磷脂復(fù)合物在經(jīng)皮及黏膜給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

張紅芹，郝海軍，樊敏偉，唐 英，張艷紅

(1.國(guó)家中藥制藥工程技術(shù)研究中心，上海 201203;2.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200437)

經(jīng)皮給藥制劑是指藥物以恒定的速率透過(guò)皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，從而產(chǎn)生局部或全身治療作用的一類(lèi)制劑。黏膜給藥主要是指藥物通過(guò)口腔黏膜、眼角膜、結(jié)膜及鼻黏膜等吸收而發(fā)揮治療作用的一種給藥方式。上述兩類(lèi)給藥系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn):避免肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”，長(zhǎng)時(shí)間維持穩(wěn)定的血藥濃度，毒副作用小，使用方便，出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)中斷治療等。經(jīng)皮或黏膜給藥可以有效地解決藥物在體內(nèi)易失去活性及半衰期短等問(wèn)題，因此經(jīng)皮及黏膜給藥被認(rèn)為是很有發(fā)展前景的給藥方式。但是，經(jīng)皮及黏膜給藥同時(shí)也存在著一定的局限性。一般來(lái)說(shuō)，易透過(guò)皮膚或黏膜的藥物應(yīng)具有良好的脂溶性，又有適度的水溶性才能有較好的經(jīng)皮或黏膜吸收效果。近年來(lái)，磷脂復(fù)合物 (Phospholipid complex or Phytosomes)以其良好的生物相容性引起了廣泛的關(guān)注［1-7］，它可以同時(shí)改善藥物的親脂性和親水性，其親脂性的改善更為顯著［8-20］。這一特性可以使磷脂復(fù)合物能夠克服皮膚角質(zhì)層或黏膜的阻力進(jìn)入血液循環(huán)，為發(fā)揮藥物的藥理作用提供了新的途徑。

1 磷脂復(fù)合物對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響

藥物與磷脂形成藥物-磷脂復(fù)合物后，其溶解性、物相和熔點(diǎn)等與原料藥相比有明顯的改變，表明磷脂復(fù)合物是不同于原料藥的一種物質(zhì)。

1.1 藥物的溶解性質(zhì) 磷脂復(fù)合物可以改善藥物的親水性和親脂性，而親脂性的改善更顯著。藥物親脂性的提高，有利于藥物順利地透過(guò)生物膜而進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮其藥理作用。

巖白菜素 (Bergenin)有鎮(zhèn)痛、抗炎和祛痰等藥理作用，但是其屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)的Ⅳ類(lèi)。為了改善其溶解性和透膜性，Qin等［21］將其制備成了巖白菜素磷脂復(fù)合物(BPC)。X-射線衍射圖顯示，巖白菜素形成磷脂復(fù)合物呈現(xiàn)出無(wú)定型特征，這可能是因?yàn)閹r白菜素與磷脂的極性端定向結(jié)合，從而使藥物處于高度分散的狀態(tài)，其自身的晶體特征被抑制。藥物晶型狀態(tài)的改變對(duì)于其溶解性能的提高有重要意義。溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出巖白菜素在水中的溶解度由(1.37±0.02)mg/mL提高到 (9.63±0.58)mg/mL;在正辛醇中的溶解度由 (0.72±0.02)mg/mL顯著地提高到(128.39±8.75)mg/mL，可見(jiàn)磷脂復(fù)合物大大改善了藥物的溶解性質(zhì)。許潤(rùn)春等［22］分別考察了黃芩苷、物理混合物和黃芩苷磷脂復(fù)合物在水和正辛醇中的溶解度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將黃芩苷制備成磷脂復(fù)合物后在水中的溶解度由(126.93±1.74)μg/mL提高到 (578.88±1.81)μg/mL，提高了4.56倍;黃芩苷在正辛醇中的溶解度由 (68.96±2.21)μg/mL提高到 (4839.52±2.08)μg/mL，提高了70.17倍，由于磷脂的增溶作用，其物理混合物僅在有限的程度上改善了黃芩苷在水和正辛醇中的溶解度。

藥物水溶性的改善可能與復(fù)合物的無(wú)定型特性及在水中形成膠團(tuán)的增溶作用有關(guān)。藥物制備成磷脂復(fù)合物后，其晶體特征被抑制［1-7］，使藥物無(wú)需克服晶格能的作用而易溶于水，另一方面由于磷脂是兩親性分子，在水中可以形成膠團(tuán)，從而起到增溶作用;而脂溶性改善，一方面是由于磷脂對(duì)藥物產(chǎn)生“潤(rùn)濕”作用，另一方面可能是磷脂復(fù)合物中的磷脂分子的極性基端與藥物相互作用，以分子間作用力形式分散于磷脂分子間或分子內(nèi)空隙當(dāng)中，藥物親水的極性基團(tuán)受到一定的掩蔽，從而使磷脂復(fù)合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的脂溶性［10，12，18］。

