PHLPP在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義

謝優(yōu)優(yōu)等

[摘要] 目的 探討PHLPP 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的表達(dá)及臨床意義。方法 采用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)82例NSCLC組織中PHLPP蛋白的表達(dá)情況，并結(jié)合臨床及病理因素進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 PHLPP主要在細(xì)胞膜上表達(dá)，在NSCLC中63%陰性表達(dá)、11%為+、10%為++、16%為+++，PHLPP的表達(dá)與NSCLC的分化程度存在顯著相關(guān)性（P=0.024），與年齡、性別、吸煙狀況、病理類型及分期沒(méi)有顯著相關(guān)性。結(jié)論 PHLPP蛋白在人NSCLC組織中表達(dá)率為37%，與NSCLC的分化程度有相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌；PHLPP；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）27-0021-03

[Abstract] Objective To investigate the expression of PHLPP in non-small cell lung cancer （NSCLC） and its correlations of clinicopathological characteristics. Methods All of 82 tissue specimens with NSCLC were examined with immunohistochemical staining， and the results of IHC were analyzed with the clinicopathologic characteristics. Results PHLPP mainly expressed on the cell membrane. The rate of PHLPP expression was negative in 63%， poor in 11%， moderate in 10% and strong in 16%， respectively. The expression of PHLPP was significantly correlated with differentiation， but not with age， smoking states， pathological type and stage. Conclusion The positive expression rate of PHLPP is 37% in human NSCLC tissue specimens and was correlated with histological differentiation .

[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLC）；PHLPP；Immunohistochemistry（IHC）

肺癌是世界范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，其發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制目前尚未完全明了，癌基因的激活及抑制基因的缺失和（或）突變是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的主要原因。PHLPP（PH domain leucine-rich repeat protein phosphatase，PHLPP）是Gao等[2]發(fā)現(xiàn)的一種新型抑癌基因，可特異性地使細(xì)胞中pAkt的疏水基團(tuán)去磷酸化，從而降低活化Akt的水平，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。之前有研究已經(jīng)在H157細(xì)胞（一種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）中發(fā)現(xiàn)PHLPP的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致AKT活性降低，使得細(xì)胞凋亡增加，而PHLPP的敲除使得細(xì)胞凋亡減少[2]。但是，目前尚未有研究證實(shí)其在體內(nèi)的表達(dá)情況及其作用機(jī)制，本研究初步通過(guò)免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)PHLPP在NSCLC中的表達(dá)情況，并分析其與臨床、病理學(xué)因素的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

取自我院2008年6月～2010年12月人體組織庫(kù)和病理科經(jīng)手術(shù)切除病理證實(shí)的NSCLC石蠟包埋標(biāo)本82例。其中男68例，女14例；中位年齡59歲（35～80歲）。根據(jù)2002年AJCC肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)第6版[3]，Ⅰ期26例，Ⅱ期20例，Ⅲ36例。全部病例術(shù)前均未行任何化療或放療。見(jiàn)表1。

2 結(jié)果

2.1 PHLPP在NSCLC中表達(dá)

PHLPP主要以細(xì)胞膜表達(dá)為主，陽(yáng)性染色呈棕黃色或黃褐色（封三圖1b）。在NSCLC中，僅26%的病例為高表達(dá)，74%的病例呈現(xiàn)低表達(dá)或不表達(dá)，分布情況見(jiàn)封三圖1a。

2.2 PHLPP蛋白表達(dá)與NSCLC臨床病理因素的相關(guān)性分析

PHLPP蛋白表達(dá)與分化程度有相關(guān)性（P=0.024），與年齡、性別、吸煙狀態(tài)、組織學(xué)類型及分期均無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3討論

