中蒙藥治療老年骨質(zhì)疏松機(jī)制研究進(jìn)展

李 娜 田顯庭 董 馨 馬飛祥 薛培鳳（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院呼和浩特010110）

1 前言

老年骨質(zhì)疏松主要是以骨質(zhì)含量低及骨結(jié)構(gòu)退化為特點(diǎn)的代謝性骨病[1]。骨質(zhì)疏松已成為制約中老年人生活健康的主要代謝性疾病之一，每年巨額的醫(yī)療費(fèi)用消耗在此病的治療和護(hù)理等方面。2015年在美國(guó)治療骨質(zhì)疏松骨折性疾病的總成本約為190億美元，預(yù)計(jì)到2040年將激增3倍以上[2]。隨著人類社會(huì)的快速發(fā)展，人口密度的逐年增大及嚴(yán)重的老齡化趨勢(shì)，我國(guó)骨質(zhì)疏松患者預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到3.3億。老年骨質(zhì)疏松有諸多發(fā)病原因，年齡增長(zhǎng)引起身體各器官的衰老是主要原因，另外也包括激素水平的改變、基因突變、生長(zhǎng)因子、微量元素等。西醫(yī)關(guān)于老年骨質(zhì)疏松的治療主要分為抗骨骼吸收和促進(jìn)骨骼形成兩大類，抗骨吸收代表藥物有依替膦酸鈉、唑來(lái)膦酸鹽、狄諾塞麥、雷洛昔芬等，促進(jìn)骨形成代表藥物有特立帕肽、安巴洛他定等，此外還包括部分補(bǔ)充稀有元素的藥物[3]。

中醫(yī)將老年骨質(zhì)疏松分為腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛及氣滯血瘀四個(gè)證候類型[4]，向楠[5]提出痰濁也是引起老年骨質(zhì)疏松的病因。骨質(zhì)疏松的發(fā)生多與肝脾腎有關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為“腎乃先天之本，腎主藏精，腎主骨生髓”。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎精不足，精枯髓少，骨失所養(yǎng)，則發(fā)為骨萎、骨枯[6]。肝腎同源，屬下焦，肝主筋司運(yùn)動(dòng)，腎主水主骨，肝腎統(tǒng)司，全身筋骨，肝氣的條達(dá)即合腎陽(yáng)的溫煦?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》：“氣主煦之，血主濡之”，氣血調(diào)和才可“濡筋骨，利關(guān)節(jié)”?！敖?jīng)絡(luò)之中，必有推蕩不盡之瘀血”，瘀血不去則新血不生，致骨骼失養(yǎng)發(fā)為骨痿[7]。中蒙醫(yī)常用中藥熟地、山茱萸、當(dāng)歸、川芎、茯苓、牛膝、淫羊藿、續(xù)斷、杜仲、藍(lán)刺頭等，二仙益骨湯、復(fù)方黔嶺霍和劑、蒙藥杜仲二味湯等，皆有很好的療效[8]。

由于西藥存在較多副作用，常常會(huì)引發(fā)其他病癥，而傳統(tǒng)用藥講究辨證論治，在整體上把握病癥，這與中蒙藥多成分、多靶點(diǎn)相關(guān)。因此中蒙醫(yī)藥在治療老年骨質(zhì)疏松中的作用顯得尤為重要。但是目前對(duì)中蒙藥在治療老年骨質(zhì)疏松機(jī)制方面的科學(xué)研究知之甚少，本文通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外有關(guān)方面的文獻(xiàn)，匯總研究進(jìn)展。

