二甲雙胍對(duì)奧氮平及喹硫平所致大鼠糖脂代謝紊亂的防治作用

董介正，徐蓮蓮，劉 義，宋旦哥，李樹(shù)珍，朱文靜，胡希文

(1.杭州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江杭州 310013;2.蘭州市七里河區(qū)人民醫(yī)院精神科，甘肅蘭州 730000)

奧氮平及喹硫平是臨床常用非典型抗精神病藥物，臨床研究證明，二者在發(fā)揮抗精神病藥理作用的同時(shí)多有一定的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是代謝綜合征，包括體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂，這一問(wèn)題嚴(yán)重影響精神分裂癥患者的服藥依從性，并增加心腦血管等終點(diǎn)事件的發(fā)生［1］。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物?？山档?型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除了具有良好的降糖作用，還兼有控制體質(zhì)量［2］、調(diào)節(jié)血脂［3］、心血管保護(hù)作用［4］和輕度降血壓作用［5］等一系列作用。其機(jī)制可能是二甲雙胍抑制膽固醇的生物合成和貯存，從而降低血甘油三酯、總膽固醇水平的作用，但對(duì)正常人無(wú)明顯降血糖作用，對(duì)2型糖尿病單獨(dú)應(yīng)用時(shí)一般不引起低血糖，其安全性也較高［6］。因而，理論上可用于防治抗精神病藥所致的大鼠代謝綜合征。本研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，探討二甲雙胍早期干預(yù)防治臨床常用抗精神病藥奧氮平、喹硫平所致的大鼠體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂的效果，為臨床使用二甲雙胍防治奧氮平、喹硫平所致的代謝綜合征提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物、試劑及主要儀器

所用藥品包括鹽酸二甲雙胍片(批號(hào):H20023370)深圳中聯(lián)制藥有限公司產(chǎn)品、奧氮平片(批號(hào):H20090945)美國(guó)禮萊制藥公司產(chǎn)品及喹硫平片(批號(hào):H20000466)阿斯利康制藥有限公司產(chǎn)品。

儀器有奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀(AU640)、半自動(dòng)酶標(biāo)儀(瑞士TECAN)、快速血糖測(cè)定儀(美國(guó)強(qiáng)生ONETOUCH穩(wěn)步型血糖儀Surestep)及配套的FBS試紙(美國(guó)強(qiáng)生穩(wěn)步試紙)。胰島素、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)試劑盒由亨代勞試劑公司提供。

1.2 動(dòng)物及分組給藥

取2月齡左右SD大鼠60只，清潔級(jí)，雌雄各半，體質(zhì)量170～200 g，由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(浙)2008-0033。動(dòng)物飼養(yǎng)條件，清潔級(jí)實(shí)驗(yàn)室，屏障環(huán)境使用許可證號(hào):SYXK(浙)2008-0113，溫度24～26℃，濕度40% ～70%，滅菌普通飼料飼養(yǎng)。

將大鼠按其體質(zhì)量用隨機(jī)數(shù)字表法分為6組，每組10只，即正常對(duì)照組、二甲雙胍組、奧氮平組、喹硫平組、奧氮平+二甲雙胍組、喹硫平+二甲雙胍組。大鼠適應(yīng)性地飼養(yǎng)2 d后開(kāi)始ig給藥，各藥物治療組每日ig給予藥液3 mL，空白對(duì)照組每日ig給予生理鹽水3 mL。按臨床用藥原則，奧氮平起始量即為用治療量，喹硫平遵循“從小劑量開(kāi)始，逐漸加至治療量”用藥原則，即用藥前4 d用小劑量，從第5天開(kāi)始加至治療量。二甲雙胍治療組從第15天起開(kāi)始用藥。各種藥物的用量按體質(zhì)量計(jì)算，按60 kg成人中間劑量的5倍為給藥劑量。正常對(duì)照組大鼠ig給予生理鹽水3 mL。二甲雙胍組大鼠ig給予生理鹽水3 mL，從用藥第15天起，ig給予二甲雙胍100 mg·kg－1·d－1。奧氮平組大鼠 ig 給予奧氮平1 mg·kg－1·d－1，不予二甲雙胍。喹硫平組大鼠第1 ～4 天 ig 給予喹硫平20 mg·kg－1·d－1，從第5 天開(kāi)始，喹硫平加至40 mg·kg－1·d－1。不予二甲雙胍。奧氮平+二甲雙胍組大鼠ig給予奧氮平1 mg·kg－1·d－1。從給藥第15 天起，在使用奧氮平的同時(shí)，ig 給予二甲雙胍 100 mg·kg－1·d－1。喹硫平+二甲雙胍組大鼠第1～4天ig給予喹硫平20 mg·kg－1·d－1，第5 天喹硫平加至40 mg·kg－1·d－1，從給藥第15天起，在使用喹硫平的同時(shí)ig給予二甲雙胍100 mg·kg－1·d－1。給藥持續(xù) 8 周。分別于給藥前、給藥3 d、1周、2周、4周、6周及8周稱體質(zhì)量，并取血進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)。

