阿加曲班的合成方法研究

施猛+劉恩桂+夏春森+等

[摘要] 通過硝基-L-精氨酸與3-甲基喹啉-8-磺酰氯縮合，再與（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，經(jīng)過酯水解，氫化，精制共五步反應(yīng)，高收率地合成了抗血栓藥物阿加曲班，該合成方法操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[關(guān)鍵詞] 阿加曲班；抗血栓；合成

[中圖分類號(hào)] R914.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）12-41-03

血栓性疾病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病[1-5]。阿加曲班（Argatroban）是一種凝血酶抑制劑，由日本三菱化學(xué)研究所在1970年研制合成的抗血栓藥[6-7]。1990年在日本上市，被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，1996年開始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。FDA在2000年批準(zhǔn)阿加曲班應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病——血小板減少癥（HIT），2002年12月，三菱制藥公司的阿加曲班正式在中國(guó)上市，規(guī)格為10mg/20mL，商品名為諾保思泰[8-11]。其化學(xué)名為（2R，4R）-1-[（2S）-5-（氨基亞氨甲基）氨基-1-氧代-2-[（3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-磺?；┌坊鵠戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸一水合物，具有圖1所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試劑

所用試劑均為分析純；化合物結(jié)構(gòu)鑒定所用儀器為BRUKER AV-Ⅲ-500型高分辨超導(dǎo)核磁共振譜儀；Mettler TGA/DSC1熱分析儀；傅立葉變換紅外光譜儀NICOLET-5700型；WRS-113數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N-硝基-L-精氨酸（中間體一）的制備 室溫下，將N-硝基-L-精氨酸21.9g（0.1mol），25%氫氧化鈉水溶液200mL，縛酸劑碳酸鈉15.9g加入1000mL三頸燒瓶中，攪拌使其溶解，并降溫至-5～0℃。將29g（0.12mol）3-甲基喹啉-8-磺酰氯溶解于200mL四氫呋喃中，緩慢滴加入三頸燒瓶中，控制反應(yīng)瓶中溫度為：-5～0℃。15～30min滴加完畢，升溫到25～30℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)兩小時(shí)，用1mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)體系PH值為2.7，減壓濃縮。殘余物中加入270mL甲醇，再次減壓濃縮。殘余物過濾，濾餅100mL純化水洗滌3次，干燥得固體中間體一36.9g，收率87.2%。

1.2.2 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊?；鵠哌啶-2-甲酸乙酯（中間體二）的制備 500mL三口燒瓶中，將33.8g（0.08mol）中間體一加入到300mL四氫呋喃中，并降溫到（-10±5）℃。將19.0g三氯氧化磷溶于90mL四氫呋喃中，緩慢滴加入三頸燒瓶中，控制滴加溫度為（-10±5）℃，滴加完畢，將（2R，4R）-4?甲基-2-哌啶甲酸乙酯（17.1g，0.1mol）溶于90mL四氫呋喃中，緩慢滴加入三頸燒瓶，控制滴加溫度為（-10±5）℃，30min滴加完畢后，將24.0g三乙胺滴加入三頸燒瓶中，滴加完畢后，保持體系溫度為0～5℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h后，反應(yīng)體系用300mL飽和食鹽水洗滌2次，收集、合并有機(jī)層，加無(wú)水硫酸鈉干燥8h，過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌兩次，濾液30～40℃減壓濃縮，得38.0g中間體二。收率：82.2%。

1.2.3 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸（中間體三）的制備 將35.0g（0.06mol）中間體二，300mL無(wú)水乙醇加入三頸燒瓶中，控溫25～30℃，攪拌至完全溶解，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9～10（10～11）。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，用TLC監(jiān)測(cè)（展開劑為甲醇：二氯甲烷=1∶10）至原料點(diǎn)基本消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液40～45℃減壓濃縮，加入50mL水，用1mol/L氧氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至9，用乙酸乙酯萃取兩次，棄去有機(jī)相，用水相用1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH值至5，用100mL四氫呋喃萃取兩次，再用飽和氯化鈉50mL洗滌2次，合并有機(jī)相，減壓濃縮，得產(chǎn)品中間體三25.1g，收率75.4%。

