中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的腫瘤患者治療方案分析

韓 蜜 潘 勇 伍 奕 姚敦武（湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部 長沙 410013）

惡性腫瘤是以細(xì)胞分化異常、增殖異常、生長失去控制為特征的一類疾病，已成為常見病和多發(fā)病，我國惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)上升，惡性腫瘤中晚期如已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)或不宜手術(shù)，常需采用以化療為主的綜合治療，化療最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏會(huì)造成發(fā)熱、感染甚至威脅生命。因此，處理好化療引起的粒細(xì)胞缺乏癥是保證化療足劑量、足療程完成的關(guān)鍵。中性粒細(xì)胞缺乏癥定義是指外周血中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L或預(yù)計(jì)48 h后＜0.5×109/L，術(shù)語“嚴(yán)重的”中性粒細(xì)胞缺乏指中性粒細(xì)胞絕對值＜0.1×109/L。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（以下簡稱FN）是指口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃）或者（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1 h[1]，F(xiàn)N患者由于免疫功能低下，有高度感染風(fēng)險(xiǎn)，需要及時(shí)采取一系列治療措施[2，3]。為探討這一問題，筆者對某腫瘤?？漆t(yī)院50例腫瘤化療后出現(xiàn)FN患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析用藥情況及對療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床治療及合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料：以某腫瘤專科醫(yī)院2018年11月—2019年10月收治的化療后出現(xiàn)FN的50例患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前中性粒細(xì)胞絕對值在正常范圍內(nèi)或接近正常范圍；②年齡≤75歲；③住院期間各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查資料完善[4]；④在該院住院期間，經(jīng)化療中性粒細(xì)胞絕對值低于0.5×109/L。

1.2 方法：收集并記錄年齡、診斷、出入院時(shí)間、體溫各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、治療藥物名稱及轉(zhuǎn)歸等，采用Excel收集資料，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況：男性21例，女性29例；年齡18～70歲，平均年齡55.61歲；血液惡性腫瘤37例（急性白血病21例、多發(fā)性骨髓瘤7例、非霍奇金淋巴瘤6例以及霍奇金淋巴瘤3例），實(shí)體瘤13例（肺癌4例、乳腺癌3例、膀胱癌2例、卵巢癌2例、胃癌1例、宮頸癌1例）。

2.2 化療方案中所涉及的抗腫瘤藥物：長春新堿、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽、奈達(dá)鉑、卡鉑、奧沙利鉑、伊立替康、培美曲塞二鈉、表柔比星、多柔比星等。

2.3 臨床表現(xiàn)：腫瘤患者并發(fā)FN的臨床表現(xiàn)不典型，癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、腹瀉和咳嗽咳痰等，體溫波動(dòng)于37.7℃～40℃，炎癥反應(yīng)不完全，多次血液、體液等標(biāo)本培養(yǎng)致病菌的陽性率不一致，感染常見部位是呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚軟組織和血流感染等。

2.4 與臨床密切相關(guān)的病原學(xué)：中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的腫瘤患者免疫功能低下，革蘭氏陰性菌感染機(jī)會(huì)增多[5，6]，主要包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌（包括肺炎克雷伯菌）、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單孢菌，產(chǎn)碳?xì)涿瓜┟改c桿菌等，還包括革蘭氏陽性菌，如耐甲氧西林金葡菌、腸球菌等。真菌感染也不少見，以念珠菌及曲霉菌為代表的深部真菌感染最為常見。

2.5 主要治療措施

2.5.1 保護(hù)性隔離：消毒隔離是FN的腫瘤患者護(hù)理的重要環(huán)節(jié)，一旦確診為FN，立即采取消毒隔離措施，所有患者入住層流病房，防治各類醫(yī)源性感染。

2.5.2 升白治療：《美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)白細(xì)胞生長因子應(yīng)用指南》指出，應(yīng)在腫瘤患者化療24～72 h給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，用法為皮下注射，用量為5 μg/kg·d-1，直到中性粒細(xì)胞絕對值達(dá)到2.0×109/L以上停藥[7]，檢查中50例均使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。

2.5.3 抗菌藥物預(yù)防性及治療性應(yīng)用：在感染危險(xiǎn)度和耐藥評估后立即經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率[8]，50例患者均使用抗菌藥物，27例聯(lián)合抗細(xì)菌感染治療。使用的抗菌藥物主要有注射用美羅培南、注射用亞胺培南、注射用頭孢吡肟、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星注射液等。所有患者均進(jìn)行病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥方案。粒細(xì)胞缺乏的有侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，50例患者中有29例使用抗真菌藥物。

