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      N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-芐酯的合成

      2014-09-27 06:43:48黨明珠
      化工技術(shù)與開發(fā) 2014年8期
      關(guān)鍵詞:二氧六環(huán)天冬氨酸羰基

      鐘 飛,黨明珠

      (1.荊州理工職業(yè)學(xué)院化學(xué)工程系,湖北 荊州 434000;2.沙市第一中學(xué),湖北 荊州 434000)

      L-天冬氨酸是重要的酸性氨基酸之一,在人體、動物、植物及微生物中都有廣泛分布,在食品、醫(yī)藥、美容、化工、材料等方面也具有非常重要的用途,特別是保護(hù)天冬氨酸是合成多肽藥物及食品添加劑的重要中間體[1-3]。本文以廉價的L-天冬氨酸為原料,經(jīng)兩步合成,具體介紹了N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-芐酯的合成方法,其合成路線如下。.

      圖1 N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-芐酯的合成路線

      文獻(xiàn)[4]報道了N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-芐酯的對映異構(gòu)體N-叔丁氧羰基-D-天冬氨酸-β-芐酯的合成,第一步用芐基保護(hù)D-天冬氨酸的β-羧基,第二步用Boc保護(hù)氨基。根據(jù)文獻(xiàn)[4]報道的合成方法,第一步將D-天冬氨酸與芐醇1∶1混合,在70℃條件下用濃H2SO4催化回流4h,然后用NaHCO3溶液中和析出固體,重結(jié)晶純化后收率為17%;第二步采用四氫呋喃-水的混合溶劑,收率為83%,總收率為14%。本文對上述反應(yīng)條件進(jìn)一步優(yōu)化,第一步使芐醇大大過量,其量約為L-天冬氨酸的10倍左右,在常溫下緩慢反應(yīng)24h,可使收率提高到65%;第二步采用3種不同的堿,3種不同的溶劑體系,當(dāng)用有機(jī)堿Et3N和1,4-二氧六環(huán)- 水作溶劑時,收率可達(dá)到89%,總收率達(dá)到了58%。

      1 實驗部分

      1.1 實驗試劑與儀器

      試劑:L-天冬氨酸(A.R),二碳酸二叔丁酯(A.R),苯甲醇(A.R),其余試劑均為市售的化學(xué)純或分析純產(chǎn)品。

      儀器:1H-NMR用Brucker-300型核磁共振儀測定;質(zhì)譜用Waters-4000型質(zhì)譜儀測定;13C-NMR用Brucker-400型核磁共振儀測定;Nicolet MX-1型紅外光譜儀;比旋光度用Polarimeter model 343型自動旋光儀;WRS-1B 數(shù)字熔點儀,溫度計未經(jīng)校正。

      1.2 實驗步驟

      1.2.1 L-天冬氨酸-β-芐酯的制備[5-6]

      于150mL的圓底燒瓶中加入乙醚20 mL,然后緩慢加入2mL 98%濃H2SO4,再加入20mL芐醇,真空條件下旋去乙醚,邊攪拌邊加入2.68g L-Asp,繼續(xù)攪拌至溶液變澄清,所得反應(yīng)液在室溫下保存20h,然后在冰浴中攪拌,并用40mL乙醇(95%)進(jìn)行稀釋,用10mL吡啶中和,再將混合物置于冰箱中保存10h,過濾,用乙醚進(jìn)行沖洗并研磨成粉狀,最后重結(jié)晶得到白色針狀固體2.90g,收率 65%,mp:224.2~225.1℃,[α]D20=-27°(c=1,1mol·L-1HCl),MS(EI m/z):223.9,246.0,414.7,446.7。

