韁核在中樞獎賞調(diào)控的機制及其在精神疾病中的作用研究進展

楊澍均，張 茵，張富強

(1.寧波大學醫(yī)學院，浙江寧波 315211;2.寧波衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學院，浙江寧波 315010;3.寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所，浙江寧波 315010)

韁核(habenala，HB)是一個在生物進化過程中古老且保守的中樞核團，近年來發(fā)現(xiàn)它在中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，成為研究熱點之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有兩個連接邊緣前腦和中腦與后腦的并行通路:背側(cè)間腦傳導系統(tǒng)［1］及內(nèi)側(cè)前腦束。其中背側(cè)間腦傳導系統(tǒng)由韁核，髓紋和后屈束3部分組成。韁核作為背側(cè)間腦傳導系統(tǒng)的中心環(huán)節(jié)參與了多種行為調(diào)控，如母性行為、疼痛、睡眠、應激、學習和獎賞［2］。韁核由形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能完全不同的2部分組成:即內(nèi)側(cè)部(medial Hb，MHb)和外側(cè)部(lateral Hb，LHb)［3］，Hb的大部分生物學功能與LHb有關(guān)。LHb主要通過影響中腦多巴胺和5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用。僵核的病變會引起認知功能的異常，還與多種精神性疾病如抑郁、精神分裂癥及藥物成癮等有關(guān)。

1 韁核的解剖結(jié)構(gòu)及生物學功能

僵核是連接前腦和中腦的一個負反饋核團，在發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)保守，存在于所有的脊椎動物。從鳥類開始僵核縮小后位于丘腦后部背側(cè)，分化為LHb和MHb，與松果體共同組成上丘［4］。

僵核解剖學位置很重要，廣泛聯(lián)絡(luò)邊緣系統(tǒng)諸結(jié)構(gòu)，并將神經(jīng)沖動傳至腦干及低位軀體、內(nèi)臟活動中樞，使邊緣系統(tǒng)對軀體內(nèi)臟功能的調(diào)節(jié)得以實現(xiàn)。僵核的主要傳入纖維是髓紋，傳出纖維是后屈束。前腦的諸多核團，通過γ-氨基丁酸能軸突沿髓紋投向僵核，換元后經(jīng)后屈束投向中腦獎賞系統(tǒng)多巴胺、5-羥色胺胞體。雖然還存在沿內(nèi)側(cè)前腦束的更直接的反饋通路，然而經(jīng)髓紋-僵核-后屈束的回路是所有高等脊椎動物前腦下行控制中腦多巴胺、5-羥色胺能神經(jīng)元的主要通路，是縫際核和多巴胺神經(jīng)元胞體的主要傳入纖維(圖1)。

圖1 韁核的傳入和傳出投射［5］.

從組織化學和功能角度又可以把LHB和MHb分為15個亞區(qū)。LHb又可以分為 LHb內(nèi)側(cè)部(LHbm)和 LHb 外側(cè)部(LHbl)［6］。事實上，MHb和LHb是形態(tài)、功能完全迥異的結(jié)構(gòu)，兩者之間幾乎沒有投射通路。

MHb的傳入纖維主要是膽堿能的，來自隔核(幾乎所有隔核神經(jīng)元都投射到MHb)，也有來自伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和斜角帶的。LHb的傳入纖維主要是γ-氨基丁酸能的，來自內(nèi)側(cè)蒼白球(靈長類)(大鼠的同源區(qū)是腳內(nèi)核)，也有部分來自邊緣前腦如:外側(cè)下丘腦、斜角帶、無名質(zhì)、伏隔核、前額皮質(zhì)以及視上交叉核。MHb和LHb還接收少量來自中央灰質(zhì)和內(nèi)側(cè)縫際核的上行纖維，LHb還接收來自黑質(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能神經(jīng)投射。MHb的主要傳出纖維為膽堿能、谷氨酸能和P物質(zhì)能，通過后屈束的內(nèi)核部投射到腳間核、VTA、縫際核和黑質(zhì)。LHb的傳出投射相對廣泛，主要傳到中腦的核團，如縫際核的背側(cè)和內(nèi)側(cè)部(也是縫際核的主要傳入之一)、VTA和黑質(zhì)致密區(qū)，以及中央灰質(zhì);LHb的軸突主要沿后屈束的外周或鞘部走向，投射到丘腦(背內(nèi)側(cè)、腹內(nèi)側(cè))、下丘腦(外側(cè)、視前區(qū))［5］。LHb參與許多重要的生物學功能，如通過丘腦的感覺門控、通過中央灰質(zhì)的痛覺門控、運動的定勢行為、通過下丘腦、黑質(zhì)和VTA的獎賞機制，應激反應、學習、認知、性和母性行為、睡眠周期和營養(yǎng)等。