1.2 藥物的油/水分配系數(shù) 藥物的油/水分配系數(shù) (P)與藥物透過(guò)皮膚或黏膜的能力有很大關(guān)系，在一定范圍內(nèi)的增大會(huì)使原形藥物透過(guò)皮膚或黏膜的量增加。將藥物制備成磷脂復(fù)合物后，其油/水分配系數(shù)得到改善，有利于增加藥物進(jìn)入體循環(huán)的量，從而提高藥物的生物利用度。

由于磷脂是兩親性分子，當(dāng)藥物與磷脂形成藥物-磷脂復(fù)合物后，藥物的親水性和親脂性都得到了改善，這對(duì)于藥物具有合適的油/水分配系數(shù)有重要意義。許潤(rùn)春等［22］對(duì)黃芩苷磷脂復(fù)合物表觀油/水分配系數(shù)進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示黃芩苷磷脂復(fù)合物的表觀油/水分配系數(shù)在皮膚可耐受的pH范圍內(nèi) (pH5～9)有不同程度的提高。熊陽(yáng)［23］研究了山楂葉總黃酮中不同極性成分磷脂復(fù)合物的表觀油/水分配系數(shù)，結(jié)果表明山楂葉總黃酮中不同極性成分的表觀油/水分配系數(shù)均有所增大，這有利于藥物進(jìn)入生物膜，從而使進(jìn)入體內(nèi)的藥物量增加，提高藥物的生物利用度。

1.3 磷脂復(fù)合物與脂質(zhì)體的區(qū)別 盡管磷脂復(fù)合物與脂質(zhì)體都是由磷脂構(gòu)成，但磷脂復(fù)合物在結(jié)構(gòu)及制備工藝等與脂質(zhì)體有明顯的不同。脂質(zhì)體是由成百甚至上千的磷脂分子形成囊泡狀，藥物根據(jù)自身的性質(zhì)，分布在囊泡內(nèi)水相或者脂質(zhì)膜層之間，磷脂分子與被包裹的藥物分子之間并沒(méi)有通過(guò)化學(xué)鍵相結(jié)合，藥物和磷脂分子不是一個(gè)整體。而在磷脂復(fù)合物中，藥物通常以1∶1或1∶2的比例與磷脂分子相互作用而被固定，其兩條長(zhǎng)脂肪酸鏈不參與復(fù)合反應(yīng)，可以自由移動(dòng)，包裹磷脂的極性部位，形成一個(gè)親脂性的表面。在磷脂復(fù)合物分子中藥物與磷脂分子是一個(gè)整體，具有磷脂分子的部分生物學(xué)特征，這也決定了磷脂復(fù)合物比脂質(zhì)體有更好的透過(guò)生物膜能力。

磷脂復(fù)合物的以上性質(zhì)使其在透皮或黏膜給藥方式中有很大的優(yōu)勢(shì)。

2 磷脂復(fù)合物經(jīng)皮或黏膜給藥的特點(diǎn)

2.1 高滲透 在磷脂復(fù)合物中，由于藥物和磷脂分子是一個(gè)整體，采用磷脂復(fù)合物為載體的經(jīng)皮膚或黏膜給藥方式最大的優(yōu)點(diǎn)是它改善了藥物透過(guò)生物膜的能力，而且磷脂本身也具有一定的促滲透作用［24-26］。

5-氨基酮戊酸 (5-aminolevtdinic acid，ALA)是目前光動(dòng)力治療藥物的研究熱點(diǎn)之一，但其脂溶性較弱，不易透過(guò)皮膚或黏膜，從而影響了藥物滲透和吸收。楊昀等［27］將ALA制備成磷脂復(fù)合物 (ALA-PC)以提高其脂溶性和透皮能力。油/水分配實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ALA-PC(ALA∶PC=1∶1)的油/水分配系數(shù)為ALA的7.8倍，為其物理混合物的2.9倍。ALA-PC顯著地提高了ALA的脂溶性，同時(shí)也提高了ALA的透皮能力。體外滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ALA的滲透系數(shù)(Papp)僅為 (0.97 ±0.20) ×10－3·cm－2·h－1，而 ALAPC的滲透系數(shù)達(dá)到 (2.98 ±0.33) ×10－3·cm－2·h－1，ALA的皮膚滲透性得以顯著性地提高 (P＜0.01)。劉輝等［28］考察了奧沙普秦-氫化磷脂復(fù)合物、奧沙普秦及奧沙普秦氫化磷脂物理混合物的體外透皮試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)奧沙普秦氫化磷脂-復(fù)合物的滲透速率、增滲倍數(shù)及12 h累積滲透量均大于奧沙普秦及其物理混合物。可見(jiàn)，藥物-磷脂復(fù)合物對(duì)藥物有一定促滲透作用。磷脂復(fù)合物中的磷脂可以直接作用于角質(zhì)層的細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層，其較強(qiáng)的滲透作用和對(duì)細(xì)胞生物膜的黏附特性，在透過(guò)生物膜的同時(shí)，作為一種載體將與之復(fù)合的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)皮膚［24］。但是，磷脂復(fù)合物的促滲透作用尚需進(jìn)一步研究。