2 基于生命活性物質(zhì)機(jī)制

2.1 體內(nèi)生命活性物質(zhì)：隨著年齡的增長(zhǎng)，骨髓基質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量縮小，從而導(dǎo)致增殖和分化的缺陷，這些微量的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞也會(huì)轉(zhuǎn)向脂肪細(xì)胞系，引起凋亡增加，成骨細(xì)胞減少，增加骨質(zhì)疏松的發(fā)病幾率，還顯著增加基質(zhì)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的生成，并促進(jìn)破骨細(xì)胞前體庫(kù)的擴(kuò)展[9]。年齡增長(zhǎng)伴隨的雌激素水平下調(diào)，會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子水平升高，特別是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和 RANKL，同時(shí)會(huì)加速凈骨質(zhì)的丟失。雌激素也會(huì)明顯抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致骨代謝平衡失調(diào)，引起骨質(zhì)疏松[10]。年齡增長(zhǎng)也與“炎癥老化”有關(guān)，同時(shí)伴隨氧化應(yīng)激的增加?！把装Y老化”的標(biāo)志是巨噬細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生促炎（通常是骨吸收）細(xì)胞因子[11]。Yadav VK[12]發(fā)現(xiàn)衰老會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙，色氨酸是人體營(yíng)養(yǎng)的重要物質(zhì)組成基礎(chǔ)，色氨酸在體內(nèi)分解的羥基化產(chǎn)物分別為丙氨酸和5-羥色胺（5-HT），對(duì)骨形成有抑制作用，可減少原代小鼠成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。在氧化應(yīng)激引起的老年性骨質(zhì)疏松中，MDA作為一種氧化指標(biāo)，它的含量反映體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的速度，SOD和TAOC在機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[13]，它在血清中的含量反映了機(jī)體抗氧化的能力。ALP和HYP是反映骨形成和骨吸收重要的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，二者在體內(nèi)的含量變化也是判別骨質(zhì)疏松的重要因素。

2.2 中蒙藥與生命活性物質(zhì)：苦馬豆苷是從山茱萸中分離出來(lái)的一種具有生物活性的中草藥成分。苦豆苷可顯著促進(jìn)人成骨MG-63細(xì)胞和大鼠成骨細(xì)胞的增殖?？囫R豆苷可增加堿性磷酸酶（ALP）活性和骨鈣素（OCN）的表達(dá)，還能減弱和抑制細(xì)胞凋亡[14]。葛根素是中草藥葛根中的主要異黃酮苷，葛根素在體外可以減少破骨細(xì)胞的骨吸收，促進(jìn)胎鼠長(zhǎng)骨的生長(zhǎng)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)葛根素可同時(shí)刺激護(hù)骨素（OPG），抑制含有兩種雌激素受體（ER）亞型的人成骨MG-63細(xì)胞產(chǎn)生核因子-β受體激活劑和白細(xì)胞介素-6[15]。徐菲菲[16]從淫羊藿293個(gè)化合物中發(fā)現(xiàn)有77個(gè)活性成分，結(jié)構(gòu)特征與雌激素相似，與雌激素治療骨質(zhì)疏松的14個(gè)潛在靶點(diǎn)之間有11個(gè)靶點(diǎn)的良好重疊，闡述了淫羊藿通過(guò)類似雌激素的作用發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。翁澤斌[17]指出杜仲藥材能有效抑制去卵巢所致大鼠的骨質(zhì)流失，從而升高血清鈣、雌二醇的含量，有類似雌激素樣作用。雷公藤總黃酮可以抑制THP-1和B16-F10細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[18]。肉蓯蓉是傳統(tǒng)的蒙藥，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨等作用。張波等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉提取液可顯著下調(diào)RANKL、RANK和TRAF6的表達(dá)，上調(diào)OPG的表達(dá)，從而降低RANKL與RANK的結(jié)合率，并補(bǔ)充有限數(shù)量的TRAF6，從而抑制破骨細(xì)胞的分化和活化，抑制骨吸收。另外，肉蓯蓉成分中有7種苯乙醇苷類化合物，均具有抗氧化特性，從而可能通過(guò)改善骨抗氧化系統(tǒng)預(yù)防骨丟失。劉新宇[20]發(fā)現(xiàn)中藥骨碎補(bǔ)可以通過(guò)保護(hù)成骨細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的傷害，促進(jìn)成骨的分化。長(zhǎng)期服用骨碎補(bǔ)，治療組大鼠血清色氨酸羥化水平較模型組明顯降低，證明此藥對(duì)骨形成的作用較為明顯。王佳琪[21]證明蒙藥藍(lán)刺頭水提物能使D-半乳糖致骨質(zhì)疏松模型大鼠血清中MDA含量降低，SOD和TAOC含量升高，以此改善氧化能力和抗氧化能力不平衡的關(guān)系。同時(shí)可降低血清中ALP和HYP的含量，抑制骨吸收，使骨轉(zhuǎn)換率降低。通過(guò)下調(diào)氧化應(yīng)激通路中的CYP19A1、HSD11B1和ALOX15的表達(dá)，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。