      1.2.2 N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-β-芐酯的制備[7-9]

      于150mL的圓底燒瓶中裝入L-天冬氨酸-β-芐酯1.06g (4.76mmol), 加入熱水溶解,然后室溫下冷卻,再用1,4-二氧六環(huán)溶解二碳酸二叔丁酯1.57g (7.2mmol),完全溶解后加入圓底燒瓶中,攪拌下用Et3N調(diào)節(jié)pH至8~9,溶液變渾濁后繼續(xù)攪拌20h, 然后用石油醚作溶劑進(jìn)行萃取,分離出水溶液在冰浴條件下攪拌,用1 mol·L-1HCl調(diào)節(jié)pH至2~3,溶液再次變渾濁,再往溶液中加入適量飽和NaCl溶液,乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯溶液,將合并的乙酸乙酯溶液再用飽和NaCl溶液洗滌2~3次,無水Na2SO4干燥,過濾,直接旋干得到白色結(jié)晶性粉狀固體1.37g(4.24mmol),收率 89%。mp:100.8~103.1℃,[α]D20=-21 ° (c=2,in DMF),1H NMR(D2O,300MHz):1.43(s,9H),3.08(d,2H),4.59(t,1H),5.21(s,2H),5.59(d,H),7.31(m,5H),9.28(s,1H)。13CNMR (D2O,300MHz):176.12,171.03,155.78,135.16,129.03,128.38,128.31,80.56,77.22,76.87,76.56,66.94,49.69,36.61,28.25。IR(KBr,cm-1):3410.1,3375.0,2977.9,1735.8,1656.1,1530.7,1175.2,749.3,699.7。MS(EI m/z):290.4,345.8,669.2,685.3。

      用1,4-二氧六環(huán)-水作溶劑,不同的堿對反應(yīng)收率的影響見表1。用有機(jī)堿Et3N,不同的溶劑體系對反應(yīng)收率的影響見表2。

      表1 不同的堿對收率的影響

      表2 不同的溶劑體系對收率的影響

      2 結(jié)果與討論

      在第一步反應(yīng)中,α-羰基碳與β-羰基碳均有機(jī)會參與親核反應(yīng),由于α-羰基碳受到鄰近氨基的影響,使β-羰基碳的正電性比α-羰基碳的正電性強,所以β-羰基碳更容易受到親核試劑芐醇的進(jìn)攻。在溫度較高的情況下,由于反應(yīng)速度大大加快,α-羰基碳受到親核試劑芐醇進(jìn)攻的機(jī)率增加,導(dǎo)致生成L-天冬氨酸-β-芐酯的收率下降,所以本文選擇在較低的溫度下延長反應(yīng)時間,使親核試劑芐醇主要進(jìn)攻正電性較強的β-羰基碳;同時讓芐醇過量,使β-羧基盡可能反應(yīng)完全。

      在第二步反應(yīng)中,分別選用了無機(jī)堿(1N NaOH)、(1N NaHCO3)和有機(jī)堿(Et3N)調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值,實驗證明,采用有機(jī)堿要稍好于無機(jī)堿,收率高于2種無機(jī)堿。選用了叔丁醇-水、四氫呋喃-水和1,4-二氧六環(huán)-水這3種不同的溶劑體系,用1,4-二氧六環(huán)-水作溶劑時,收率明顯高于另外2種溶劑,原因可能是1,4-二氧六環(huán)-水的溶劑體系的脂水分配系數(shù)適當(dāng),利于(Boc)2O的油相微粒與氨基酸三乙胺鹽2種反應(yīng)物的充分接觸,使反應(yīng)得以順利進(jìn)行。相比之下,叔丁醇-水體系因分散能力差,對反應(yīng)不利,四氫呋喃-水溶劑體系為均相體系,此體系中,(Boc)2O能夠與水充分接觸,促進(jìn)了(Boc)2O的分解,也對反應(yīng)不利。

      [1] Man E H, Sandhouse, Mark E.Accumulation of D-aspartic acid with age in the human brain[J].Science, 1983, 220(4604): 1407-1408.

      [2] 陳志勇.低肽甜味劑的化學(xué)合成研究[D].成都:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所,1997.

      [3] Fuchs S A, Berger R, Klomp L W J, et al.D-Amino acids in the central nervous system in health and disease[J].Molecular Genetics and Metabolism, 2005(85): 168-180.

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