2 中樞獎賞網(wǎng)絡(luò)及功能新學說

近年來，對中樞獎賞機制的多巴胺學說有了新的認識，揭示了一個超越中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的復雜獎賞網(wǎng)絡(luò)［7］。大量的研究提示，不存在單一的獎賞部位，獎賞通路也不是串行的，而是存在一個并行的復雜網(wǎng)絡(luò)。除了VTA到腹側(cè)紋狀體(ventral striatum，VS)(主要是NAc)多巴胺投射系統(tǒng)外，γ-氨基丁酸能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)同樣也可以激活腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)。圖2是腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)的假設(shè)圖，圖中所列的眾多核團都可以建立腦內(nèi)自我電刺激或腦內(nèi)自我給藥行為或二者兼有。Ikemoto［7］根據(jù)各核團的神經(jīng)投射歸納出5個主要的獎賞激活位點:后腹側(cè)被蓋區(qū)、內(nèi)側(cè)嗅結(jié)節(jié) /內(nèi)側(cè)伏核殼、乳頭上核(后腹側(cè)被蓋區(qū)的前部延伸)［8］，正中中縫核/中縫背核［9］以及嘴內(nèi)側(cè)被蓋核(后腹側(cè)被蓋區(qū)的向后延伸)［10－12］，以此為核心組成獎賞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提出靠近協(xié)調(diào)模塊(approach coordinator module)學說，對多巴胺獎賞網(wǎng)絡(luò)的功能進行了新的闡釋，認為獎賞網(wǎng)絡(luò)的功能是通過與其他過程(包括知覺、強化等過程)的協(xié)調(diào)形成一個總體的功能-靠近行為，即生命進化過程中最主要的生物功能-趨利(approach)避害(withdrawal)，也可以說是涵蓋廣義的動機/驅(qū)動過程。該網(wǎng)絡(luò)的激活取決于機體所處的內(nèi)外環(huán)境，在獎賞網(wǎng)絡(luò)的激活過程中可以形成條件性位置偏愛行為、自發(fā)活動的增加、非條件性刺激(如視覺刺激)獎賞效應、與靠近行為相關(guān)的生理指標的改變(如交感興奮自主效應，也包括與靠近行為相關(guān)的海馬 θ波放電等)、弱的類應激效應(mild stress-like effect)等。

圖2 腦內(nèi)獎賞網(wǎng)絡(luò)假設(shè)圖［13］.BST:終紋床核;DB:布羅卡斜角帶;DP:腳背側(cè)皮質(zhì);DR:中縫背核;IL:緣下回;LDTg:被蓋背外側(cè)核;LHA:外側(cè)下丘腦區(qū);LHb:外側(cè)韁核;LPO:視前外側(cè)區(qū);LS:外側(cè)隔核;MPO:視前內(nèi)側(cè)區(qū);MR:正中中縫核;MS:內(nèi)側(cè)隔核;mOT:內(nèi)側(cè)嗅結(jié)節(jié)(包括伏核內(nèi)側(cè)殼部);mVP:腹內(nèi)側(cè)蒼白球;PAG:導水管周圍灰質(zhì);PB:臂旁核;PH:下丘腦后區(qū);PL:緣前皮質(zhì);pVTA:后腹側(cè)被蓋區(qū);RMTg:嘴內(nèi)側(cè)被蓋核;SUM:乳頭上核;PFC:大腦前額葉皮質(zhì).

