調(diào)脂西藥研究進展△

王亦寧（江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004）

隨著生活水平的提高，高血脂癥成為現(xiàn)代人常見的亞健康疾病。至2019年，高血脂人口占總?cè)丝诘?.1%。高血脂癥呈現(xiàn)出家族化、年輕化的趨勢。針對高血脂癥治療藥物的研究開發(fā)十分重要。

高血脂癥主要分為家族性高血脂癥與普通高血脂癥，普通高血脂癥又分為低高密度脂蛋白血癥、混合型高脂血癥、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥四種類型。膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）常作為判斷高血脂的指標(biāo)同時也是初步判斷藥物是否具有調(diào)脂作用的指標(biāo)。

所以從藥理方面進行闡述，調(diào)脂藥物所要達(dá)到的目的是將上述各個指標(biāo)控制在健康正常人體的水平范圍內(nèi)。具體的作用途徑有抑制內(nèi)源性脂質(zhì)合成和促進內(nèi)源性的脂質(zhì)轉(zhuǎn)化、排泄、代謝兩大方向。

近年來，臨床常用調(diào)脂藥物仍是他汀以及貝特類藥物，同時還有少量煙酸和膽酸螯合劑輔助使用。在研究方向方面，以載脂蛋白及其表達(dá)基因成為研究重點。制劑也不僅僅拘泥于化學(xué)合成藥物和天然藥物及其有效成分，還有反義基因片段以及蛋白的類型。

本文將各類藥物的有效物質(zhì)及其作用途徑作為文獻的整理思路，對藥物做出以下總結(jié)。

1 化學(xué)合成藥物

1.1 抑制內(nèi)源性脂質(zhì)合成

1.1.1 羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）抑制劑：氟喹諾酮（SIPI-4887）鈣（3R，5S，6E）-7-[6-氟-4，7-二苯基硫代喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鹽是一種4-取代喹啉基甲羥戊酸鈣鹽同時也是降低血漿膽固醇的新候選藥物[1]。

近五年關(guān)于HMG-CoA抑制劑的研究主要圍繞他汀類藥物的設(shè)計改造，例如進行偕二氟基團取代[2]。還有直接設(shè)計吡咯類3，5-二羥基庚酸鈉化合物作為抑制劑[9]和FG319代謝產(chǎn)物MFS為新的HMG-CoA抑制劑[3]。

1.1.2 DHCR24抑制劑：DHCR24（24-脫氫膽固醇還原酶）又名（Seladin-1）是膽固醇生物合成途徑的最終酶，催化鏈甾醇合成膽固醇。DHCR24抑制劑抑制酶的作用，降低膽固醇的合成，從而達(dá)到調(diào)脂目的。目前僅有高天琦[4]通過分子對接確定厄貝沙坦、利培酮、托伐普坦、考尼伐坦可作為DHCR24的抑制劑以及楊曉雄[5]設(shè)計靶向DHCR24基因的重組腺病毒干擾載體Ad-siDHCR24作為抑制劑的報道。

1.2 促進內(nèi)源性脂類排泄、轉(zhuǎn)運、代謝

1.2.1 PCSK9靶向抑制劑：PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，可以升高LDL-C的水平。其抑制劑則可以顯著降低LDL-C的水平。

目前PCSK9的靶向抑制劑主要有Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、Inclisiran四種：Alirocumab是一種抑制PCSK9的人單克隆抗體，是第一個FDA批準(zhǔn)用于治療家族性高膽固醇血癥的藥物。Evolocumab為一種實驗性全人源化單克隆抗體，是第二個批準(zhǔn)用于治療不能有效降低LDL-C水平的家族性高膽固醇血癥或ASCVD成年的藥物。Bococizumab是一種靶向PCSK9的人源化單克隆抗體，由于存在免疫問題終止研發(fā)。Inclisiran是一種化學(xué)合成的小干擾RNA靶向PCSK9基因的mRNA，目前還在研究之中[6]。

