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    計算機輔助藥物設(shè)計實驗的探索與心得

    2014-10-21 07:43:58王斯捷李曉蓬郝辰業(yè)劉桂霞李衛(wèi)華唐赟
    科教導(dǎo)刊 2014年25期
    關(guān)鍵詞:創(chuàng)新實驗探索大學(xué)生

    王斯捷 李曉蓬 郝辰業(yè) 劉桂霞 李衛(wèi)華 唐赟

    摘 要 計算機輔助藥物設(shè)計是一門較新興的學(xué)科,是藥物科學(xué)領(lǐng)域的前沿學(xué)科。我們大學(xué)生創(chuàng)新實驗小組的研究主要圍繞計算機輔助藥物設(shè)計,通過藥物分子對接、藥效團模型、3D-QSAR以及高通量虛擬篩選等技術(shù)來研究大創(chuàng)課題——靶向ERR 的計算機輔助抗II型糖尿病藥物設(shè)計研究。全文主要講述實驗研究內(nèi)容、研究過程和實驗中的收獲與心得。

    關(guān)鍵詞 計算機輔助藥物設(shè)計 大學(xué)生 創(chuàng)新實驗 探索

    中圖分類號:G424 文獻標(biāo)識碼:A

    Exploration and Experience on Computer-aided Drug Design Experiment

    WANG Sijie, LI Xiaopeng, HAO Chenye, LIU Guixia, LI Weihua, TANG Yun

    (School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)

    Abstract Computer-aided drug design is a relatively new discipline, as well as a frontier subject in the field of medical science. The research group mainly focuses on the computer-aided drug design. Through the molecular docking, pharmacophore model, 3D-QSAR and high-throughput virtual screening technology, we tried to do some study on the drug design targeting ERR alpha for the treatment of type 2 diabetes. In the present paper, the research contents and the process, as well as the gain and thoughts from the experiment were described in detail.

    Key words computer-aided drug design; undergraduate; innovative experiment; exploration

    0 引言

    藥物化學(xué)家們一直使用著藥物設(shè)計思想,他們在對先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化時所使用的生物電子等排原理、前藥原理以及拼合原理等,就是傳統(tǒng)的、定性的、經(jīng)驗型的設(shè)計思想。這些方法不需要對靶標(biāo)結(jié)構(gòu)有深入的了解,具有較強的實用性,但較難突破原來化合物的框架,因此主要用于先導(dǎo)化合物優(yōu)化。隨著計算機科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,計算機在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用越來越廣,逐漸出現(xiàn)了計算機輔助藥物設(shè)計思想,即以計算機為工具,根據(jù)已掌握的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)知識和/或已知活性化合物的知識,對藥物-靶標(biāo)相互作用機理進行歸納、分析和預(yù)測,從而指導(dǎo)下一步藥物分子的合成。通過計算機輔助設(shè)計和篩選,一方面可以加速先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化,從而縮短藥物研究與開發(fā)的周期;另一方面還可以降低開發(fā)的成本,減少人力、物力和財力的浪費。短短四十幾年來,計算機輔助藥物設(shè)計在藥物從概念到上市的過程中起著越來越關(guān)鍵的作用,已形成一門新興交叉學(xué)科。因此,在藥學(xué)本科專業(yè)介紹計算機輔助藥物設(shè)計知識,讓學(xué)生了解相關(guān)學(xué)科的內(nèi)容,已是學(xué)科發(fā)展的必然要求。

    1 實驗基地

    藥物設(shè)計實驗是一種特殊的實驗,需要在計算機房、并有一定的軟硬件設(shè)施才能進行。學(xué)院2005年8月開始籌建實驗室,通過教育部修購基金、校新專業(yè)建設(shè)費用及課題組的科研經(jīng)費,購置了聯(lián)想萬全T280服務(wù)器一臺及聯(lián)想PC機10臺(現(xiàn)已擴充到18臺),構(gòu)成服務(wù)器-終端集群系統(tǒng),同時購買了Schr dinger分子模擬與設(shè)計軟件一套,到2006年6月初步建成了本科藥物設(shè)計實驗室。

    2 實驗平臺成果與榮譽

    目前藥物設(shè)計實驗室已正常運轉(zhuǎn)八年,取得了較好的教學(xué)效果。2008年,“本科藥物設(shè)計實驗課程建設(shè)” 獲得華東理工大學(xué)教學(xué)成果三等獎。