3 僵核是腦獎賞網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點

在上述的獎賞網(wǎng)絡(luò)中，與其他部位相比，僵核解剖部位和生物學功能具有顯著的特殊性和重要性。在獎賞網(wǎng)絡(luò)5個主要激活位點中，僵核與VTA，嘴內(nèi)側(cè)被蓋核，正中中縫核/中縫背核在解剖和功能上具有最直接的聯(lián)系，這是該網(wǎng)絡(luò)中其他部位所不具備的。LHb的興奮導致VTA/黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元被抑制［14］;正中中縫核/中縫背核的主要興奮性傳入來自LHb/MHb;而LHb的主要傳出通路通過嘴內(nèi)側(cè)被蓋核來中轉(zhuǎn)［10］。僵核被認為通過作為前腦到中腦的負反饋驛站參與情緒動機行為的調(diào)控［2］，采用實驗手段損毀其功能可以導致一系列與疼痛、應激、焦慮、睡眠、獎賞、認知與運動等相關(guān)的行為改變。多巴胺、5-羥色胺是已知的參與正常運動和精神活動控制的最重要的兩大神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，而僵核是中樞為數(shù)不多的幾個能同時直接參與多巴胺、5-羥色胺控制的核團之一。僵核的生物學功能主要依賴與對多巴胺、5-羥色胺的調(diào)節(jié)控制。有學者提出僵核的主要生物學功能是運動抑制［13］，而這恰好與獎賞網(wǎng)絡(luò)中多巴胺的主要功能趨利相反，抑制多巴胺功能就是避害反應。趨利/避害是一個生命過程的兩個方面，結(jié)合這兩個學說，提示僵核在獎賞過程中發(fā)揮獨特作用。

僵核的解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)投射為多巴胺的抑制控制提供了基礎(chǔ)，如電刺激LHb可以抑制＞95%的VTA/SNc多巴胺神經(jīng)元放電［14］，損毀僵核可以引起皮質(zhì)和紋狀體多巴胺細胞外釋放［15］，損毀的行為結(jié)果是運動增加。雖然多巴胺是運動控制的主要神經(jīng)遞質(zhì)，但真正發(fā)生軀體運動時多巴胺神經(jīng)元的活動卻沒有改變。因此，多巴胺發(fā)揮其運動控制的機制被認為是通過錯誤信號來實現(xiàn):即預期的獎賞和實際得到的獎賞差值的大小。突發(fā)的獎賞或?qū)嶋H獎賞大于預期獎賞時可以增加多巴胺神經(jīng)元興奮性，而當預期的獎賞沒有到來或?qū)嶋H獎賞比預期小時多巴胺神經(jīng)元活動被抑制，抑制信號的主要來源是LHb［16－17］，而進一步研究明確了這種運動抑制信號通過蒼白球內(nèi)側(cè)-僵核-嘴內(nèi)側(cè)被蓋核最終達到VTA/SNc［10，18－19］。僵核的運動抑制功能具有進化上的基礎(chǔ):即睡眠控制。諸多實驗依據(jù)支持僵核的睡眠控制作用:切斷僵核的傳出通路后屈束可以顯著減少快速動眼睡眠;與睡眠可能具有共同機制的藥物誘導麻醉條件下僵核活動顯著增加;冬眠松鼠LHb/MHb褪黑素合成酶增加;MHb可以合成白細胞介素(IL)18(IL-18)［20］，后者是促進睡眠的的重要細胞因子。僵核的運動抑制控制還表現(xiàn)在懲罰逃避和應激反應機制上。懲罰是比沒有到來的獎賞預期更強的負性刺激，痛刺激條件下僵核活動增加，反過來，電刺激僵核或注射嗎啡具有鎮(zhèn)痛作用，提示僵核參與厭惡刺激(包括疼痛)的控制，這一假設(shè)也得到了有力的實驗證明，厭惡刺激(包括條件性厭惡信號)可以顯著增加僵核的放電活動。對厭惡刺激的前期反應是通過應激機制來處理的，主要是運動的抑制，該機制主要通過僵核抑制多巴胺機制來實現(xiàn)。