肺癌是全球癌癥死亡率最高的惡性腫瘤[1]，在國(guó)內(nèi)其發(fā)病率和死亡率在城市惡性腫瘤中居首位，非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌患者的80%，臨床Ⅰ/Ⅱ期患者手術(shù)治療的5年生存率約為40%，而遺憾的是可手術(shù)的患者僅占全部肺癌病例的20%～30%，約30%～40%的病例在確診時(shí)已經(jīng)是局部晚期，40%病例確診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且治療肺癌的療效往往也不理想，總的非小細(xì)胞肺癌的5年生存率很低。因此探索肺癌的發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制對(duì)提高肺癌的防治水平和改善預(yù)后有極為重要的意義。癌基因的激活及抑制基因的缺失或（和）突變是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的主要原因。PI3K/Akt信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，通過(guò)影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制凋亡、促進(jìn)增殖的關(guān)鍵作用。多種研究表明pAkt過(guò)度活化，與其發(fā)生、發(fā)展、治療療效及耐放化療存在密切的關(guān)系[6，7]。PHLPP是Gao等[2]在2005年首先發(fā)現(xiàn)的一種新型抑癌基因，通過(guò)使Akt的疏水基團(tuán)在Ser473位點(diǎn)去磷酸化，使磷酸化的Akt降解或滅活，抑制了PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，從而發(fā)揮抑癌作用。endprint

PHLPP在人體各組織器官及細(xì)胞中均有廣泛表達(dá)，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明其在腫瘤中的表達(dá)明顯下降[8-10]。國(guó)外J Liu等[5]發(fā)現(xiàn)在人大腸癌組織中PHLPP1和PHLPP2表達(dá)下降或缺失了78%和86%。同樣，PHLPP在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中存在密切關(guān)系，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PHLPP在前列腺癌中表達(dá)降低，Chen 等[11]報(bào)道在人前列腺癌組織中30%存在PHLPP1蛋白表達(dá)降低，45%存在PHLPP2蛋白表達(dá)降低。國(guó)內(nèi)廖琪等[12]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PHLPP在上皮性卵巢癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中的表達(dá)率為25.6%，顯著低于良性卵巢腫瘤的表達(dá)率（92.5%）。研究發(fā)現(xiàn)，相比乳腺癌的原發(fā)病灶，乳腺癌的轉(zhuǎn)移病灶中Ser473的表達(dá)更高，同時(shí)可檢測(cè)到轉(zhuǎn)移灶中PHLPP表達(dá)的大量缺失，據(jù)此我們可以推斷乳腺癌細(xì)胞中的PHLPP的低表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移有很大關(guān)系[13]。最近，Li X[14]等發(fā)現(xiàn)PHLPP通過(guò)對(duì)RAF1的調(diào)節(jié)在RAF/MAPK/ERK信號(hào)通路中對(duì)腫瘤起到抑制作用，從而進(jìn)一步提高了PHLPP基因在腫瘤中的作用。而且，還發(fā)現(xiàn)在乏氧狀態(tài)下使得PHLPP表達(dá)下降，從而導(dǎo)致了化療藥物的耐受[15]。但是，對(duì)于PHLPP蛋白在NSCLC中的表達(dá)情況，目前國(guó)內(nèi)外尚未有報(bào)道，僅Gao等[2]在H157（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系）中通過(guò)轉(zhuǎn)染PHLPP使其呈高表達(dá)，從而在流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加。本研究首次應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)NSCLC組織標(biāo)本PHLPP蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PHLPP主要在肺癌細(xì)胞膜上表達(dá)，在NSCLC中63%為陰性表達(dá)、11%為+、10%為++、16%為+++（封三圖2）。PHLPP表達(dá)與年齡、性別、吸煙狀況、病理類型及分期無(wú)顯著相關(guān)性，但與NSCLC的分化程度存在顯著相關(guān)性（P=0.024），且其表達(dá)強(qiáng)度隨分化程度的增高而增高，表明PHLPP表達(dá)與NSCLC的惡性程度相關(guān)，提示PHLPP蛋白的低表達(dá)可能作為NSCLC惡性程度的診斷依據(jù)，值得進(jìn)一步的研究，因此，提高NSCLC細(xì)胞內(nèi)PHLPP蛋白的表達(dá)量可能為NSCLC的治療提供新策略和新靶點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

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[11] Chen M， Pratt CP， Zeeman ME， et al. Identification of PHLPP1 as a tumor suppressor reveals the role of feedback activation in PTEN-mutant prostate cancer progression[J]. Cancer Cell，2011，20（2）：173-186.