雖然PCSK9靶向抑制劑有顯著的降TC作用，但目前臨床沒有口服劑型只有注射劑，同時抑制劑均是生物制品價格昂貴，不能實現(xiàn)大規(guī)模推廣。

1.2.2 靶向載脂蛋白抑制劑

1.2.2.1 ASBT抑制劑：ASBT（頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運體）是第十溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白家族（SLC10）中的一個轉(zhuǎn)運體，對結(jié)合型及游離型膽汁酸均有極高的親和力。

其作用機理是促進肝臟大量合成膽汁酸，使得作為膽汁酸合成原料的膽固醇在體內(nèi)的水平降低，起到降低膽固醇的作用。

其抑制劑主要有膽酸二聚體類似物S0960、萘酚類衍生物S9821和S9821G、喹啉類衍生物R-21E和R-146224、苯并噻氮艸卓類衍生物2164U90和246W94、苯并硫艸卓類衍生物SC-435以及苯酰胺類S-1647[7]。

目前對于ASBT抑制劑的研究主要以1，8-萘啶-3-甲酰胺為母核的化合物，設(shè)計其衍生物[8]。

1.2.2.2 apoB抑制劑：載脂蛋白B抑制劑主要是反義寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），米泊美生是一種孤兒藥，用來治療家族性高膽固醇血癥，并通過皮下注射給藥。 Mipomersen可以顯著降低循環(huán)血中LDL-C和脂蛋白a的濃度，并減少心梗和冠心病等主要不良心血管事件。

但是Mipomersen不能被傳統(tǒng)的藥物代謝酶如細(xì)胞色素P450代謝，存在肝毒性風(fēng)險[9]。

1.2.2.3 MTP抑制劑：MTP（微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白）是由相對分子質(zhì)量為58×103的小亞基和97×103的大亞基以非共價鍵結(jié)合組成的存在于細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。

洛美他派（Lomitapide）作為臨床使用的MTP抑制劑，用于治療純合子型家族性高膽固醇癥[10]。

其他MTP抑制劑有以Dirloptapide為母核設(shè)計的一系列苯并苯并噻唑衍生物[11]、CP-346086[12]、Bay 13-9952（implitapide）[13]等。

1.2.2.4 CETP抑制劑：饒甲環(huán)等[14]總結(jié)臨床上使用的CETP抑制劑主要有 Torcetrapib、Dalcetrapib、Evacetrapib 和 Anacetrapib。

Anacetrapib（MK-0859）具有有效性、選擇性、可逆性，但獲益甚微，療效機理不明確，安全性方面也不具有說服力。Torcetrapib是第一種率先進入臨床試驗的、旨在提高血漿HDL-C、降低nonHDL-C的CETP抑制劑，盡管血脂獲益顯著，但心血管事件風(fēng)險和全因病死率不降反升，該試驗提前終止。對于Dalcetrapib來說，目前發(fā)現(xiàn)雖然Dalcetrapib可提高HDL-C水平，但不能降低MACE事件的再發(fā)率，且其機理也不明確。Evacetrapib（LY2484595）是一種有效的、選擇性的CETP抑制劑，能夠提高HDL-C水平，同時無增強醛固酮或血壓的作用。

新型CETP抑制劑CKD-519通過了臨床一期實驗，表現(xiàn)出了良好的抑制作用[15]。

1.2.2.5 apoC-Ⅲ抑制劑：載脂蛋白C-Ⅲ抑制劑volanesorsen是Apo C-III mRNA的反義核酸類抑制劑，也是Apo C-III的強效抑制劑，可解除Apo CIII對LPL與肝脂酶（HL）的活性抑制，從而加速TG的分解代謝。但是由volanesorsen臨床試驗中的血小板減少風(fēng)險飽受爭議[16]。

2 小結(jié)

臨床常用他汀、貝特類、煙酸、膽酸螯合劑等老藥物單獨以及聯(lián)合使用時常有腹脹腹瀉等腸胃反應(yīng)、皮疹甚至肌肉溶解等不良反應(yīng)，故其研究方向是探索其聯(lián)用最佳的含量比，以及對其進行結(jié)構(gòu)改造作為新調(diào)脂靶點特異性較強的激動劑和抑制劑。

對于靶向蛋白等新調(diào)脂靶點的抑制劑研究仍在起步階段有很大的發(fā)展空間，尤其是解決化藥在體內(nèi)不易代謝消除毒性的問題。