4 僵核與精神疾病的關(guān)系

4.1 抑郁

長期暴露在應激狀態(tài)下的神經(jīng)適應可以導致抑郁，這與LHb過度興奮有關(guān)。實驗研究表明，抑郁模型大鼠絕大多數(shù)腦區(qū)神經(jīng)元活性(評估2-脫氧葡萄糖和細胞色素氧化酶染色)降低，但是LHb，MHb和IPN的神經(jīng)元活性增加，而損毀大鼠的僵核能減少抑郁樣行為。運動減少是抑郁的主要行為表現(xiàn)。重度抑郁患者基底神經(jīng)核的血流和代謝減少［21］，這與多巴胺 神經(jīng)元活性減少有關(guān)［22］，而這很可能是由于LHb對于多巴胺神經(jīng)元的抑制效應的結(jié)果。

研究表明，重度抑郁還累及5-羥色胺系統(tǒng)，臨床治療抑郁藥物都作用于5-羥色胺系統(tǒng)(如5-羥色胺重吸收抑制劑)，而僵核直接參與調(diào)節(jié)5-羥色胺功能?；谶@些理論支持［20，23］，臨床已報道，LHb作為DBS治療靶點可以成功的治療重度抑郁癥［25］。

抑郁還與晝夜節(jié)律異常和睡眠障礙有關(guān)［25］。因為5-羥色胺對睡眠調(diào)節(jié)至關(guān)重要，所以這些癥狀常用5-羥色胺系統(tǒng)的功能失常來解釋。然而由于僵核在睡眠中起作用，僵核的功能異常很有可能引起這些睡眠相關(guān)癥狀。

僵核的過度活性還可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)引起抑郁癥。細胞活素類作為促進因子參與了包括抑郁等情緒障礙［26］。促炎癥反應因子IL-18在大腦MHb中呈高特異性表達。而且當MHb對細菌感染和情緒應激作出反應時，IL-18水平升高，引起睡眠障礙，還可能導致疲勞［27］。

4.2 精神分裂癥

僵核功能紊亂與精神分裂癥的認知障礙有關(guān)，這與大量使用中樞神經(jīng)興奮劑誘發(fā)的類精神分裂癥狀態(tài)類似。研究表明，與對照組相比，慢性精神分裂癥患者的上丘腦(包括僵核)的鈣化(可能損傷僵核的功能)更加常見［28］。而且，功能磁共振成像研究顯示，精神分裂癥患者的僵核活性也發(fā)生改變。受試者完成高難度的匹配任務(wù)(matching-to-sample task)發(fā)生錯誤后，對照組的僵核被激活，而精神分裂癥患者的僵核沒有激活。有理由認為精神分裂癥患者VTA和SNc中的多巴胺神經(jīng)元可能不能獲取來自僵核的抑制信號，這導致患者從錯誤中學習產(chǎn)生缺陷［29］。

除了學習缺陷，精神分裂癥患者還表現(xiàn)為工作記憶、注意力和執(zhí)行功能損傷。皮質(zhì)-海馬信息處理受多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿的調(diào)控，而這些神經(jīng)遞質(zhì)又都受僵核的調(diào)控。動物實驗表明，損毀僵核可以導致一系列認知功能障礙。

4.3 藥物成癮

僵核是濫用藥物造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的最薄弱的一個環(huán)節(jié)［30］，各種濫用藥物如中樞神經(jīng)興奮劑(可卡因，苯丙胺)、尼古丁和乙醇等對中樞神經(jīng)核團造成的損傷在形態(tài)學上可以觀察到的最顯著的是LHb，MHb及其傳出投射后屈束的退化;最新研究發(fā)現(xiàn)可卡因暴露引起LHb突觸強化［31］，僵核信號傳遞在尼古丁強化中起重要作用［32－33］。

可以推測，濫用藥物長期暴露導致的成癮可能與僵核神經(jīng)適應有關(guān)。筆者實驗室研究發(fā)現(xiàn)，盡管損毀僵核對大鼠FR1程序下海洛因靜脈自身給藥行為的建立和維持都沒有影響，而且累進比率程序下“break point”也沒有改變［34］，但在線索誘導的海洛因覓藥過程中LHb的c-fos具有非常顯著的表達［35］。有研究采用深部腦電刺激技術(shù)發(fā)現(xiàn)高低頻交替刺激LHb可以減弱大鼠的可卡因覓藥行為［36］，而單獨的低頻或高頻都沒有影響?？梢赃@樣來理解這一現(xiàn)象，LHb傳入主要來自基底神經(jīng)核、VTA和正中中縫核，負的獎賞預期誘導基底神經(jīng)核高頻放電(頻率110～150 Hz)，正的獎賞預期誘導VTA多巴胺神經(jīng)元和正中中縫核/中縫背核5-羥色胺神經(jīng)元低頻放電(頻率8～12 Hz)。在預期獎賞沒有到來時僵核興奮性最強，交替使用高、低頻刺激分別模擬來自基底神經(jīng)核和VTA、正中中縫核/中縫背核的興奮性傳入可以最大化地興奮LHb。