[12] 廖琪， 杜紹敏， 李秀巖. PHLPP在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義[J]. 中國(guó)婦幼保健，2010，25（32）：4773-4774.

[13] Qiao M，Iglehart J，Pardee A. Depends on Akt/protein kinase B activation metastatic potential of 21T human breast cancer cells[J]. Cancer Res，2007，67（11）：5293-5299.

[14] Li X， Stevens PD， Liu J， et al. PHLPP is a negative regulator of RAF1， which reduces colorectal cancer cell motility and prevents tumor progression in mice[J]. Gastroenterology，2014，146（5）：1301-1312.

[15] Yang-An Wen， Payton D，Stevens1，et al. Downregulation of PHLPP expression contributes 1 to hypoxia-induced resistance to chemotherapy in colon cancer cells[J]. Mol Cell Biol，2013，33（22）：4594-4605.

（收稿日期：2014-05-29）endprint

PHLPP在人體各組織器官及細(xì)胞中均有廣泛表達(dá)，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明其在腫瘤中的表達(dá)明顯下降[8-10]。國(guó)外J Liu等[5]發(fā)現(xiàn)在人大腸癌組織中PHLPP1和PHLPP2表達(dá)下降或缺失了78%和86%。同樣，PHLPP在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中存在密切關(guān)系，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PHLPP在前列腺癌中表達(dá)降低，Chen 等[11]報(bào)道在人前列腺癌組織中30%存在PHLPP1蛋白表達(dá)降低，45%存在PHLPP2蛋白表達(dá)降低。國(guó)內(nèi)廖琪等[12]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PHLPP在上皮性卵巢癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中的表達(dá)率為25.6%，顯著低于良性卵巢腫瘤的表達(dá)率（92.5%）。研究發(fā)現(xiàn)，相比乳腺癌的原發(fā)病灶，乳腺癌的轉(zhuǎn)移病灶中Ser473的表達(dá)更高，同時(shí)可檢測(cè)到轉(zhuǎn)移灶中PHLPP表達(dá)的大量缺失，據(jù)此我們可以推斷乳腺癌細(xì)胞中的PHLPP的低表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移有很大關(guān)系[13]。最近，Li X[14]等發(fā)現(xiàn)PHLPP通過(guò)對(duì)RAF1的調(diào)節(jié)在RAF/MAPK/ERK信號(hào)通路中對(duì)腫瘤起到抑制作用，從而進(jìn)一步提高了PHLPP基因在腫瘤中的作用。而且，還發(fā)現(xiàn)在乏氧狀態(tài)下使得PHLPP表達(dá)下降，從而導(dǎo)致了化療藥物的耐受[15]。但是，對(duì)于PHLPP蛋白在NSCLC中的表達(dá)情況，目前國(guó)內(nèi)外尚未有報(bào)道，僅Gao等[2]在H157（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系）中通過(guò)轉(zhuǎn)染PHLPP使其呈高表達(dá)，從而在流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加。本研究首次應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)NSCLC組織標(biāo)本PHLPP蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PHLPP主要在肺癌細(xì)胞膜上表達(dá)，在NSCLC中63%為陰性表達(dá)、11%為+、10%為++、16%為+++（封三圖2）。PHLPP表達(dá)與年齡、性別、吸煙狀況、病理類型及分期無(wú)顯著相關(guān)性，但與NSCLC的分化程度存在顯著相關(guān)性（P=0.024），且其表達(dá)強(qiáng)度隨分化程度的增高而增高，表明PHLPP表達(dá)與NSCLC的惡性程度相關(guān)，提示PHLPP蛋白的低表達(dá)可能作為NSCLC惡性程度的診斷依據(jù)，值得進(jìn)一步的研究，因此，提高NSCLC細(xì)胞內(nèi)PHLPP蛋白的表達(dá)量可能為NSCLC的治療提供新策略和新靶點(diǎn)。

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[12] 廖琪， 杜紹敏， 李秀巖. PHLPP在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義[J]. 中國(guó)婦幼保健，2010，25（32）：4773-4774.

