RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及意義

張曉嵐

[摘要] 目的 探討RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及意義。 方法 收集2012年1～12月于河北省眼科醫(yī)院，經(jīng)病理確診且未經(jīng)放化療的喉鱗狀細(xì)胞癌患者50例的癌組織、同一患者相對(duì)應(yīng)的50例癌旁黏膜組織及17例非喉部惡性腫瘤疾病患者的喉部正常黏膜組織，采用免疫組化二步法檢測(cè)標(biāo)本組織中RAD51、CHK1的表達(dá)，分析二者間的關(guān)系。 結(jié)果 喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51的陽性率（74.00%）明顯高于相對(duì)應(yīng)的癌旁黏膜組織（22.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.235，P = 0.014）；也高于非喉部惡性腫瘤疾病患者的喉部正常黏膜組織（17.64%），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.346，P = 0.001）。喉鱗狀細(xì)胞癌組織中CHK1陽性率（78.00%）高于癌旁黏膜組織（16.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.235，P = 0.041）；也高于正常黏膜組織（11.76%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.386，P = 0.010）；癌旁組織中CHK1的陽性率高于正常組織，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.245，P = 0.612）。RAD51的陽性高表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理分級(jí)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)（P < 0.05）；CHK1的陽性表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理分級(jí)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)（P < 0.05）。喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51的表達(dá)與CHK1的表達(dá)呈正相關(guān)（r = 0.432，P < 0.01）。 結(jié)論 RAD51、CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中呈高表達(dá)，其表達(dá)與病理分級(jí)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及臨床分期有關(guān)，提示RAD51及CHK1的表達(dá)可能與喉鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 喉鱗狀細(xì)胞癌；RAD51、CHK1；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R739.65 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）10（a）-0019-05

Epression and significance of RAD51 and CHK1 in laryngeal squamous cell carcinoma tissue

ZHANG Xiaolan

Department of Ear-nose-throat， Eye Hospital of Hebei Province， Hebei Province， Xingtai 054001， China

[Abstract] Objective To investigate the expression and significance of RAD51 and CHK1 in laryngeal squamous cell carcinoma tissue. Methods From January to December 2012， in Eye Hospital of Hebei Province， 50 cases of carcinoma tissue from 50 patiens with pathologically confirmed laryngeal squamous cell carcinoma without chemotherapy， 50 cases of cancer adjacent normal mucosa tissues form the same patients and 17 cases non-malignant diseases's normal mucosa tisssue were selected， the expression of RAD51 and CHK1 in these tissue were deteced by two-step immunohistochemical methods. The correlation between RAD51 and CHK1 were analyzed. Results The RAD51 positive rate of laryngeal squamous cell carcinoma tissue （74.00%） was significantly higher than that of the cancer adjacent normal mucosa tissue （22.00%）， the difference was statistically significant （χ2=11.235， P = 0.014）， also higher than that of the non-malignant diseases's normal mucosa tisssue （17.64%）， the difference was statistically significant （χ2=12.346，P = 0.001）. The CHK1 positive rate of laryngeal squamous cell carcinoma tissue （78.00%） was higher than that of the cancer adjacent normal mucosa tissue （16.00%）， the difference was statistically significant （χ2=9.235，P = 0.041）； aslo higher than that of the non-malignant diseases's normal mucosa tisssue （11.76%）， the difference was statistically significant （χ2=11.386，P = 0.010）； the CHK1 positive rate of the cancer adjacent normal mucosa tissue was higher than that of normal mucosa tisssue， but the difference was not statistically significant （χ2=1.245，P = 0.612）. The RAD51 expression positive rate of laryngeal squamous cell carcinom tissue had related with the pathological grade， lymph node metastasis and clinical stage （P < 0.05）. The CHK1 expression positive rate of laryngeal squamous cell carcinoma had related with pathological grade of laryngeal， lymph node metastasis and clinical stage （P < 0.05）. The expression of RAD51 of laryngeal squamous cell carcinoma tissue was positively correlated with CHK1 （r = 0.432， P < 0.01）. Conclusion RAD51 and CHK1 showes high expression in laryngeal squamous cell carcinoma tissue， and its expression closely related with histological grade， lymph node metastasis and TNM stage. It suggests that RAD51 and CHK1 expression may be associated with laryngeal cancer prognosis and metastasis.

