甲氨喋呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的臨床效果分析

鄭金紅，張紅，江金香

（1.浙江省舟山市普陀區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 舟山 316131；2.麗水市婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 麗水 323000）

甲氨喋呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的臨床效果分析

鄭金紅1，張紅1，江金香2

（1.浙江省舟山市普陀區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 舟山 316131；2.麗水市婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 麗水 323000）

目的探討甲氨喋呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的臨床療效。方法選取2010年2月～2012年2月浙江省舟山市普陀區(qū)第二人民醫(yī)院收治的58例異位妊娠患者，隨機(jī)分為觀察組（n＝29）和對(duì)照組（n＝29）。對(duì)照組給予每天肌內(nèi)注射1次1mg／kg或50mg／m2的甲氨蝶呤，觀察組給予甲氨蝶呤及米非司酮聯(lián)合治療，米非司酮片采用口服的方式1日1片，每片75mg，比較分析2組治療成功率、b-HCG恢復(fù)至正常的時(shí)間、正常妊娠率及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果觀察組治療成功率及正常妊娠率明顯高于對(duì)照組，b-HCG恢復(fù)至正常的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)1例輕度惡心，對(duì)照組出現(xiàn)1例輕度惡心和1例轉(zhuǎn)移酶升高現(xiàn)象，療程結(jié)束后未經(jīng)治療均自行恢復(fù)正常，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論甲氨喋呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠，療效確切、安全可靠。

甲氨喋呤；米非司酮；異位妊娠

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2010年2月～2012年2月浙江省舟山市普陀區(qū)第二人民醫(yī)院收治的58例異位妊娠患者，均符合入組標(biāo)準(zhǔn)：①無藥物治療的禁忌癥；②輸卵管妊娠未發(fā)生破裂或流產(chǎn)；③輸卵管妊娠包快直徑≤4 cm；④血b-HCG＜2 000 U／L；⑤無明顯內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能已受損害、孕婦、營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能不良；②伴有血液病者，如白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血；③骨髓抑制及心、肝、腎疾病患者及腎上腺皮質(zhì)功能不全者；④有使用前列腺素類藥物禁忌者：如青光眼、哮喘及對(duì)前列腺素類藥物過敏等；⑤帶宮內(nèi)節(jié)育器妊娠和懷疑宮外孕者。

將58例患者按照電腦抽號(hào)法隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，每組29例。觀察組：年齡20～42歲，平均年齡為（28.14±10.26）歲；停經(jīng)時(shí)間為 37～50 d，平均停經(jīng)時(shí)間為（43.68±12.51）d。對(duì)照組：年齡19～41歲，平均年齡為（29.05±11.37）歲；停經(jīng)時(shí)間為38～50 d，平均停經(jīng)時(shí)間為（44.12±9.48）d。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 對(duì)照組給予甲氨蝶呤，單次劑量肌內(nèi)注射，1mg／kg或50mg／m2，在治療第4天和第7天測(cè)血b-HCG，若治療后4～7d血b-HCG下降小于15%，應(yīng)重復(fù)劑量治療，然后每周重復(fù)測(cè)血b-HCG，直至降至5 U／L，同時(shí)治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征及藥物的不良反應(yīng)，并定期復(fù)查超聲；觀察組實(shí)施甲氨蝶呤及米非司酮組合治療，自肌注甲氨蝶呤當(dāng)日起，空腹或進(jìn)食2 h后，口服75mg米非司酮片一日1次，連服3d，每次服藥后禁食2 h。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組治療成功率、b-HCG恢復(fù)至正常的時(shí)間（預(yù)測(cè)治療成功與否的重要指證）、正常妊娠率及并發(fā)癥發(fā)生情況。其中，治療效果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可分為顯效、有效和無效［4］。顯著：患者的臨床體征或癥狀完全消失，血b-HCG恢復(fù)至正常到正常水平；有效：患者臨床體征或癥狀有所改善，血b-HCG有所下降，但未恢復(fù)至正常到正常水平；無效：患者臨床體征或癥狀毫無改善，甚至病情有加重趨勢(shì)。治療成功率為顯效和有效的比例之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)計(jì)量資料用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的治療成功率比較 觀察組治療成功率高達(dá)96.50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的62.17%，2組比較有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組治療成功率比較［n（%）］Tab.1 Comparison of the success rate of treatment between two groups［n（%）］