1.3 血糖檢測(cè)

在給藥前、給藥3 d、1周、2周、4周、6周及8周，測(cè)空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BS)及餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2hPBG)?？崭寡菫榻?2 h血糖，餐后2 h血糖測(cè)定方法為空腹測(cè)完后，立即予葡萄糖7.5 g·kg－1，2 h 后再次測(cè)定血糖。

1.4 血生化指標(biāo)的檢測(cè)

第8周末選取各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，禁食12 h后用10%水合氯醛腹腔注射全身麻醉后，股動(dòng)脈采血，室溫放置0.5 h，后1000×g離心10 min，吸取上清，－20℃冷凍儲(chǔ)存?zhèn)溆?，測(cè)量血清濃度較高指標(biāo)甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和 果 糖 胺 (fructosamine，F(xiàn)A)，用奧林巴斯AU640全自動(dòng)生化分析儀測(cè)試。胰島素(insulin，INS)和LDL-C用ELISA法檢測(cè)。相關(guān)操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件包作為統(tǒng)計(jì)工具，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，橫向比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tab.1 Effect of metformin on body mass in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

2 結(jié)果

2.1 二甲雙胍對(duì)服用奧氮平和喹硫平大鼠體質(zhì)量的影響

表1結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)正常大鼠體質(zhì)量無(wú)明顯影響;第4周奧氮平組，第6周、第8周奧氮平組、喹硫平組大鼠體質(zhì)量顯著增加(P＜0.05)，表明奧氮平及喹硫平可引起大鼠體質(zhì)量顯著增加;奧氮平組與喹硫平組體質(zhì)量相比，前者略高，但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;第4周、第6周、第8周，與奧氮平對(duì)照組相比，奧氮平+二甲雙胍組體質(zhì)量顯著降低(P＜0.05)，表明二甲雙胍可減少奧氮平所致的大鼠體質(zhì)量增加;與同時(shí)間點(diǎn)喹硫平對(duì)照組相比，喹硫平+二甲雙胍組體質(zhì)量顯著降低(P＜0.05)，表明二甲雙胍可減少喹硫平所致的大鼠體質(zhì)量增加。

2.2 二甲雙胍對(duì)服用奧氮平和喹硫平大鼠血糖、胰島素及果糖胺的影響

表2結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)正常大鼠FBS無(wú)明顯影響;在第8周末，奧氮平組、喹硫平組大鼠FBS均升高，其中奧氮平組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，奧氮平組與喹硫平組FBS相比，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明奧氮平均可引起大鼠FBS升高，喹硫平組大鼠FBS有升高趨勢(shì)，但由于觀察周期短，未能得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

表3結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)正常大鼠2hPBG無(wú)明顯影響;奧氮平組第4周、奧氮平組及喹硫平組第6周、8周大鼠2hPBG較正常對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明服用奧氮平及喹硫平均可引起大鼠餐后2hPBG升高，且服用奧氮平發(fā)生更早;奧氮平組與喹硫平組相比，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。第6周、8周末，與奧氮平組相比，奧氮平+二甲雙胍組2hPBG更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，喹硫平 +二甲雙胍組2hPBG比喹硫平組相更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明二甲雙胍對(duì)服用奧氮平及喹硫平所致大鼠餐后2hPBG異常升高有降低作用。