    “藥物設(shè)計實驗”課程從2006開始先后在藥學(xué)04-11級進行教學(xué)。每年的教學(xué)方式和技巧都會基于前一年教學(xué)經(jīng)驗總結(jié)的基礎(chǔ)上加以改進。學(xué)生們學(xué)習(xí)興致很高,實驗課上仔細操作,并認(rèn)真完成實驗報告。很多學(xué)生反饋上了實驗課以后對藥物設(shè)計的理論知識才有了深入的理解,明白了一些課堂上沒弄明白的問題;還有一些學(xué)生通過做藥物設(shè)計實驗,對這個領(lǐng)域產(chǎn)生了非常濃厚的興趣,希望我們能再多增加幾個藥物設(shè)計實驗,并希望以后有機會能從事藥物設(shè)計方面的課題研究。

    學(xué)生們對藥物設(shè)計實驗課程表現(xiàn)出來的濃厚興趣,激發(fā)我們進一步改進教學(xué)方式和技巧,這將促使藥物設(shè)計實驗課程進入一個良性循環(huán)。

    同時,建立的本科藥物設(shè)計實驗室,除了服務(wù)于本科藥物設(shè)計實驗課程之外,還是學(xué)院創(chuàng)新實踐教學(xué)基地。實驗室運行八年來,已承擔(dān)(含正在進行的)50余名本科二年級和三年級學(xué)生參加大學(xué)生創(chuàng)新實驗以及USRP活動,80余名本科畢業(yè)班學(xué)生進行畢業(yè)論文工作,以及新加坡理工學(xué)院來訪學(xué)生6名。由唐赟老師指導(dǎo)的本科生先后獲得第三屆“全國大學(xué)生藥苑論壇”的優(yōu)秀論文獎,第四屆的創(chuàng)新成果三等獎,以及第三屆“上海市大學(xué)生創(chuàng)新論壇”的優(yōu)秀報告獎。

    3 大創(chuàng)課題實踐

    3.1 大創(chuàng)人員組成

    組長:李曉蓬

    組員:王斯捷、郝辰業(yè)

    指導(dǎo)老師:劉桂霞

    3.2 研究背景

    眾所周知,糖尿病是威脅人類健康的重要疾病之一,而根據(jù)體內(nèi)能否分泌胰島素,糖尿病可分為I型糖尿病和II型糖尿病,而II型糖尿病患者占糖尿病患者總數(shù)的九成以上。II型糖尿病除了會導(dǎo)致我們熟知的視力模糊,身體消瘦,代謝紊亂,還可以導(dǎo)致腎臟損傷,心臟病等并發(fā)癥,以致造成死亡。這都給患者帶來極大的痛苦,給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

    國際上,對于II型糖尿病的治療一直是一個研究熱點。目前已有不少上市銷售的口服降糖藥,因為糖尿病治療藥物存在較大的毒副作用,長期服用容易產(chǎn)生低血糖癥,所以不斷探索新的糖尿病藥物成為目前研究的熱點。

    我們小組要研究的新型糖尿病治療靶標(biāo)——雌激素關(guān)聯(lián)受體所屬的核受體是一類有明確DNA結(jié)合、激活和配體結(jié)合域的調(diào)控蛋白,其配體結(jié)合域的三級結(jié)構(gòu)表明它們可以允許全部結(jié)合或部分結(jié)合激動劑、拮抗劑和反式激動劑。把小分子靶向?qū)拥紼RR上,可以通過ERR與其它相關(guān)分子相互作用而增強線粒體氧化磷酸化,研究表明增強線粒體氧化磷酸化能力可以有效改善糖尿病,而這一治療糖尿病的途徑是之前治療糖尿病藥物所沒有涉及的。

    ERR不單能通過氧化磷酸化治療糖尿病,ERR的激動劑和反向激動劑也可以通過抑制糖異生、提高葡萄糖利用水平來調(diào)控糖尿病。

    3.3 研究內(nèi)容和方法

    該大創(chuàng)課題的研究內(nèi)容是綜合運用分子對接、藥效團模型、高通量虛擬篩選等計算機輔助藥物設(shè)計方法,闡明激動劑與ERR的相互作用機理,設(shè)計和發(fā)現(xiàn)若干個可能的高活性ERR激動劑候選化合物。

    在接到課題后,我們?nèi)司蛯⒄n題任務(wù)進行了詳細的分工:郝辰業(yè)負(fù)責(zé)用分子對接等模擬方法研究配體與ERR的相互作用機理;李曉蓬負(fù)責(zé)構(gòu)建ERR的配體藥效團模型;王斯捷負(fù)責(zé)對小分子數(shù)據(jù)庫進行虛擬高通量篩選。三個人的研究內(nèi)容又是相互關(guān)聯(lián)的,所以,在實驗過程中,我們互相之間要經(jīng)常溝通研究進展,討論研究結(jié)果。