5 展望

僵核作為多巴胺獎賞網(wǎng)絡(luò)中的一個重要的節(jié)點，以及它在獎賞(也包括維持個體生存的趨利避害)過程中的功能和作用機制，近年來已引起學術(shù)界的廣泛關(guān)注并成為研究中樞核團的一個熱點。同時由于僵核功能紊亂與許多精神疾病如抑郁、精神分裂癥和成癮等密切相關(guān)［15］，也可能成為這些精神疾病臨床治療的潛在靶點。如本實驗室采用深部腦電技術(shù)刺激韁核對大鼠海洛因覓藥行為影響進行的基礎(chǔ)研究，力求闡明韁核介導藥物獎賞調(diào)控的神經(jīng)生物學機制。可見，闡明韁核在獎賞和覓藥動機中的作用和神經(jīng)生物學機制具有重要的理論意義和臨床應用價值。

［1］Sutherland RJ.The dorsal diencephalic conduction system:a review of the anatomy and functions of the habenular complex［J］.Neurosci Biobehav Rev，1982，6(1):1-13.

［2］Lecourtier L，Kelly PH.A conductor hidden in the orchestra?Role of the habenular complex in monoamine transmission and cognition［J］.Neurosci Biobehav Rev，2007，31(5):658-672.

［3］Andres KH，von Düring M，Veh RW.Subnuclear organization of the rat habenular complexes［J］.J Comp Neurol，1999，407(1):130-150.

［4］Beretta CA， Dross N， Guiterrez-Triana JA，Ryu S，Carl M.Habenula circuit development:past，present，and future［J］.Front Neurosci，2012，6:51.

［5］Hikosakac O.Habenula［J］.Scholarpedia，2007，2(6):2703.

［6］Aizawa H， Kobayashi M， Tanaka S， Fukai T，Okamoto H.Molecular characterization of the subnuclei in rat habenula［J］.J Comp Neurol，2012，520(18):4051-4066.

［7］Ikemoto S.Brain reward circuitry beyond the mesolimbic dopamine system:a neurobiological theory［J］.Neurosci Biobehav Rev，2010，35(2):129-150.

［8］Ikemoto S. The supramammillarynucleus mediates primary reinforcement via GABAAreceptors［J］.Neuropsychopharmacology，2005，30(6):1088-1095.

［9］Bromberg-Martin ES，Hikosaka O，Nakamura K.Coding of task reward value in the dorsal raphe nucleus［J］.J Neurosci，2010，30(18):6262-6272.

［10］Jhou TC，F(xiàn)ields HL，Baxter MG，Saper CB，Holland PC.Therostromedialtegmentalnucleus(RMTg)，a GABAergic afferent to midbrain dopamine neurons，encodes aversive stimuli and inhibits motor responses［J］.Neuron，2009，61(5):786-800.

［11］Jhou TC， Geisler S， Marinelli M，Degarmo BA，Zahm DS.The mesopontine rostromedial tegmental nucleus:a structure targeted by the lateral habenula that projects to the ventral tegmental area of Tsai and substantia nigra compacta［J］.J Comp Neurol，2009，513(6):566-596.

［12］Holstege G. Themesopontinerostromedial tegmental nucleus and the emotional motor system:role in basic survival behavior［J］.J Comp Neurol，2009，513(6):559-565.

［13］Hikosaka O.The habenula:from stress evasion to value-based decision-making［J］.Nat Rev Neurosci，2010，11(7):503-513.

［14］Ji H，Shepard PD.Lateral habenula stimulation inhibits rat midbrain dopamine neurons through a GABAAreceptor-mediated mechanism［J］.J Neurosci，2007，27(26):6923-6930.