[Key words] Laryngeal squamous cell carcinoma； RAD51； CHK1； Immunohistochemistry

喉鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部腫瘤中常見的惡性腫瘤，惡性度高，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及轉(zhuǎn)移的研究已經(jīng)成為了耳鼻咽喉-頭頸外科的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）是在生物進(jìn)化過程中極為保守的蛋白激酶，研究表明CHK1在人類許多惡性腫瘤中均有表達(dá)，可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[1]。RAD51基因是細(xì)胞DNA修復(fù)系統(tǒng)中的重要組成部分，研究表明RAD51在人類許多惡性腫瘤中也呈高表達(dá)[2]。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織、對(duì)應(yīng)的癌旁正常黏膜組織及非喉部惡性腫瘤疾病患者的正常黏膜組織中的表達(dá)情況，并探討二者間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 材料來源

收集2012年1～12月于河北省眼科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）手術(shù)治療經(jīng)病理確診的喉鱗狀細(xì)胞癌患者50例，切取其喉鱗狀細(xì)胞癌組織及同一患者的癌旁正常黏膜組織50例。另收集同期我院手術(shù)治療的非喉部惡性腫瘤疾?。ㄈ缏晭⑷獾龋┗颊叩暮聿空ｐつそM織17例。喉鱗狀細(xì)胞癌患者中男47例，女3例；年齡46～79歲，中位年齡59.5歲；年齡≤59歲12例，年齡>59歲38例；癌腫直徑≤2 cm 34例，>2 cm 16例；分型：聲門上型17例，聲門型32例，聲門下型1例；病理學(xué)分級(jí)：G1+G2級(jí)29例，G3級(jí)21例；臨床分期：Ⅰ、Ⅱ期19例，Ⅲ、Ⅳ期31例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（N+）29例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（N0）21例。非喉部惡性腫瘤疾病患者中男12例，女5例；年齡42～76歲，中位年齡56.2歲。喉鱗狀細(xì)胞癌患者與非喉部惡性腫瘤疾病患者的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

采用免疫組織化學(xué)二步法。標(biāo)本離體后1 h內(nèi)采集，置入速凍管，迅速保存于-80℃冰箱內(nèi)。將選取的50例喉鱗狀細(xì)胞癌組織、對(duì)應(yīng)的50例癌旁黏膜組織和17例正常喉黏膜組織常規(guī)福爾馬林固定、石蠟包埋、4 μm切片。實(shí)驗(yàn)試劑包括CHK1兔抗人多克隆抗體、RAD51兔抗人多克隆抗體、兔二抗免疫組化試劑盒、鼠二抗免疫組化試劑盒、DAB顯色液。用PBS代替一抗孵育切片為空白對(duì)照。

1.3 結(jié)果判定

RAD51及CHK1陽性染色是細(xì)胞漿中出現(xiàn)棕黃色或棕褐色異染顆粒，周圍間質(zhì)部分有著色為準(zhǔn)，其中陽性染色結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)著色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分率采用半定量積分法判斷分析結(jié)果[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 喉鱗狀細(xì)胞癌組織、癌旁黏膜組織、正常黏膜組中RAD51、CHK1陽性率情況

喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51的陽性率明顯高于相對(duì)應(yīng)的癌旁黏膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.235，P = 0.014）；也高于非喉部惡性腫瘤疾病患者的喉部正常黏膜組織，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 12.346，P = 0.001）。喉鱗狀細(xì)胞癌組織中CHK1陽性率高于癌旁黏膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 9.235，P = 0.041）；喉鱗狀細(xì)胞癌組織中CHK1的陽性率高于正常黏膜組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.386，P = 0.010）；癌旁組織中CHK1的陽性率高于正常組織，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.245，P = 0.612）。見表1。