3 基于分子生物學(xué)機(jī)制

3.1 體內(nèi)分子生物學(xué)：正常情況下成熟的充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)分化成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞兩類，隨著年齡的增大，機(jī)體的充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量明顯變少，同時(shí)會(huì)使緊密關(guān)聯(lián)分化的成骨細(xì)胞變少，其中很大程度受到細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的影響。如Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子/核心結(jié)合因子 α1（Runx2/Cbfα1）和 Osterix（Osx），Cbfα1 是胚胎發(fā)育過(guò)程中骨形成必需的，也是骨分化的關(guān)鍵介質(zhì)[22，23]。年齡的增加導(dǎo)致雌激素水平下降，而雌激素受體基因存在于幾乎所有與骨代謝有關(guān)的細(xì)胞[24]。老年人身體中氧化應(yīng)激反應(yīng)增多，很大可能會(huì)導(dǎo)致基因突變，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松的發(fā)病癥狀中較多的個(gè)體性特征。付鎖超[25]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)的因素與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，TNF-α基因啟動(dòng)子含有許多重要的調(diào)控元件，它們影響TNF-α轉(zhuǎn)錄中各種刺激的反應(yīng)，TNF-αG308A突變模式（GA+AA）與骨質(zhì)疏松易感性相關(guān)，而TNF-αG308A的AA基因型與腰椎骨密度增加相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[26]老年人的I型膠原表達(dá)減弱，II型膠原表達(dá)增強(qiáng)，表明軟骨細(xì)胞表達(dá)活躍，這種增齡性的變化可能是老年人易發(fā)生骨質(zhì)疏松的起因。李洋[27]通過(guò)調(diào)查87例老年骨質(zhì)疏松患者，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加導(dǎo)致BMD降低，IL-6的增加，體現(xiàn)了與BMD的抑制相關(guān)性。骨密度作為評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的重要指標(biāo)之一，能夠顯著影響維生素D受體基因的變化規(guī)律，研究表明漢族和蒙古族在維D受體基因上存在很大差別，這與漢蒙兩族的飲食和環(huán)境關(guān)系密切，VDR基因表達(dá)的維生素D受體是一種DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，主要表達(dá)于外周血單核細(xì)胞和活化的 T 細(xì)胞[28]。

3.2 中蒙藥與分子生物學(xué)：有研究發(fā)現(xiàn)黃芪中主要異黃酮成分毛蕊異黃素、芒柄花素和毛蕊異黃素-7-O-β-D-葡萄糖苷均能刺激相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）蛋白的表達(dá)，結(jié)果提示這3種成分都可能通過(guò)調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）2的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨[29]。淫羊藿中提取的黃酮類成分淫羊藿苷可上調(diào)BMP-2、Smad4、Cbfa1/Runx2和OPG基因表達(dá)，下調(diào)RANKL基因表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增長(zhǎng)和基質(zhì)的礦化[30]。李娟敏[24]在實(shí)驗(yàn)中證明補(bǔ)腎壯骨顆?？梢杂行У亟档痛萍に叵嚓P(guān)受體α及其下游基因蛋白MRNA的表達(dá)水平，促進(jìn)成骨特異基因的表達(dá)，提高骨密度。骨折大鼠口服壯筋續(xù)骨湯后發(fā)現(xiàn)在骨折早期能促進(jìn)骨痂組織中I型膠原的合成，可以有效地再生骨組織[31]。劉到坊[32]通過(guò)芍藥苷對(duì)免疫性肝損傷的研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以顯著提高白介素-6（IL-6）MRNA的表達(dá)水平。維生素D的缺乏也是老年人發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因，其體內(nèi)維生素D受體數(shù)量的變化直接影響老年人的患病率。