表4結(jié)果顯示，治療第8周末，二甲雙胍組INS和FA無(wú)明顯改變，表明二甲雙胍對(duì)正常大鼠血清INS及FA水平無(wú)明顯影響;奧氮平組、喹硫平組大鼠INS和FA均高于正常對(duì)照組(P＜0.05)。與喹硫平組大鼠比較，奧氮平組INS和FA略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與奧氮平組比較，奧氮平+二甲雙胍組血清INS及FA水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明二甲雙胍對(duì)奧氮平所致FA及INS異常升高有降低作用;與喹硫平組比較，喹硫平+二甲雙胍組血清INS及FA均較低，其中INS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

Tab.2 Effect of metformin on fasting blood-glucose(FBS)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

Tab.3 Effect of Metformin on 2-hour post-meal blood glucose(2hPBG)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

2.3 二甲雙胍對(duì)服用奧氮平和喹硫平大鼠TC，TG，HDL-C及LDL-C的影響

表5結(jié)果顯示，治療第8周末，二甲雙胍對(duì)正常大鼠血清TC，TG，HDL-C及LDL-C無(wú)明顯影響。奧氮平組、喹硫平組大鼠TC，TG和LDL-C均顯著升高(P ＜0.05)，HDL-C顯著下降(P ＜0.05)，表明奧氮平和喹硫平均可導(dǎo)致大鼠血脂代謝紊亂;與喹硫平組大鼠比較，奧氮平組TC，TG及LDL-C略高，HDL-C略低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與奧氮平組比較，奧氮平+二甲雙胍組TC，TG和HDL-C更低、LDL-C更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明二甲雙胍對(duì)奧氮平所致血脂代謝紊亂有防治作用;與喹硫平組相比，喹硫平+二甲雙胍組INS和TC更低，HDL-C更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，F(xiàn)A，TG及LDL-C略高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明二甲雙胍對(duì)喹硫平所致脂代謝紊亂有防治作用。

Tab.4 Effect of metformin on insulin(INS)and fructosamine(FA)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine at end of 8th week

Tab.5 Effect of metformin to total cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，high density lipoprotein cholesterol(HDLC)and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine at end of 8th week

3 討論

本研究結(jié)果表明，奧氮平及喹硫平均可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠體質(zhì)量增加，血糖、INS水平升高及脂代謝紊亂，與臨床報(bào)道相似［8］，而加用二甲雙胍，可明顯抑制奧氮平及喹硫平所致的體質(zhì)量增加、防治空腹及餐后2hPBG升高、降低FA及INS水平升高，并且抑制血TG，TC及LDL-C增高，升高HDL-D，改善脂代謝紊亂。二甲雙胍目前是治療2型糖尿病的一線藥物，其降糖機(jī)制主要是增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，因而防止高血糖所致的高胰島素血癥。本研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低大鼠血糖，說(shuō)明安全性較高。其降低血TG，TC，LDL-C及降低體質(zhì)量可能與其有抑制膽固醇的生物合成和貯存等藥理作用有關(guān)。LDL-C沉積與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，所以，二甲雙胍的降血脂作用在理論上可減少心腦血管意外事件的發(fā)生但對(duì)正常血糖無(wú)降低作用。

綜上所述，二甲雙胍可糾正非典型抗精神病藥奧氮平及喹硫平可引起大鼠體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂，其機(jī)制是二甲雙胍在降低血糖的同時(shí)還可以降低TC及TG等指標(biāo)，減輕體質(zhì)量，增加機(jī)體INS敏感性，減輕INS抵抗，且具有經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)。所以若在臨床應(yīng)用二甲雙胍防治抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂，必將提高精神分裂癥患者的生活質(zhì)量，提高患者的服藥依從性，降低心腦血管等終點(diǎn)事件的發(fā)生。但是抗精神病藥物存在服藥周期長(zhǎng)等問(wèn)題，甚至有些患者需要終身服藥，二甲雙胍與抗精神病藥物長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用是否對(duì)肝腎等重要臟器存在副作用還有待深入研究探討。本研究還存在諸如觀察時(shí)間較短、樣本數(shù)不大等不足之處，所得結(jié)果僅供臨床中選擇用藥時(shí)參考，并有待在今后的臨床研究中加以驗(yàn)證。

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