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[14] Li X， Stevens PD， Liu J， et al. PHLPP is a negative regulator of RAF1， which reduces colorectal cancer cell motility and prevents tumor progression in mice[J]. Gastroenterology，2014，146（5）：1301-1312.

[15] Yang-An Wen， Payton D，Stevens1，et al. Downregulation of PHLPP expression contributes 1 to hypoxia-induced resistance to chemotherapy in colon cancer cells[J]. Mol Cell Biol，2013，33（22）：4594-4605.

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PHLPP在人體各組織器官及細(xì)胞中均有廣泛表達(dá)，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明其在腫瘤中的表達(dá)明顯下降[8-10]。國(guó)外J Liu等[5]發(fā)現(xiàn)在人大腸癌組織中PHLPP1和PHLPP2表達(dá)下降或缺失了78%和86%。同樣，PHLPP在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中存在密切關(guān)系，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PHLPP在前列腺癌中表達(dá)降低，Chen 等[11]報(bào)道在人前列腺癌組織中30%存在PHLPP1蛋白表達(dá)降低，45%存在PHLPP2蛋白表達(dá)降低。國(guó)內(nèi)廖琪等[12]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)PHLPP在上皮性卵巢癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中的表達(dá)率為25.6%，顯著低于良性卵巢腫瘤的表達(dá)率（92.5%）。研究發(fā)現(xiàn)，相比乳腺癌的原發(fā)病灶，乳腺癌的轉(zhuǎn)移病灶中Ser473的表達(dá)更高，同時(shí)可檢測(cè)到轉(zhuǎn)移灶中PHLPP表達(dá)的大量缺失，據(jù)此我們可以推斷乳腺癌細(xì)胞中的PHLPP的低表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移有很大關(guān)系[13]。最近，Li X[14]等發(fā)現(xiàn)PHLPP通過(guò)對(duì)RAF1的調(diào)節(jié)在RAF/MAPK/ERK信號(hào)通路中對(duì)腫瘤起到抑制作用，從而進(jìn)一步提高了PHLPP基因在腫瘤中的作用。而且，還發(fā)現(xiàn)在乏氧狀態(tài)下使得PHLPP表達(dá)下降，從而導(dǎo)致了化療藥物的耐受[15]。但是，對(duì)于PHLPP蛋白在NSCLC中的表達(dá)情況，目前國(guó)內(nèi)外尚未有報(bào)道，僅Gao等[2]在H157（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系）中通過(guò)轉(zhuǎn)染PHLPP使其呈高表達(dá)，從而在流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡增加。本研究首次應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)NSCLC組織標(biāo)本PHLPP蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PHLPP主要在肺癌細(xì)胞膜上表達(dá)，在NSCLC中63%為陰性表達(dá)、11%為+、10%為++、16%為+++（封三圖2）。PHLPP表達(dá)與年齡、性別、吸煙狀況、病理類型及分期無(wú)顯著相關(guān)性，但與NSCLC的分化程度存在顯著相關(guān)性（P=0.024），且其表達(dá)強(qiáng)度隨分化程度的增高而增高，表明PHLPP表達(dá)與NSCLC的惡性程度相關(guān)，提示PHLPP蛋白的低表達(dá)可能作為NSCLC惡性程度的診斷依據(jù)，值得進(jìn)一步的研究，因此，提高NSCLC細(xì)胞內(nèi)PHLPP蛋白的表達(dá)量可能為NSCLC的治療提供新策略和新靶點(diǎn)。

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