2.2 2組患者的指標(biāo)變化比較 治療后，觀察組b-HCG恢復(fù)至正常的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，正常妊娠率明顯高于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組指標(biāo)變化比較Tab.2 Comparison of indexes changes between two groups

2.3 2組患者并發(fā)癥比較 治療后，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)1例輕度惡心，對(duì)照組出現(xiàn)1例輕度惡心和1例轉(zhuǎn)移酶升高現(xiàn)象，療程結(jié)束后未經(jīng)治療均自行恢復(fù)正常，2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組并發(fā)癥比較［n（%）］Tab.3 Comparison of poor reaction rate between two groups［n（%）］

3 討論

衡量輸卵管妊娠治療成功與否的標(biāo)志是：術(shù)后正常妊娠及術(shù)后有無并發(fā)癥。分析異位妊娠診斷治療的情況，該病治療方式已逐漸由手術(shù)治療為主轉(zhuǎn)變?yōu)榉鞘中g(shù)治療。如楊文蘭等［5］用COX回歸排除影響治療選擇因素認(rèn)為年齡≤30歲，無輸卵管功能高危因素的患者，藥物非手術(shù)治療后宮內(nèi)妊娠率最高，保守性手術(shù)次之，根治性手術(shù)最低；年齡＞30歲如存在影響輸卵管功能的因素，3種治療方法后宮內(nèi)妊娠率無差別。邱曉紅等［6］比較剖腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)、輸卵管保守手術(shù)與切除手術(shù)之間的區(qū)別。結(jié)果在影響輸卵管妊娠手術(shù)治療后生育結(jié)局的因素中，宮內(nèi)妊娠率腹腔鏡手術(shù)明顯優(yōu)于開腹手術(shù)，保留輸卵管的手術(shù)明顯優(yōu)于輸卵管切除術(shù)，重復(fù)性異位妊娠率則是輸卵管切除術(shù)低于保留輸卵管手術(shù)。如患者沒有引起輸卵管妊娠的相關(guān)因素，則其生殖預(yù)后良好。保守性手術(shù)治療輸卵管妊娠對(duì)年輕而又希望生育的婦女保留生育功能有積極意義［7］，特別對(duì)僅存一側(cè)輸卵管的婦女是保留生育功能的唯一希望［8］。而不管何類手術(shù)治療，多數(shù)患者在治療后，輸卵管受損，可致生育能力下降，藥物治療異位妊娠可以通過藥物作用使異位妊娠組織溶解，無管壁損傷，避免了因?yàn)槭中g(shù)造成的瘢痕及周圍組織的粘連［9］。采用藥物治療后的輸卵管的復(fù)通率、妊娠率高于開腹或腹腔鏡下保守治療手術(shù)。

較常用的治療藥物為甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、米非司酮（mifepristone，RU486）、前列腺素（prostaglandin，PG）、順鉑（cisplatin，DDP）、天花粉、高滲葡萄糖、氯化鉀等，其中最為常用的且研究最多的是甲氨蝶呤［10］，甲氨蝶呤屬于一類葉酸還原酶抑制劑，可使二氫葉酸無法還原為四氫葉酸［11］，抑制一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移，最終使DNA的生物合成無法正常完成［12］。此外，甲氨蝶呤也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1／S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。甲氨蝶呤治療異位妊娠的機(jī)制是抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落并吸收。目前僅用于保守手術(shù)治療輸卵管妊娠失敗后的持續(xù)性輸卵管妊娠的輔助治療。甲氨蝶呤不增加自然流產(chǎn)率及胎兒畸形的發(fā)生，治療異位妊娠的劑量遠(yuǎn)低于治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療量，并且已有治療婦科腫瘤的大量經(jīng)驗(yàn)證明，甲氨蝶呤治療異位妊娠是安全、低毒的［12-14］。