2.2 緩釋可控 磷脂復(fù)合物經(jīng)皮或黏膜給藥載體，除了有高滲透特點(diǎn)，還有緩釋效果。這可能是因?yàn)榱字瑥?fù)合物增加了藥物的脂溶性，進(jìn)入真皮后因其較強(qiáng)的脂溶性而暫時(shí)貯存于其中，磷脂復(fù)合物中的藥物則持續(xù)緩慢釋放進(jìn)入血液循環(huán)，因而有緩釋效果［29-30］。

葛根素是治療心絞痛、心肌梗塞的異黃酮類(lèi)成分，其口服吸收較差，注射后藥物消除快，半衰期短，因此馬云淑等［31］對(duì)其進(jìn)行了皮膚給藥研究。首先將葛根素制備成磷脂復(fù)合物，改善了脂溶性，采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行了葛根素磷脂復(fù)合物透皮吸收實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，磷脂復(fù)合物在前1 h內(nèi)的累積滲透量大于葛根素，這可能與磷脂復(fù)合物促滲透作用有關(guān)。隨著實(shí)驗(yàn)時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)葛根素在6 h后基本達(dá)到滲透平衡，而磷脂復(fù)合物在經(jīng)皮滲透24 h后，其累積滲透量仍在繼續(xù)增加，可見(jiàn)，磷脂復(fù)合物具有明顯的緩釋特征。以葛根素磷脂復(fù)合物的經(jīng)皮方式給藥，可以彌補(bǔ)葛根素半衰期短、消除快的不足，有利于其藥理作用的充分發(fā)揮。陳忻等［32］比較了黃芩苷、黃芩苷磷脂復(fù)合物的抗炎時(shí)效關(guān)系。磷脂復(fù)合物組3 h后抗炎作用達(dá)到最強(qiáng)，在21 h內(nèi)均呈現(xiàn)出明顯的抗炎作用;黃芩苷原料藥組在4 h時(shí)抗炎作用最強(qiáng)，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，抗炎作用逐步下降，在16 h后已無(wú)作用。可見(jiàn)，黃芩苷磷脂復(fù)合物的抗炎活性明顯強(qiáng)于黃芩苷，而且維持時(shí)間更久。

2.3 刺激性小 磷脂可以與藥物結(jié)構(gòu)中具刺激性和毒副作用的基團(tuán)結(jié)合，有利于降低藥物的刺激性和毒副作用;而且由于磷脂的生物相容性很好，以磷脂復(fù)合物作為載體經(jīng)皮或黏膜給藥，與其他給藥方式相比在降低藥物刺激性方面也具有明顯的優(yōu)勢(shì)。吳品江等［33］對(duì)黃芩苷脂質(zhì)體、β-環(huán)糊精包合物及磷脂復(fù)合物鼻黏膜滲透性及毒性進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷磷脂復(fù)合物、脂質(zhì)體和β-環(huán)糊精的表觀滲透系數(shù) (Papp)和穩(wěn)態(tài)滲透速率 (Jss)均明顯高于黃芩苷 (P＜0.05)。在黃芩苷的3種載藥體系中，磷脂復(fù)合物的表觀滲透系數(shù)明顯高于脂質(zhì)體和β-環(huán)糊精包合物，篩選出黃芩苷磷脂復(fù)合物為最佳的經(jīng)鼻黏膜給藥載體。采用在體蟾蜍上腭法測(cè)定纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)能力與在體法大鼠鼻黏膜形態(tài)來(lái)考察磷脂復(fù)合物對(duì)大鼠鼻黏膜的刺激性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示給予磷脂復(fù)合物后，未見(jiàn)纖毛脫落，纖毛運(yùn)動(dòng)較活潑且排列整齊，對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)無(wú)影響。大鼠鼻黏膜組織病理切片結(jié)果顯示，黃芩苷磷脂復(fù)合物對(duì)鼻黏膜形態(tài)基本沒(méi)有影響，沒(méi)有明顯的刺激性，因此黃芩苷磷脂復(fù)合物載藥體系可用于黏膜給藥。

3 研究及應(yīng)用

進(jìn)入上世紀(jì)90年代以來(lái)，以磷脂復(fù)合物作為載體經(jīng)皮及黏膜給藥受到越來(lái)越多的關(guān)注［34］，在藥學(xué)及美容行業(yè)都得到了廣泛的研究及應(yīng)用。

