì).1986年,Hllinois大學(xué)的RINEHART K教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首次從加勒比海ecteinascidia turbinate海鞘中分離鑒定了一系列具有很強(qiáng)抗腫瘤活性的海洋生物堿Eccteinascidins類(lèi)化合物,其中含量最多、藥理活性最好的就是Et-743[2-7].Et-743不但具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性,而且抗腫瘤面廣[8-13],在體內(nèi)對(duì)B16黑色素瘤、M5076子宮瘤、Lewis肺瘤等均顯示出良好的治療效果;體外藥理研究表明,Et-743比目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物,如taxol、camptothecin、adriamycin、mytomycin C、以及etoposide等的IC50高出1~3個(gè)數(shù)量級(jí)(IC50=0.1~1nmol/L),并且對(duì)耐camptothecin及etoposide的癌細(xì)胞也顯示出很好的抗腫瘤活性[14-19].目前Et-743已經(jīng)推向市場(chǎng),商品名為Yon-delis.

    Et-743具有復(fù)雜新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)(見(jiàn)圖1)和顯著的生物活性,但由于其在自然界中含量極微(在加勒比海鞘中的含量為1.4×10-6),使得它成為有機(jī)合成化學(xué)家進(jìn)行全合成研究的目標(biāo)分子.

    1 Et-743的全合成

    1.1 COREY等對(duì)Et-743的全合成

    1996年,COREY等[20]首次報(bào)道了Et-743的全合成.他們?cè)跇?gòu)建該類(lèi)五環(huán)骨架時(shí)運(yùn)用了兩個(gè)具有光學(xué)活性的化合物,并且在后來(lái)合成Saframycin A中亦用到了該類(lèi)化合物[22].利用苯基硒酸酐能夠?qū)D2中化合物1的a環(huán)部分進(jìn)行選擇性的羥基化,引入一個(gè)羥基,再使用四丁基氟化銨(TBAF)去除硅醚對(duì)羥基的保護(hù),脫保護(hù)的羥基經(jīng)酯化后與雙保護(hù)的半胱氨酸衍生物作用得到化合物2.在溫和條件下巰基成環(huán)以79%的產(chǎn)率形成化合物3.去除氨基上的甲酸烯丙酯基之后再在1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯(DBU)催化下再形成α-酮內(nèi)酯4,產(chǎn)率為59%.在化合物4上引入化合物5,并通過(guò)一些后續(xù)反應(yīng)最終在去除甲氧基甲基(MOM)后得到Et-743.整個(gè)合成過(guò)程經(jīng)過(guò)了40多步反應(yīng),總收率為0.53%.雖然合成過(guò)程比較復(fù)雜,限制了其在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用,但是卻為Et-743的全合成指明了方向(見(jiàn)圖2).

    圖1 Et-743的結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of Et-743

    圖2 COREY等的Et-743全合成Fig.2 COREY’s total synthesis of Et-743

    1.2 CUEVAS等對(duì)Et-743的半合成

    2000年,CUEVAS等[21]以Cyanosafracin B(6)為起始原料進(jìn)行了半合成研究.Cyanosafracin B通過(guò)四步連續(xù)的反應(yīng)轉(zhuǎn)換成化合物7,通過(guò)對(duì)化合物7的酚羥基保護(hù)、氨基去叔丁基氧羰基的保護(hù)、酰胺裂解等一系列反應(yīng)得到化合物8.再對(duì)化合物8的另一側(cè)環(huán)的酚羥基保護(hù)、氨基羥基化得到化合物9,隨后的反應(yīng)步驟和上面提到的COREY[20]提出的Et-743的合成步驟類(lèi)似.整個(gè)合成路線共包括21步反應(yīng),總收率1.0%.反應(yīng)利用了與Et-743相似的五環(huán)骨架且具有與之對(duì)應(yīng)手性中心化合物,只是對(duì)其他部位的取代基進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾(見(jiàn)圖3).

    1.3 FUKUYAMA等對(duì)Et-743的全合成

    2002年,F(xiàn)UKUYAMA等[23]也對(duì)Et-743的全合成做了系統(tǒng)研究.他認(rèn)為合成Et-743的關(guān)鍵是合成五聯(lián)芐基醇環(huán)12,而三環(huán)醛13是合成化合物12最好的平臺(tái).基于這種理念,他們利用多組分反應(yīng)完成了Et-743的全合成(見(jiàn)圖4).整個(gè)路線也經(jīng)歷了50多步反應(yīng),總收率為0.78%,這比COREY等的0.53%有了不小的提高.他們首先分別合成出苯基甘氨醇衍生物14和碘代苯丙氨酸衍生物15兩個(gè)化合物,然后與對(duì)甲氧基苯基異腈化物16和乙醛17通過(guò)四組份Ugi縮合反應(yīng),生成二肽化合物18,通過(guò)這一步反應(yīng)就得到了

    形成五環(huán)的中間體骨架.閉環(huán)后得到哌嗪二酮化合物19,再經(jīng)分子內(nèi)Heck反應(yīng)得到四環(huán)化合物,酚-醛環(huán)化構(gòu)建五環(huán)中間體[24],從化合物24開(kāi)始到最后生成Et-743的幾步反應(yīng)和COREY[20]和CUEVAS[22]進(jìn)行的Et-743的合成步驟類(lèi)似.