2.6 療效分析：經(jīng)過一系列的治療，如使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和抗感染治療，39例3～7 d后中性粒細(xì)胞絕對值恢復(fù)正常水平，7例在治療7～14 d后粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常水平，4例死亡。

3 討論

腫瘤患者由于使用有骨髓抑制作用的化療藥物，中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱感染是常見的、最嚴(yán)重的并發(fā)癥[9，10]。如采用化療后中性粒細(xì)胞減少性風(fēng)險(xiǎn)≥20%的化療方案，建議化療后預(yù)防性使用升白細(xì)胞藥物[11]。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，作用機(jī)制為促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖增加粒細(xì)胞的生成；促進(jìn)髓系造血祖細(xì)胞向成熟粒細(xì)胞增殖、分化和成熟；促進(jìn)骨髓成熟粒細(xì)胞向外周血釋放；激活成熟粒細(xì)胞的功能，延長其壽命；刺激骨髓造血干細(xì)胞向外周血釋放。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療FN癥見效快，不良反應(yīng)除了罕見的休克、間質(zhì)性肺炎等，其他不良反應(yīng)輕微，主要為可耐受的骨痛、乏力、頭暈等[12]。

研究認(rèn)為，中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間與感染的發(fā)生率呈正相關(guān)[13]，由于空氣中存在大量病原菌以及口咽部定植大量細(xì)菌，加上中性粒細(xì)胞缺乏患者免疫功能低下，感染易擴(kuò)散，以呼吸道感染為主，一旦發(fā)生感染，病死率高。根據(jù)《2016年中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》，治療之前應(yīng)進(jìn)行危險(xiǎn)性分層，這對于抗感染治療非常重要，根據(jù)危險(xiǎn)性分為高危和低危，高危：嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（＜0.1×109）或者預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)大于7 d，或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶水平大于5倍正常上限值）或腎功能不全（肌酐清除率小于30 mL/min）。低危：預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏在7 d內(nèi)消失，無活動(dòng)性合并癥，同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定[8]。

診斷為低?；颊?，可在門診或住院部接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈注射抗感染藥物。診斷為高?；颊咝枳≡褐委?，50例患者均為住院期間出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，均住院治療。FN的腫瘤患者感染病原菌以革蘭陰性菌為主，主要為腸桿菌和非發(fā)酵菌[14]。在抗菌藥物的選擇上，建議選擇能覆蓋銅綠假單孢菌和其他侵襲力及毒力強(qiáng)的革蘭陰性桿菌的藥物，如碳?xì)涿瓜╊悾ǔ蛩嗄贤猓?，哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢吡肟等，感染部位藥物無法達(dá)到有效血藥濃度或長療程治療的重癥患者，建議采用聯(lián)合治療，可聯(lián)合使用磷霉素、喹諾酮類及氨基糖甙類。以下特定情況下，可經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物，①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；②血培養(yǎng)報(bào)革蘭陽性菌感染；③懷疑有導(dǎo)管相關(guān)感染；④影像學(xué)確診感染肺炎；⑤任何部位的皮膚軟組織感染；⑥既往有耐甲氧西林金葡菌及耐萬古霉素腸球菌等定植。

侵襲性真菌病是FN的惡性腫瘤患者的死亡原因之一，具有高危因素的患者，需進(jìn)行真菌診斷及病原學(xué)檢查，但由于臨床檢查和收集培養(yǎng)對這些感染的早期監(jiān)測不夠敏感，可在出現(xiàn)臨床感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防侵襲性真菌感染。根據(jù)《血液病、惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷與治療原則》，接受化療過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏為導(dǎo)致臨床侵襲性真菌感染的常見高危因素，可預(yù)防性使用抗真菌藥物。初級推薦的抗真菌藥物為氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈為FN患者經(jīng)廣譜抗菌藥物治療無效疑為真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療[15]。

中性粒細(xì)胞是機(jī)體的防御細(xì)胞，在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用，它處于機(jī)體抵御微生物病原體，特別是在化膿性細(xì)菌入侵的第一線。FN的腫瘤患者免疫功能低下，發(fā)生醫(yī)院感染的機(jī)會(huì)增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，預(yù)防和治療FN尤為重要，相關(guān)的措施有：①消毒隔離，讓患者住層流病房；②藥物預(yù)防或治療，包括升白藥、抗菌藥物、抗真菌藥物等；③定期行血常規(guī)、降鈣素原、病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)等檢查，每天監(jiān)測體溫，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用藥方案?？傊?，F(xiàn)N的腫瘤患者治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)利益評估及合理用藥評估，減少感染，降低病死率。