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    蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中模體和模塊的探測

    2014-11-19 09:26:08胡尊勝林錦賢呂暾
    關(guān)鍵詞:肽鏈派系模體

    胡尊勝,林錦賢,呂暾

    (1.福州大學(xué) 數(shù)學(xué)與計算機(jī)科學(xué)學(xué)院,福建 福州350108;2.福州大學(xué) 生物科學(xué)與工程學(xué)院,福建 福州350108)

    自從Duncan等[1]和Barabási等[2]提出了小世界網(wǎng)絡(luò)模型和無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)模型等概念以來,復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)有了很大的發(fā)展.Albert等[3]研究了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計動力學(xué),Ernesto[4]研究了蛋白質(zhì)殘基網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣?Andrea[5]分析了信息網(wǎng)絡(luò)、科技網(wǎng)絡(luò)、社會網(wǎng)絡(luò)和生物網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)同一類網(wǎng)絡(luò)具有相似的結(jié)構(gòu)特征.由Milo等[6]首次提出的網(wǎng)絡(luò)模體是一種重要的結(jié)構(gòu)性質(zhì),Shen-Orr等[7]研究了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)一些網(wǎng)絡(luò)模體是基本的信息處理模塊.模塊是網(wǎng)絡(luò)中的社團(tuán)結(jié)構(gòu),模塊內(nèi)部聯(lián)系緊密,模塊間聯(lián)系稀疏,不同的網(wǎng)絡(luò)有不同的模塊特征[8].模體和模塊的研究是分析網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)之間關(guān)系的重要方法.為了對不同網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊加以分析,根據(jù)Milo提出的網(wǎng)絡(luò)模體的定義,Kashtan等[9]提出了ESA子圖抽樣算法,Wernicke等[10]提出了ESU算法來發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中的模體;對于加權(quán)網(wǎng)絡(luò),Sarvenaz等[11]提出了一種考慮邊權(quán)的模體挖掘方法.對于模塊,主要有圖形分割方法和分級聚類算法,如Kernighan-Lin算法和派系過濾算法等[12-13].在生物網(wǎng)絡(luò)中,模體和模塊被用來理解一些功能機(jī)制.Billur等[14]提出了一種基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面模體的策略來幫助識別藥物靶標(biāo);Zhang等[15]分析蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的功能模塊,促進(jìn)對脊柱炎發(fā)病機(jī)理的理解.在蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中也存在這樣的模體和模塊,但是這些模體和模塊的功能以及與網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系還不清楚.因此,本文在構(gòu)建蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,研究蛋白質(zhì)界面殘基網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊.

    1 材料和方法

    1.1 數(shù)據(jù)集

    蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)取自PDB數(shù)據(jù)庫中非同源的蛋白質(zhì)復(fù)合物,每個復(fù)合物中至少有一條鏈的氨基酸序列長度大于85個.數(shù)據(jù)集中選取了11個蛋白質(zhì)復(fù)合物的20條肽鏈,分別是1buw_A,1buw_B,1agr_A,1agr_E,1e96_B,1cgi_E,1avw_A,1avw_B,1ycs_A,1ycs_B,1a4y_B,1cse_I,1d09_B,1stf_E,1stf_I,1a4y_A,1cse_E,1d09_A,1e96_B,1fss_A.這些肽鏈分α,β,α+β,α/β共4種結(jié)構(gòu)類型,每種類型包括5條肽鏈.

    1.2 構(gòu)建蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)

    對數(shù)據(jù)集中的20條肽鏈構(gòu)建無向網(wǎng)絡(luò)模型.將蛋白質(zhì)肽鏈中每個殘基的CA 原子定義為一個節(jié)點(diǎn),節(jié)點(diǎn)集合為V,且|V|=N.計算各個CA原子之間的歐氏距離,定義一個截斷距離R,當(dāng)原子之間的距離小于R時則這兩個原子間有邊連接;否則,沒有邊連接.另定義邊的集合為E,且|E|=M,得到一個鄰接矩陣A.