    4 實驗過程的阻礙與收獲

    在大創(chuàng)的第二個暑假我們研究小組的成員決定留在校內(nèi)共同研究課題。在那個暑假里,雖然酷暑難耐,但我們的研究熱情并沒退減。研究過程可謂一波三折。一開始,我們要做一個3D-QSAR模型,但是相關(guān)的軟件并不完整,我們的實驗一開始就遇到了困難。我們首先請教了出差的老師,之后又詢問了實驗室的師兄師姐,于是,我們決定放棄使用之前的SYBYL軟件,開始學(xué)習(xí)Maestro軟件的使用,Maestro軟件也能構(gòu)建三維構(gòu)效關(guān)系模型。實驗進行至7月底,天氣越來越炎熱,溫度已經(jīng)高達近40攝氏度,動一動就滿身大汗。所以,我們決定在實驗室打地鋪睡覺,這樣既節(jié)省時間,又能避暑。

    上大學(xué)第一次感受到幾個人為了研究一個課題這么努力。功夫不負(fù)有心人,我們?nèi)撕芸煺莆樟苏n題所需的計算機輔助藥物設(shè)計軟件的使用方法,例如:SYBYL、DS、Catalyst、Maestro、Glide等。在實驗過程中,我們還根據(jù)實際調(diào)研的文獻以及收集的數(shù)據(jù)對項目的研究方案進行了些許調(diào)整。經(jīng)常討論是解決實驗中遇到的問題、加速實驗進程的法寶。實驗過程中,我們?nèi)麆?chuàng)新團隊成員經(jīng)常一起討論各自的實驗進展、實驗中的新發(fā)現(xiàn)、和實驗過程中遇到的問題;一旦遇到我們自己無法解決的問題,我們就會及時請教指導(dǎo)老師和實驗室的師兄師姐。討論經(jīng)常會給我們帶來一些靈感和啟發(fā),實驗中遇到的困難也一一攻克。目前,我們已順利完成了既定的實驗內(nèi)容,基本實現(xiàn)了實驗?zāi)繕?biāo)。

    5 結(jié)語

    這次實驗經(jīng)歷給我們最深遠的影響絕不僅僅是學(xué)會一些知識,而是我們在科研實踐過程中學(xué)會了如何發(fā)現(xiàn)并解決問題,從而培養(yǎng)了自己求學(xué)好問和持之以恒的精神。這給我們以后的學(xué)習(xí)和工作帶來的影響,我想會是決定性的。因為我們學(xué)會了不向困難低頭,在學(xué)習(xí)中獲得解決問題的能力和滿足好奇心的快樂。

    與此同時,相信不遠的將來,以計算機輔助藥物設(shè)計為主要內(nèi)容的“藥物設(shè)計實驗”課程將在中國高校會越來越普及,會有越來越多的人能進入CADD的世界。此時,我想起實驗室里常說的一句話,CADD is like searching for a needle in a haystack. 這句話也是人生的信條,與大家共勉!

    基金項目: 2012年國家大學(xué)生創(chuàng)新性實驗計劃項目(S12040)

    參考文獻

    [1] 唐赟等.計算機輔助藥物設(shè)計正在走向成功[J].生命科學(xué),1996.8(4):5-9.

    [2] 唐赟.藥學(xué)專業(yè)實驗講義[M].華東理工大學(xué)藥學(xué)院藥物科學(xué)系,膠印本,2007.

    [3] 劉桂霞,李衛(wèi)華,唐赟.“藥物設(shè)計實驗”課程的建設(shè)[J].實驗室研究與探索,2010.29(8):122-124.

    [4] 唐赟.藥學(xué)專業(yè)實驗[M].華東理工大學(xué)出版社,即將出版.

    [5] 仇綴百.藥物設(shè)計學(xué)(第二版)[M]. 北京:高等教育出版社,2008.(本文作者唐赟為編委之一,負(fù)責(zé)寫作第五章“藥物發(fā)現(xiàn)的虛擬篩選方法”)

    [6] 徐文方.藥物設(shè)計學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

    [7] 姜鳳超.藥物設(shè)計學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007.

    [8] 俞慶森等.藥物設(shè)計[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.

    [9] Li WH, et al. Probing ligand binding modes of human cytochrome P450 2J2 by homology modeling, molecular dynamics simulation, and flexible molecular docking[J].Proteins,2008.71(2): 938-949.

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