4 基于微量元素物質(zhì)

微量元素在骨調(diào)節(jié)中的重要性已得到證實(shí)。銅、硼、鋅、硒、錳或鎂具有骨保護(hù)作用，而鎘、鈷和鉛為有毒物質(zhì)。研究表明，骨和軟骨組織中元素組成的改變會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)的退行性改變。鐵和鎳是許多動(dòng)物物種、微生物、植物和人類的必需元素。鐵參與膠原蛋白的合成和25-羥基維生素D向其活性形式的轉(zhuǎn)化，鎳對(duì)體外培養(yǎng)的骨細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。釩酸，一種已知的磷酸酪氨酰蛋白磷酸酶抑制劑，可增加成熟成骨細(xì)胞的數(shù)量從而增加骨形成幾率[33，34]。

國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)許鴻照的經(jīng)驗(yàn)方，由陽(yáng)和湯加雞血藤、木瓜、漢防己配伍而成的加味陽(yáng)和湯對(duì)腎陽(yáng)虛骨質(zhì)疏松大鼠進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)它可以有效調(diào)節(jié)血清中的微量元素，抑制骨的高轉(zhuǎn)化率[35]。王萌萌[36]在刺老苞根皮總提取物對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠進(jìn)行試驗(yàn)中通過(guò)與對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和仙靈骨葆膠囊組骨中的微量元素（鈣、磷、鎂、錳）都有顯著的提高。巴戟天具有補(bǔ)腎健骨的作用，有研究發(fā)現(xiàn)巴戟天在治療骨質(zhì)疏松過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，朱孟勇發(fā)現(xiàn)[37]巴戟天多糖對(duì)血清 Ca、Mg、P、Fe、Zn 等礦物及微量元素水平的上調(diào)作用較為顯著，可提高骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度。

5 總結(jié)與展望

有研究指出骨組織周圍分布著較多的微血管，這些微血管可以提供給骨組織充足的養(yǎng)分，也可以運(yùn)送代謝廢物，當(dāng)微血管發(fā)生障礙的時(shí)候也會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因此促進(jìn)微血管生長(zhǎng)的中蒙藥也可以用來(lái)進(jìn)一步研究是否有助于骨質(zhì)疏松治療[5]。最近研究骨髓基質(zhì)干細(xì)胞與成骨細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化規(guī)律逐漸成為熱門，有研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控RhoA/ROCK信號(hào)通路，可以促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞朝著成骨細(xì)胞分化[38]?，F(xiàn)代骨質(zhì)疏松機(jī)制研究已進(jìn)入分子水平階段，增齡性的DNA損傷是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的根本原因，Ercc1缺失的小鼠表現(xiàn)有嚴(yán)重的趨勢(shì)性骨質(zhì)疏松，Piezo1基因缺陷小鼠對(duì)后肢缺失引起的進(jìn)一步骨丟失和骨吸收具有抵抗力[39，40]。

適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)對(duì)于預(yù)防骨質(zhì)疏松甚至治療也是有幫助的，中醫(yī)太極、八段錦等養(yǎng)生保健操可以增加骨強(qiáng)度，減少疼痛。這些運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)人體呼吸，促進(jìn)肌肉鍛煉，提高肢體協(xié)調(diào)性，這些以調(diào)氣為基礎(chǔ)的養(yǎng)生保健操可調(diào)節(jié)人體微循環(huán)，推動(dòng)氣血在機(jī)體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而預(yù)防筋骨弱化，避免骨質(zhì)疏松[41]。同時(shí)啟示我們可以重點(diǎn)發(fā)掘傳統(tǒng)中蒙藥材與其方劑中有效成分的療效機(jī)制，推動(dòng)中蒙藥的臨床發(fā)展研究。