    1.3 構(gòu)建蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)

    蛋白質(zhì)復(fù)合物中肽鏈之間的相互作用,使蛋白質(zhì)表現(xiàn)出不同的結(jié)構(gòu)和功能,因此研究肽鏈之間相互作用的界面特征尤為重要.對于數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì),首先確定兩條相互作用的肽鏈,然后定義一個截斷距離S,當(dāng)分別來自兩條肽鏈間的殘基的CA原子之間的距離小于S時,定義這個兩個殘基之間有邊相連,稱為界面殘基,并對每條肽鏈的界面殘基構(gòu)建網(wǎng)絡(luò).這里定義S為0.7nm時得到的界面殘基較合理.以1buw_A鏈為例,使用RasMol軟件顯示的界面殘基如圖1所示.藍(lán)色絲帶鏈為A鏈,藍(lán)色骨架模式的鏈為B鏈.A鏈中紅色球體包括30,31,34和35號殘基(右),黃色球體包括106,107,110,111,112和114號殘基(中),綠色球體包括119,120,122和123號殘基(左).

    圖1 RasMol軟件顯示的1buw_A的界面殘基Fig.1 Interface residues of 1buw_A in RasMol

    1.4 網(wǎng)絡(luò)的模體和模塊的定義

    按照Milo提出的精確網(wǎng)絡(luò)模體的定義來識別模體[6],Palla等的模塊定義是基于模塊內(nèi)部節(jié)點(diǎn)連接很多,但又不必與模塊內(nèi)部其他所有節(jié)點(diǎn)都連接的思想.稱一個完全子圖為一個k-派系,k是子圖的節(jié)點(diǎn)數(shù),如果一個k-派系可以通過一系列相鄰的k-派系到達(dá)另一個k-派系,則它們是連通的,定義k-派系-模塊為一系列連通的k-派系的集合.

    采用Wernicke提出的ESU和Rand-ESU算法來搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體.這個算法首先產(chǎn)生一組與真實(shí)蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)具有相同度序列的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò),再用ESU和Rand-ESU算法搜索子圖;然后基于這些子圖計算模體的統(tǒng)計意義,可以使用FANMOD軟件搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模體[16].文中產(chǎn)生1 000個與真實(shí)網(wǎng)絡(luò)有相同度序列的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò),令U=5,|Z-score|>2,P=0.05.

    采用Palla提出的派系過濾(CPM)算法分析蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊.在CPM算法中,采用由大到小、迭代回歸的算法來尋找網(wǎng)絡(luò)中的派系,文中使用Cfinder軟件搜索蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的派系-模塊[17].

    2 討論

    2.1 蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)與其界面網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)

    首先計算蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及其界面網(wǎng)絡(luò)的度K、聚類系數(shù)C、特征路徑長度L、介數(shù)中心度Bet和接近中心度Clo等拓?fù)鋮?shù)[18].當(dāng)截斷距離R=0.7nm時,數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及界面網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計性質(zhì),如表1所示.表1中:差異比r表示兩類網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)值之差與肽鏈網(wǎng)絡(luò)參數(shù)值的比.

    從表1可知:界面網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的平均度要小于肽鏈網(wǎng)絡(luò)的平均度,而界面網(wǎng)絡(luò)的平均聚類系數(shù)要比肽鏈網(wǎng)絡(luò)的大,且網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度差別最明顯.這是因?yàn)殡逆溇W(wǎng)絡(luò)中殘基要遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于界面網(wǎng)絡(luò)中的殘基,而邊數(shù)也要遠(yuǎn)多于界面網(wǎng)絡(luò)中的邊數(shù),但界面網(wǎng)絡(luò)中的平均邊密度為0.32,要遠(yuǎn)大于整個肽鏈網(wǎng)絡(luò)中的平均邊密度0.05.此外,肽鏈網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心度都較小,而界面網(wǎng)絡(luò)中除其中4個外,其他界面網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的介數(shù)中心度都小于相應(yīng)的肽鏈網(wǎng)絡(luò).這是因?yàn)榻缑婢W(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)大部分都在蛋白質(zhì)界面上.蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)與其界面網(wǎng)絡(luò)的接近度中心性差別較小,可知?dú)埢欠裨诮缑嫔蠈ζ溆绊懖淮?

    表1 蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)及界面殘基網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計性質(zhì)Tab.1 Statistical properties of protein peptide networks and protein interface networks

    2.2 蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模體

    對于蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò),數(shù)據(jù)集中蛋白質(zhì)界面殘基數(shù)范圍為4~18,可見界面殘基數(shù)目較少,故模體的階數(shù)取3,4,5,6階(階數(shù)即模體中的節(jié)點(diǎn)數(shù)).當(dāng)不同截斷距離R的界面網(wǎng)絡(luò)中的模體分布,如圖2所示.圖2中:nM,nN分別為模體和網(wǎng)絡(luò)數(shù).圖3為使用FANMOD軟件顯示的模體圖,其中“?”表示無向邊.