1.2.4 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-磺酰胺基）-5-呱基正戊?；鵠哌啶-2-甲酸（中間體四）的制備 將23g（0.045mol）中間體三用300mL無(wú)水乙醇溶解，加入冰醋酸，5%鈀碳，加入500mL的高壓反應(yīng)釜內(nèi)，反應(yīng)釜用氫氣置換，攪拌下緩慢加熱至70～80℃，保溫反應(yīng)12h，反應(yīng)液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，向殘余物中加入100mL三氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值為5～7，靜置分層，收集有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥12h，過濾，濾液在40～45℃下減壓濃縮，得白色固體（中間體四）10.6g。收率：49.8%。

1.2.5 阿加曲班一水合物的制備 在三頸燒瓶中加入9.0g中間體四，350mL純化水，加熱回流1h，攪拌，緩慢冷卻至0℃，攪拌析晶12h，過濾，得阿加曲班一水合物6.6g，收率：71%（73.3%）。m.p.本品無(wú)明確熔點(diǎn)，在180～220℃間緩慢分解；TG：150℃失重比例3.42%，280℃失重比例82.16%；IR，νmax（KBr）/cm：3414.0，3180.0，2870～2952，1630～1675，1600.4，1381.3，734.2；1H-NMR（300MHz，DMSO）δ：0.463～0.514（t，1H），0.669～0.693（m，1H），0.785～0.797（d，3H），0.968～0.981（d，3H），1.250～1.265（m，1H），1.393～1.492（m，4H），1.681～1.691（d，1H），1.875（b，s，1H），2.029～2.052（d，1H），2.285～2.387（m，1H），2.525～2.577（t，1H），2.676～2.787（d+d，1H），2.827～2.895（m，3H），3.312（水峰，2H），3.346（m，1H），3.884（s，1H），4.037（m，2H），5.989～6.003（d，1H），6.438～6.479（m，1H），7.029～7.043（d，1H）7.324～7.350（t，1H），7.426～7.583（m，5H），8.849（s，1H）。13C-NMR（75MHz，DMSO）δ：18.69，21.83，24.03，25.03，27.17，29.17，32.13，35.45，35.87，39.0，40.0，47.66，51.62，57.37，113.50，118.78，122.06，127.23，133.32，142.18，157.27，168.86，173.97。endprint

2 結(jié)果

2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N-硝基-L-精氨酸的制備

本步反應(yīng)是氨基與磺酰氯縮合形成磺酰胺，在本步反應(yīng)過程中用到3-甲基喹啉-8-磺酰氯容易在空氣中吸潮變質(zhì)，且如采用直接加入固體的加料方式經(jīng)重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)放熱較劇烈，故本文報(bào)道的加料方式為用四氫呋喃稀釋溶解后慢速流入到體系。

2.2 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸乙酯的制備

本步反應(yīng)是用三氯氧磷作為氯化劑與中間體二反應(yīng)生成更具活性的酰氯，再與（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合生成中間體三，三乙胺做縛酸劑。其中三氯氧磷需過量投入，因?yàn)橹虚g體2與三氯氧磷需完全反應(yīng)生成活性酯（酰氯）才能有效進(jìn)行縮合。

2.3 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊?；鵠哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)是酯的水解，影響較大的因素為反應(yīng)溫度和堿的濃度，溫度過高或者堿的濃度偏高均會(huì)生成較多副產(chǎn)物。

2.4 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-磺酰胺基）-5-呱基正戊?；鵠哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)為在冰醋酸，鈀碳做催化劑，高溫高壓下的加氫還原反應(yīng)，首先將與胍基相連的硝基還原掉，然后在高溫高壓下將吡啶環(huán)還原成哌啶環(huán)，條件過于溫和或者反應(yīng)時(shí)間不夠均會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)在不完全的情況，另外因?yàn)榈孜镏泻辛蛟乜赡軙?huì)使催化劑中毒，故鈀碳的質(zhì)量以及用量也可能會(huì)影響還原情況。