表1 喉鱗狀細(xì)胞癌組織、癌旁黏膜組織、正常黏膜組中RAD51、CHK1陽性率情況（例）

2.2 RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系

2.2.1 RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系 N+的喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51的陽性率高于N0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。RAD51在Ⅲ、Ⅳ期喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的陽性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌病理分級(jí)G1+G2級(jí)組織中的陽性率低于G3級(jí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。RAD51在吸煙量（支/d×年）>400和吸煙量≤400的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。RAD51在腫瘤直徑≤2 cm和腫瘤直徑>2 cm的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌的臨床分型中的聲門上型、聲門型、聲門下型的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌中年齡>59歲和年齡≤59歲的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。RAD51在男、女性喉鱗狀細(xì)胞癌中的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。說明RAD51的陽性表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理分級(jí)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)，與吸煙量、腫瘤的大小、臨床分型、性別及年齡無關(guān)。

表2 喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51陽性表達(dá)與臨床、病理特征的關(guān)系

2.2.2 CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系 CHK1在有N+的喉鱗狀細(xì)胞癌組織中陽性率高于N0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CHK1在Ⅲ、Ⅳ期陽性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌病理分級(jí)G1+G2級(jí)組織中陽性率低于G3級(jí)陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CHK1在吸煙量（支/d×年）>400和吸煙量≤400的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。CHK1在腫瘤直徑≤2 cm和腫瘤直徑>2 cm的陽性率分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌臨床分型有聲門上型、聲門型、聲門下型中的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。CHK1在年齡>59歲和年齡≤59歲的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。CHK1在男、女性喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。說明CHK1的陽性表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌的病理分級(jí)、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)，與吸煙量、腫瘤的大小、臨床分型、性別及年齡無關(guān)。見表3。

表3 喉鱗狀細(xì)胞癌組織中CHK1陽性表達(dá)與臨床、病理特征的關(guān)系

2.3 喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51表達(dá)與CHK1表達(dá)的關(guān)系

經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示喉鱗狀細(xì)胞癌組織中RAD51的表達(dá)與CHK1的表達(dá)呈正相關(guān)（r = 0.432，P < 0.01）。見表4。

表4 喉癌組織中RAD51表達(dá)與CHK1表達(dá)的關(guān)系

3 討論

喉鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病的重要機(jī)制之一是某些因素破壞了細(xì)胞的增殖、修復(fù)與凋亡之間的平衡。研究表明腫瘤細(xì)胞的耐藥與其逃避凋亡及DNA的過度修復(fù)有關(guān)，而細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)調(diào)節(jié)有關(guān)[4]。在細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的調(diào)節(jié)中，CHK1起著非常重要的作用，RAD51是體內(nèi)參與同源重組DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶之一[5]。研究發(fā)現(xiàn)CHK1和RAD51在多種惡性腫瘤中表達(dá)均高于正常組織，因此檢測(cè)喉鱗狀細(xì)胞癌組織中CHK1和RAD51有助于為喉鱗狀細(xì)胞癌的臨床治療、評(píng)估喉鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后提供依據(jù)。

3.1 RAD51表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌間的關(guān)系

人類的RAD51蛋白主要功能是參與了DNA雙鏈的修復(fù)和重組，在DNA雙鏈進(jìn)行鏈間轉(zhuǎn)移置換時(shí)，RAD51是催化此過程的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)RAD51水平下降降低了同源重組修復(fù)DNA雙鏈的準(zhǔn)確性，破壞了其他重組修復(fù)途徑，使DNA損傷檢查點(diǎn)平衡失調(diào)，引起基因組的不穩(wěn)定，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生，說明RAD51蛋白表達(dá)水平的失調(diào)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6-9]。許俊[10]采用免疫組化SP法檢測(cè)60例肺鱗狀細(xì)胞癌組織RAD51蛋白陽性率（33.33%）明顯高于15例癌旁正常組織中RAD51蛋白陽性表達(dá)（6.67%）。本研究結(jié)果與上述研究一致。本研究顯示：RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的陽性率明顯高于癌旁黏膜組織及正常喉黏膜組織，提示RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的高表達(dá)可能與喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。且RAD51在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系顯示：喉鱗狀細(xì)胞癌晚期有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，RAD51的表達(dá)增強(qiáng)，低中分化RAD51的表達(dá)增強(qiáng)，而在高分化中的表達(dá)相對(duì)較弱，病理分化程度越低RAD51表達(dá)越強(qiáng)，說明RAD51的表達(dá)越弱腫瘤的惡性程度就越低。RAD51還在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中有著高表達(dá)，提示它可能影響了腫瘤的轉(zhuǎn)移，RAD51表達(dá)越高預(yù)后越差[13-14]。