    圖2 不同截斷距離的界面網(wǎng)絡(luò)模體分布Fig.2 Distributions of motifs in interface networks

    圖3 使用FANMOD軟件顯示的模體圖Fig.3 Motifs shown by FANMOD

    當(dāng)R=0.5nm時,只有1buw_B,1avw_A,1cse_I,1cse_E,1d09_A界面網(wǎng)絡(luò)中可以探測到模體.其中:1buw_B,1avw_A,1cse_I,1d09_A界面網(wǎng)絡(luò)的模體均為3階模體,如圖3(a);而1cse_E界面網(wǎng)絡(luò)的模體是6階的,如圖3(b)所示.

    當(dāng)R=0.7nm時,有14個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中存在模體,其中3階模體均是3-派系,如圖3(c)所示.4階模體中出現(xiàn)了3種類型(圖3(d)),它們出現(xiàn)的頻數(shù)依次為2,10,4,可見第二種類型的4階模體出現(xiàn)最多,在界面網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中較重要.9個界面網(wǎng)絡(luò)中存在5階模體,且它們有一個共同模體(圖3(e)),表明這種模體在幾個界面網(wǎng)絡(luò)中較普遍.8個界面網(wǎng)絡(luò)中存在6階模體,但它們沒有共同模體.

    當(dāng)R=1.2nm時,有15個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中存在模體,且每個界面網(wǎng)絡(luò)中都包含一個4-派系模體(圖3(f)),表明4-派系模體普遍存在于界面網(wǎng)絡(luò)中.此時,界面網(wǎng)絡(luò)中3階模體均是3-派系,1cgi_E,1avw_A,1stf_E,1stf_I,1cse_E,1d09_A,1buw_A和1fss_A界面網(wǎng)絡(luò)中都有3個4階模體且前6個網(wǎng)絡(luò)的4階模體相同,最后兩個的4階模體相同;而1buw_B,1agr_A和1agr_E界面網(wǎng)絡(luò)中都有4個4階模體且3個界面網(wǎng)絡(luò)的4階模體相同.有13個界面網(wǎng)絡(luò)中存在5階模體,且它們有2個共同的模體(圖3(g));有14個界面網(wǎng)絡(luò)中存在6階模體,且模體個數(shù)相對較多,但它們沒有共同模體.

    當(dāng)R=2.4nm時,1agr_E,1e96_B,1avw_A,1avw_B,1cse_I,1d09_B,1e96_A鏈界面網(wǎng)絡(luò)的各階模體數(shù)均為1,且各階模體為各階的k-派系(圖3(h));而1d09_A的界面網(wǎng)絡(luò)中只有一個6階模體且為6-派系.這是因?yàn)檫@些界面網(wǎng)絡(luò)中邊密度很大,傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò),只有1buw_B的界面網(wǎng)絡(luò)中模體較多,其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)均無模體.

    從上面分析可知,蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體受截斷距離R影響較大,R值不同,則網(wǎng)絡(luò)中的模體類型和數(shù)量都有較大差別.

    2.3 蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的模塊

    為了給蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)合理的模塊劃分,要找出合理的截斷距離R,并用Cfinder探測蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)里的模塊.當(dāng)R=0.5nm時,只有1stf_I和1cse_E的界面網(wǎng)絡(luò)中各存在一個3-派系-模塊.對比發(fā)現(xiàn)這不符合其真實(shí)界面,而其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都沒有模塊,顯然不符合實(shí)際.當(dāng)R=0.7nm時,除1a4y_B外,其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都可以發(fā)現(xiàn)3-派系-模塊.

    以1buw_A界面網(wǎng)絡(luò)為例,使用CFinder軟件測得其3-派系-模塊如圖4所示.圖4中:1,2,3,4號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的紅色球體即30,31,34和35號殘基;5,6,7,8,9,10號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的黃色球體即106,107,110,111,112和114號殘基;11,12,13,14號節(jié)點(diǎn)模塊對應(yīng)圖1中的綠色球體即119,120,122和123號殘基.顯然,從圖4可知此模塊劃分與實(shí)際界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊一致.