2.5 阿加曲班一水合物的制備

因?yàn)楸静椒磻?yīng)是做重結(jié)晶，用極性較大的溶劑水除去阿加曲班粗品中的少許極性大的雜質(zhì)，同時(shí)阿加曲班在水中屬于極微溶，故水的用量，加水的方式，析晶方式，降溫方式，析晶溫度等均需要考察。

3 討論

阿加曲班一水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁氫、碳譜，紅外及元素分析，熱重分析等進(jìn)行了確認(rèn)。該阿加曲班一水合物合成路線共涉及五步反應(yīng)、各步反應(yīng)收率較高，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李家明，馬逢時(shí)，龍子江，等.（吡啶-3-基）甲氧基）芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2009，10（4）：231-233.

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[11] 謝智乾，王哲烽，時(shí)惠麟.阿加曲班—水合物合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42（11）：178-180.

[12] 周學(xué)福，魏文濤，孫繼銓.阿加曲班及其制備方法[S].CN10134848.2009.

[13] Kikumoto，Ryoji Machida-shi.Method for preparing n2-arylsulfonyl-1-argininamides： EP，0823430A1[P].1987-08-04.

[14] Tamao，Yoshikuni.Alpha-（N-arylsulfonyl-L-argininamides，processes for their preparation and pharmaceutical composltions containing these substances.EP，0008746A1[P].1979-08-22.

（收稿日期：2014-03-27）endprint

2 結(jié)果

2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N-硝基-L-精氨酸的制備

本步反應(yīng)是氨基與磺酰氯縮合形成磺酰胺，在本步反應(yīng)過程中用到3-甲基喹啉-8-磺酰氯容易在空氣中吸潮變質(zhì)，且如采用直接加入固體的加料方式經(jīng)重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)放熱較劇烈，故本文報(bào)道的加料方式為用四氫呋喃稀釋溶解后慢速流入到體系。

2.2 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊?；鵠哌啶-2-甲酸乙酯的制備

本步反應(yīng)是用三氯氧磷作為氯化劑與中間體二反應(yīng)生成更具活性的酰氯，再與（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合生成中間體三，三乙胺做縛酸劑。其中三氯氧磷需過量投入，因?yàn)橹虚g體2與三氯氧磷需完全反應(yīng)生成活性酯（酰氯）才能有效進(jìn)行縮合。

2.3 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)是酯的水解，影響較大的因素為反應(yīng)溫度和堿的濃度，溫度過高或者堿的濃度偏高均會(huì)生成較多副產(chǎn)物。

2.4 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-磺酰胺基）-5-呱基正戊酰基]哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)為在冰醋酸，鈀碳做催化劑，高溫高壓下的加氫還原反應(yīng)，首先將與胍基相連的硝基還原掉，然后在高溫高壓下將吡啶環(huán)還原成哌啶環(huán)，條件過于溫和或者反應(yīng)時(shí)間不夠均會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)在不完全的情況，另外因?yàn)榈孜镏泻辛蛟乜赡軙?huì)使催化劑中毒，故鈀碳的質(zhì)量以及用量也可能會(huì)影響還原情況。

2.5 阿加曲班一水合物的制備

因?yàn)楸静椒磻?yīng)是做重結(jié)晶，用極性較大的溶劑水除去阿加曲班粗品中的少許極性大的雜質(zhì)，同時(shí)阿加曲班在水中屬于極微溶，故水的用量，加水的方式，析晶方式，降溫方式，析晶溫度等均需要考察。

3 討論

阿加曲班一水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁氫、碳譜，紅外及元素分析，熱重分析等進(jìn)行了確認(rèn)。該阿加曲班一水合物合成路線共涉及五步反應(yīng)、各步反應(yīng)收率較高，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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[2] 李家明，趙永海，馬逢時(shí)，等.川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28（9）：287-288.