［15］Lecourtier L，Defrancesco A，Moghaddam B.Differential tonic influence of lateral habenula on pre-frontal cortex and nucleus accumbens dopamine release［J］.Eur J Neurosci，2008，27(7):1755-1762.

［16］Matsumoto M，Hikosaka O.Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons［J］.Nature，2007，447(7148):1111-1115.

［17］Kimura M，Satoh T，Matsumoto N.What does the habenula tell dopamine neurons?［J］.Nat Neurosci，2007，10(6):677-678.

［18］Hong S，Hikosaka O.The globus pallidus sends reward-related signals to the lateral habenula［J］.Neuron，2008，60(4):720-729.

［19］Lavezzi HN，Zahm DS.The mesopontine rostromedial tegmental nucleus:an integrative modulator of the reward system［J］.Basal Ganglia，2011，1(4):191-200.

［20］Winter C，Vollmayr B，Djodari-Irani A，Klein J，Sartorius A.Pharmacological inhibition of the lateral habenula improves depressive-like behavior in an animal model of treatment resistant depression［J］.Behav Brain Res，2011，216(1):463-465.

［21］Soares JC，Mann JJ.The functional neuroanatomy of mood disorders［J］.J Psychiatr Res，1997，31(4):393-432.

［22］Kapur S，Mann JJ.Role of the dopaminergic system in depression［J］.Biol Psychiatry，1992，32(1):1-17.

［23］Sartorius A，Henn FA.Deep brain stimulation of the lateral habenula in treatment resistant major depression［J］.Med Hypotheses，2007，69(6):1305-1308.

［24］Sartorius A，Kiening KL，Kirsch P，von Gall CC，Haberkorn U，Unterberg AW，et al.Remission of major depression under deep brain stimulation of the lateral habenula in a therapy-refractory patient［J］.Biol Psychiatry，2010，67(2):e9-e11.

［25］Imeri L，Opp MR.SarHow(and why)the immune system makes us sleep［J］.Nat Rev Neurosci，2009，10(3):199-210.

［26］Dantzer R，O'Connor JC，F(xiàn)reund GG，Johnson RW，Kelley KW.From inflammation to sickness and depression:when the immune system subjugates the brain［J］.Nat Rev Neurosci，2008，9(1):46-56.

［27］Sugama S，Conti B.Interleukin-18 and stress［J］.Brain Res Rev，2008，58(1):85-95.

［28］Sandyk R. Pinealand habenula calcification in schizophrenia［J］.Int J Neurosci，1992，67(1-4):19-30.

［29］Shepard PD，Holcomb HH，Gold JM.Schizophrenia in translation:the presence of absence:habenular regulation of dopamine neurons and the encoding of negative outcomes［J］.Schizophr Bull，2006，32(3):417-421.

［30］Ellison G. Neuraldegeneration following chronic stimulant abuse reveals a weak link in brain，fasciculus retroflexus，implying the loss of forebrain control circuitry［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2002，12(4):287-297.

［31］Maroteaux M，Mameli M.Cocaine evokes projection-specific synaptic plasticity of lateral habenula neurons［J］.J Neurosci，2012，32(36):12641-12646.

［32］Fowler CD，Kenny PJ.Habenular signaling in nicotine reinforcement［J］.Neuropsychopharmacology，2012，37(1):306-307.

［33］Baldwin PR，Alanis R，Salas R.The role of the habenula in nicotine addiction［J］.J Addict Res Ther，2011，S1(2).pii:002.

［34］Wang Y， Zhang F， Tang S， Lai M， Hao W，Zhang Y，et al.Lack of effect of habenula lesion on heroin self-administration in rats［J］.Neurosci Lett，2009，461(2):167-171.

［35］Zhang F，Zhou W，Liu H，Zhu H，Tang S，Lai M，et al.Increased c-Fos expression in the medial part of the lateral habenula during cue-evoked heroin-seeking in rats［J］.Neurosci Lett，2005，386(2):133-137.

［36］Friedman A， Lax E， Dikshtein Y， Abraham L，F(xiàn)laumenhaft Y，Sudai E，et al.Electrical stimulation of the lateral habenula produces enduring inhibitory effect on cocaine seeking behavior［J］.Neuropharmacology，2010，59(6):452-459.