    圖4 1buw_A界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊劃分Fig.4 Modules partition in the interface network of 1buw_A

    圖5 20個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的3-派系-模塊分布Fig.5 Distribution of 3-clique-modules in 20protein interface networks

    此時,20個蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的3-派系-模塊分布,如圖5所示.從圖5可知:除1a4y_B的界面網(wǎng)絡(luò)無模塊外,其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中均有3-派系-模塊.與蛋白質(zhì)界面對比發(fā)現(xiàn)這個劃分較合理.

    當(dāng)R=1.2nm時,除1a4y_B的界面網(wǎng)絡(luò)無模塊及1buw_B界面網(wǎng)絡(luò)有2個3-派系-模塊外,其他蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中只有1個3-派系-模塊.這是因?yàn)榇藭r的R較大,界面網(wǎng)絡(luò)中的邊密度較大,3-派系均是連通的,故只有1個模塊.當(dāng)R=2.4nm時,所有蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中都只有一個3-派系-模塊,這是因?yàn)镽較大,網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)傾向于形成規(guī)則網(wǎng)絡(luò).

    由上面的分析可知,當(dāng)R=0.7nm時的蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)模塊劃分比較符合實(shí)際.

    2.4 界面網(wǎng)絡(luò)模塊與其拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系

    當(dāng)R=0.7nm時,分析此時界面網(wǎng)絡(luò)中的模塊與其拓?fù)湫再|(zhì)的關(guān)系.蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的殘基數(shù)與3-派系-模塊數(shù)的關(guān)系,如圖6所示.由圖6可知:二者呈線性關(guān)系,擬合直線為y=0.2x-0.15,其中,x為殘基數(shù)量,y為模塊數(shù).顯然,界面網(wǎng)絡(luò)中殘基越多,模塊越多.

    圖6 R為0.7nm的蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)殘基數(shù)(節(jié)點(diǎn)數(shù))與3-派系-模塊數(shù)的關(guān)系圖Fig.6 Relationship between the number of residues(nodes)and 3-clique-modules(R=0.7nm)

    2.5 結(jié)果比較分析

    基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究了20條蛋白質(zhì)肽鏈相互作用界面網(wǎng)絡(luò)與蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的差異,發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長度和介數(shù)中心度差別明顯,而二者的介數(shù)中心度則差別較小.當(dāng)截斷距離R為0.7,1.2nm時,存在模體的界面網(wǎng)絡(luò)較多,且多個網(wǎng)絡(luò)中包含共同的模體.這與韓華等[19]使用FANMOD軟件對8個不同規(guī)模網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模體檢測分析所得結(jié)論,即驗(yàn)證了網(wǎng)絡(luò)中模體的存在性相一致.文獻(xiàn)[19]重點(diǎn)分析了Karate網(wǎng)絡(luò)和Dophin網(wǎng)絡(luò),得到編號為78和238的3階模體和編號為13278,8598,4958,31710的模體,而這些模體與本文蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中部分模體相同,分別為圖3的(a),(c),(d)和(f),這證明了本文方法的有效性以及蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中模體的存在性.

    以往的研究多側(cè)重于對蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)統(tǒng)計研究,一些算法并未應(yīng)用到蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)這一層次.梅娟等[20]采用基于模塊度優(yōu)化的圖聚類算法,從具有2 617個節(jié)點(diǎn),11 855個相互作用的酵母蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)中探測出68個模塊,但其并未從更深層次分析其作用特征.本文對蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)模塊的分析恰好是更深層次的細(xì)化,同時,對拓?fù)湫再|(zhì)與模塊關(guān)系的分析也有利于進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)的形成機(jī)制等問題.

    3 結(jié)束語

    文中基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究了蛋白質(zhì)復(fù)合物中肽鏈相互作用界面網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì),討論了其與蛋白質(zhì)肽鏈網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)的差異.對蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征研究發(fā)現(xiàn),蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體類型和數(shù)量受截斷距離R影響較大.這些特征分析有利于進(jìn)一步理解界面網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特征,有助于研究蛋白質(zhì)分子相互結(jié)合的機(jī)制,促進(jìn)蛋白質(zhì)結(jié)合界面預(yù)測理論的發(fā)展.

    然而,如何將蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征應(yīng)用到蛋白質(zhì)單體的結(jié)合界面殘基預(yù)測中,即把蛋白質(zhì)界面網(wǎng)絡(luò)中的模體和模塊特征與打分函數(shù)相結(jié)合,從而提高預(yù)測的準(zhǔn)確率,將是今后研究的一個重要課題.

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