黃芩苷 (baicalin)是黃芩的主要有效成分，具有多種藥理作用。其中，黃芩苷用于治療缺血性腦血管疾病具有廣闊的前景，但是黃芩苷脂溶性和水溶性都比較低，應(yīng)用受到很大的限制。將其與磷脂制備成磷脂復(fù)合物后，改善了溶解性，為生物利用度的提高奠定了基礎(chǔ)。由于天然生理屏障-血腦屏障的存在，采用口服、注射等給藥方式無(wú)法使黃芩苷透過(guò)血腦屏障而失去治療缺血性腦血管疾病的作用。通過(guò)采用鼻腔黏膜給藥，使藥物滯留于黏膜而進(jìn)入腦脊液，從而可以繞過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥理作用。許潤(rùn)春等［35］采用大鼠在體鼻黏膜吸收實(shí)驗(yàn)，研究了黃芩苷及其磷脂復(fù)合物的大鼠在體鼻黏膜吸收情況，并比較了黃芩苷磷脂復(fù)合物經(jīng)舌下靜脈及鼻腔不同給藥途徑對(duì)腦缺血損傷致大鼠腦水腫和神經(jīng)功能損傷的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芩苷的鼻黏膜吸收存在飽和現(xiàn)象，在達(dá)到吸收飽和前，黃芩苷磷脂復(fù)合物的吸收速率高于黃芩苷，說(shuō)明黃芩苷制備成磷脂復(fù)合物后具有明顯的促滲透作用。腦神經(jīng)功能評(píng)分實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)鼻黏膜給予磷脂復(fù)合物后，磷脂復(fù)合物組神經(jīng)評(píng)分與模型組相比有顯著性差異 (P＜0.05)，說(shuō)明磷脂復(fù)合物對(duì)線栓法造成的大鼠腦缺血損傷致神經(jīng)功能損傷有顯著的防治作用，而且其療效優(yōu)于舌下靜脈給藥。腦組織含水量試驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芩苷磷脂復(fù)合物經(jīng)鼻黏膜給藥對(duì)腦缺血有保護(hù)作用，療效明顯優(yōu)于二者的物理混合物，且鼻黏膜給藥也優(yōu)于舌下靜脈給藥。說(shuō)明利用磷脂復(fù)合物將黃芩苷制備成磷脂復(fù)合物后，改善了黃芩苷的理化性質(zhì)，增加其脂溶性和水溶性，從而增強(qiáng)了藥物的吸收，提高了生物利用度。

磷脂復(fù)合物在功能性化妝品行業(yè)也有廣泛的應(yīng)用［30，34，36］。18β-甘草次酸是甘草中所含三萜類(lèi)化合物甘草甜素，是一種重要的醫(yī)藥和高檔化妝品原料，具有抗炎抗過(guò)敏、抑制細(xì)菌繁殖等作用，化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于腎上腺皮質(zhì)激素。意大利Indena公司成功研制了以18β-甘草次酸磷脂復(fù)合物為載體的功能性化妝品，商品名為18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome?。20名健康志愿者經(jīng)紫外輻射后身體上出現(xiàn)紅斑，利用比色計(jì)對(duì)變紅的皮膚進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，18β-Glycyrrhetinic Acid Phytosome?與試用安慰劑組相比，藥效具有顯著性差異。進(jìn)一步研究證明，這種產(chǎn)品對(duì)皮膚沒(méi)有刺激性，也沒(méi)有過(guò)敏現(xiàn)象的出現(xiàn)。表1列出了部分功能性化妝品。

表1 部分功能性化妝品

4 結(jié)語(yǔ)

經(jīng)皮或黏膜給藥系統(tǒng)以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)受到了國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)家的極大關(guān)注，其中合適的藥物載體的開(kāi)發(fā)是藥物經(jīng)皮或黏膜給藥研究的重要方面之一。藥物的磷脂復(fù)合物具有改變?cè)嗡幬锏睦砘再|(zhì)、增強(qiáng)藥理作用、延長(zhǎng)作用時(shí)間、降低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，而且磷脂復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與人類(lèi)的皮膚或黏膜有高度的相似性及其優(yōu)良的體內(nèi)生物降解性［37-40］，因此以磷脂復(fù)合物作為載體經(jīng)皮膚及黏膜給藥非常具有開(kāi)發(fā)前景［7，29，41-50］。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，磷脂復(fù)合物經(jīng)皮或黏膜給藥將會(huì)在防治疾病、美容等方面發(fā)揮更大的作用，對(duì)實(shí)現(xiàn)我國(guó)中藥現(xiàn)代化、縮小與國(guó)外先進(jìn)制藥技術(shù)水平的差距有重要意義。

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