[3] 孟麗莉，殷春梅，徐輝，等.阿加曲班聯(lián)合舒血寧治療急性腦梗死的有效性和安全性研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（4）：230-232.

[4] 馮庚.危重癥社區(qū)現(xiàn)場(chǎng)急救系列講座——急性心肌梗死的溶栓藥物（3）[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2007，10（13）：132-135.

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[6] 袁莉娟，劉愛民，劉蕾.新型凝血酶抑制劑阿加曲班[J].中國(guó)新藥雜志，2005，14（2）：230-234.

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[9] 傅毅.阿加曲班在美國(guó)上市[J].國(guó)外醫(yī)藥（合成藥生化藥制劑分冊(cè)），2001，21（1）：198-199.

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[11] 謝智乾，王哲烽，時(shí)惠麟.阿加曲班—水合物合成路線圖解[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42（11）：178-180.

[12] 周學(xué)福，魏文濤，孫繼銓.阿加曲班及其制備方法[S].CN10134848.2009.

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[14] Tamao，Yoshikuni.Alpha-（N-arylsulfonyl-L-argininamides，processes for their preparation and pharmaceutical composltions containing these substances.EP，0008746A1[P].1979-08-22.

（收稿日期：2014-03-27）endprint

2 結(jié)果

2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N-硝基-L-精氨酸的制備

本步反應(yīng)是氨基與磺酰氯縮合形成磺酰胺，在本步反應(yīng)過程中用到3-甲基喹啉-8-磺酰氯容易在空氣中吸潮變質(zhì)，且如采用直接加入固體的加料方式經(jīng)重現(xiàn)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)放熱較劇烈，故本文報(bào)道的加料方式為用四氫呋喃稀釋溶解后慢速流入到體系。

2.2 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊酰基]哌啶-2-甲酸乙酯的制備

本步反應(yīng)是用三氯氧磷作為氯化劑與中間體二反應(yīng)生成更具活性的酰氯，再與（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合生成中間體三，三乙胺做縛酸劑。其中三氯氧磷需過量投入，因?yàn)橹虚g體2與三氯氧磷需完全反應(yīng)生成活性酯（酰氯）才能有效進(jìn)行縮合。

2.3 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基喹啉-8-磺酰胺基）-5-（3-硝基呱基）-正戊?；鵠哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)是酯的水解，影響較大的因素為反應(yīng)溫度和堿的濃度，溫度過高或者堿的濃度偏高均會(huì)生成較多副產(chǎn)物。

2.4 （2R，4R）-4-甲基-1-[（S）-2-（3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-磺酰胺基）-5-呱基正戊?；鵠哌啶-2-甲酸的制備

本步反應(yīng)為在冰醋酸，鈀碳做催化劑，高溫高壓下的加氫還原反應(yīng)，首先將與胍基相連的硝基還原掉，然后在高溫高壓下將吡啶環(huán)還原成哌啶環(huán)，條件過于溫和或者反應(yīng)時(shí)間不夠均會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)在不完全的情況，另外因?yàn)榈孜镏泻辛蛟乜赡軙?huì)使催化劑中毒，故鈀碳的質(zhì)量以及用量也可能會(huì)影響還原情況。

2.5 阿加曲班一水合物的制備

因?yàn)楸静椒磻?yīng)是做重結(jié)晶，用極性較大的溶劑水除去阿加曲班粗品中的少許極性大的雜質(zhì)，同時(shí)阿加曲班在水中屬于極微溶，故水的用量，加水的方式，析晶方式，降溫方式，析晶溫度等均需要考察。

3 討論

阿加曲班一水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁氫、碳譜，紅外及元素分析，熱重分析等進(jìn)行了確認(rèn)。該阿加曲班一水合物合成路線共涉及五步反應(yīng)、各步反應(yīng)收率較高，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-03-27）endprint