    圖3 CUEVAS等的Et-743半合成Fig.3 CUEVAS semi-synthesis of Et-743

    圖4 FUKUYAMA等的Et-743全合成Fig.4 FUKUYAMA’s total synthesis of Et-743

    1.4 CHEN等對(duì)Et-743的合成

    2005年,CHEN等[25]報(bào)道了對(duì)Et-743進(jìn)行的合成研究(見(jiàn)圖5).他們采用倒推的方式分析了合成Et-743應(yīng)該經(jīng)過(guò)的中間體,認(rèn)為要想生成Et-743必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)保護(hù)的醇胺27,因?yàn)榛衔?7具備合成目標(biāo)產(chǎn)物的所有功能性基團(tuán),而它可以追溯到化合物28.化合物28可以通過(guò)組合具有所有官能團(tuán)的四氫異喹啉29和氨基醛30經(jīng)過(guò)幾步反應(yīng)來(lái)生成.他們成功的合成了化合物27并詳細(xì)介紹了隨后的環(huán)化反應(yīng)的結(jié)果.僅半年后同一個(gè)組的CHEN等[26]就實(shí)現(xiàn)了Et-743的全合成(見(jiàn)圖6).整個(gè)合成路線經(jīng)過(guò)了31步反應(yīng),總收率達(dá)到1.7%,這種合成方法具有以下幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn):①由醛和取代的芐基胺通過(guò)高選擇性的Pictet-Spengler反應(yīng)快速形成D-E部分;②選擇性的N-烷基化的消旋芐基溴和光學(xué)純的氨基醇反應(yīng)形成所需骨架的前驅(qū)體;③采用一鍋法對(duì)S-保護(hù)的前驅(qū)體脫保護(hù)、C-S鍵成環(huán)直接形成1,4-橋的十元環(huán).整個(gè)反應(yīng)過(guò)程沒(méi)有復(fù)雜的反應(yīng)條件,并且完全是直線進(jìn)行.CHEN等認(rèn)為采用該路線可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn).

    圖5 Et-743逆合成分析Fig.5 Retrosynthesis analysis of Et-743

    圖6 CHEN等的Et-743全合成Fig.6 CHEN’s total synthesis of Et-743

    1.5 ZHENG等對(duì)Et-743的全合成

    ZHENG等[27]也在2005年實(shí)現(xiàn)了Et-743的全合成(見(jiàn)圖7),他們把化合物42作為能夠合成Et-743的突破點(diǎn),而這個(gè)化合物也是FUKUYAMA等[23]當(dāng)時(shí)重點(diǎn)突破的對(duì)象.從化合物38開(kāi)始,C21的修飾就成了重點(diǎn),經(jīng)過(guò)圖7中所列的幾步反應(yīng),得到目標(biāo)化合物42.從化合物42開(kāi)始到最后生成Et-743的幾步反應(yīng)與COREY[20]和CUEVAS[22]等進(jìn)行的Et-743的合成步驟類(lèi)似.這個(gè)路線的特點(diǎn)在于能夠比較直接的生成需要的中間化合物,以及采用并不常用的羥基苯乙烯Pictet-Spengler成環(huán),這能夠在一定程度上簡(jiǎn)化合成步驟.

    圖7 ZHENG等的Et-743全合成Fig.7 ZHENG’s total synthesis of Et-743

    1.6 FISHLOCK等對(duì)Et-743的全合成

    到2008年,美國(guó)科羅拉多州州立大學(xué)的FISHLOCK[28]小組也實(shí)現(xiàn)了Et-743的全合成(見(jiàn)圖8).他們首先合成前驅(qū)化合物43和44,兩者再作用得到化合物45,通過(guò)保護(hù)化合物45的酚羥基得到化合物46,化合物46通過(guò)一系列反應(yīng)得到化合物51.這期間的反應(yīng)借鑒了CHEN[26]的一些經(jīng)驗(yàn),而從化合物51到化合物52中間經(jīng)歷的幾步反應(yīng)則采用了ZHENG[27]的合成路線,從化合物53開(kāi)始到目標(biāo)產(chǎn)物Et-743中間經(jīng)歷的五步反應(yīng)則是借鑒的ENDO[23]的合成路線.

    圖8 FISHLOCK等的Et-743全合成Fig.8 FISHLOCK’s total synthesis of Et-743

    2 展望

    Et-743化合物具有廣泛的生物活性激勵(lì)著化學(xué)家及藥學(xué)家不斷地探索.從1986年分離出Et-743至今的二十多年里,越來(lái)越多的化學(xué)工作者投入到它的全合成研究中來(lái).關(guān)于合成路線的設(shè)計(jì)除了上面討論的以外,其他幾種完全的或不完全的合成路線,以及含有該類(lèi)骨架的衍生物的合成也逐漸見(jiàn)諸報(bào)道[29-39],在此不再一一贅述.根據(jù)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)以及對(duì)Et-743研究現(xiàn)狀的了解,作者認(rèn)為在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間里Et-743的全合成仍將是合成化學(xué)研究的熱點(diǎn)之一,研究工作將主要集中在設(shè)計(jì)新的合成路線,以及對(duì)現(xiàn)有的合成路線進(jìn)行優(yōu)化等方面.

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