3.2 CHK1表達(dá)與喉鱗狀細(xì)胞癌之間的關(guān)系

CHK1是一種調(diào)控基因，主要參與了細(xì)胞周期中G2/M期的調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞的DNA雙鏈發(fā)生損傷后，CHK1激活一系列過程，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。它同時(shí)還激活了DNA損傷的修復(fù)系統(tǒng)，最終維護(hù)細(xì)胞的穩(wěn)定性，從而使細(xì)胞能夠正常的增殖分化，避免了細(xì)胞的凋亡[15-16]。本研究結(jié)果表明：CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的陽性率明顯高于癌旁黏膜組織及非喉部惡性腫瘤的正常黏膜組織，但后二者表達(dá)無差異，提示CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中高表達(dá)可能與喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。申帥[17]的研究表明CHK1蛋白表達(dá)有隨Dukes分期提升而提高的傾向，癌組織與癌旁正常組織中CHK1蛋白的表達(dá)有顯著差異，提示CHK1與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)系。本研究CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床特征的關(guān)系顯示：喉鱗狀細(xì)胞癌到了晚期有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，CHK1的表達(dá)明顯增強(qiáng)，在低中分化中CHK1的表達(dá)增強(qiáng)，而在高分化中的表達(dá)相對(duì)較弱，病理分化程度越低CHK1表達(dá)越強(qiáng)，說明CHK1表達(dá)越強(qiáng)腫瘤的惡性程度就越高。CHK1還在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中明顯高表達(dá)，說明它可能會(huì)影響腫瘤的轉(zhuǎn)移，而有轉(zhuǎn)移的腫瘤預(yù)后較差，進(jìn)一步說明了通過監(jiān)測(cè)CHK1的表達(dá)可能可以預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后。

3.3 RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌中二者表達(dá)的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)RAD51及CHK1在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中均為高表達(dá)，且RAD51及CHK1間呈正相關(guān)，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，RAD51及CHK1共同參與了喉鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生及發(fā)展過程，二者可以作為惡性腫瘤的分期分級(jí)和判斷惡性程度的標(biāo)志，研究其表達(dá)可以為腫瘤患者的預(yù)后提供依據(jù)。

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（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：蘇 暢）

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[10] 許俊.DNA修復(fù)基因RAD51和ERCC1蛋白在人肺鱗癌中的表達(dá)意義[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，3（3）：31-34.

[11] Bahassi EM. The checkpoint kinase ehkl and ehk2 regulate the functional associations between hBRCA2 and Rad51 in response to DNA damage [J]. Oncogene，2008， 27（2）：3977-3985.

[12] 姚宏亮，楊竹林，李永國(guó).胃良惡性病變組織中CHK1和PLK1的表達(dá)及意義[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010， 35（10）：1080-1084.

[13] 康安靜，苗麗，靳耀峰，等.Chk1/2、Plk1及PCNA在良性、交界性和惡性卵巢上皮性腫瘤組織中的表達(dá)及意義[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40（6）：660-663.

[14] 閆靜波，衛(wèi)茹.胃癌組織中RAD51及CHK1的表達(dá)及意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2013，29（10）：1128-1130.

[15] 彭亞婷，梅金紅.Rad51與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011，27（1）：86-89.

[16] 鄧年豐，馮云枝.舌鱗癌組織中CHK1和RAD51的表達(dá)及其臨床病理意義[J].口腔頜面外科雜志，2012，22（6）：393-396.

[17] 申帥.CHK1及RAD51在結(jié)腸癌中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，4（11）：1-4.

（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：蘇 暢）

[7] 高慶蕾，葉飛，謝大興，等.滅活細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞放療敏感性[J].中國(guó)婦幼保健，2008，12（23）：4026-4028.

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[17] 申帥.CHK1及RAD51在結(jié)腸癌中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，4（11）：1-4.

（收稿日期：2014-06-13 本文編輯：蘇 暢）