米非司酮作為一種抗孕激素藥，是一種宮內(nèi)妊娠的化學(xué)墮胎藥，為黃體期孕酮拮抗劑，通過競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)膜（蛻膜）的孕酮受體，起到使蛻膜組織變性、出血、壞死，剝離出血，黃體溶解，直至流產(chǎn)的作用，還可加強(qiáng)宮頸膠原纖維的分解，使宮頸軟化，可以抑制滋養(yǎng)層發(fā)育，增強(qiáng)子宮肌肉對(duì)前列腺素的敏感性，可抗著床，誘導(dǎo)月經(jīng)及促進(jìn)宮頸成熟［15］。以上2種藥物配伍應(yīng)用后起到抗著床、軟化宮頸、促使宮縮而達(dá)到流產(chǎn)的目的，從而使藥物流產(chǎn)成為一種簡(jiǎn)便、安全、有效、不良反應(yīng)少、痛苦少的流產(chǎn)方法。劑量常為25mg，每日2次，但單獨(dú)使用，其抗早孕效果也不理想，完全流產(chǎn)率僅有60%左右，常與甲氨蝶呤聯(lián)用。近幾年的臨床研究普遍認(rèn)為甲氨蝶呤和米非司酮組合治療異位妊娠的效果最佳。本文也深入探討了此方案的臨床療效，發(fā)現(xiàn)觀察組（甲氨蝶呤和米非司酮）治療成功率明顯高于對(duì)照組（甲氨蝶呤），b-HCG恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，正常妊娠率也明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。一般采用甲氨蝶呤治療可出現(xiàn)惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高等不良反應(yīng)。米非司酮可出現(xiàn)以下不良反應(yīng)：①部分早孕婦女服藥后，有輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力和下腹痛，肛門墜脹感和子宮出血；②個(gè)別婦女可出現(xiàn)皮疹；③使用前列腺素后可有腹痛，部分對(duì)象可發(fā)生嘔吐、腹瀉。少數(shù)有潮紅和發(fā)麻現(xiàn)象。本研究中，2組均未出現(xiàn)上述嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)1例（3.4%）輕度惡心，對(duì)照組出現(xiàn)分別1例（6.8%）輕度惡心和1例轉(zhuǎn)移酶（ALT）輕度升高現(xiàn)象，療程結(jié)束后未經(jīng)治療均自行恢復(fù)正常，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，甲氨喋呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的療效及正常妊娠率均較高，且無特殊嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，可謂此類患者的首選方案，但本研究樣本量尚少，還需要更豐富、更具體的臨床研究來證實(shí)此方案的臨床療效及安全性。

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（編校：吳茜）

Clinical efficacy analysis ofmethotrexate and m ifepristone in treatm ent of ectopic pregnancy

ZHENG Jin-hong1，ZHANG Hong1，JIANG Jin-xiang2

（1.Department of Hematology，The Second People’s Hospital in Putuo District of Zhoushan City，Zhoushan
316131，China；2.Department of Hematology，Maternity and Children’s Health Care Center of Lishui city，Lishui323000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy ofmethotrexate and mifepristone in treatment of ectopic pregnancy.Methods58 cases with ectopic pregnancy admitted in the Second People’s Hospital in Putuo district of Zhoushan city from February 2010 to February 2012 were randomly divided into observation group and control group，each had 29 cases.Control group were received methotrexate 1 mg／kg or 50 mg／m2once a day by intramuscular injection，observation group were given bothmethotrexate and mifepristone treatment，themifepristonewas given one piece a day and each piece is 75mg.the treatment success，b-HCG returned to normal time，normal pregnancy and the occurrence of complicationswere compared between two groups.ResultsThe treatment success and normal pregnancy rate in observation group were significantly higher than control group（P＜0.05），b-HCG returned to normal time was significantly shorter than control group（P＜0.05）.There were no obvious adverse reactions in both two groups，observation group had one light nausea，and control group had one light nausea and one case with alanine aminotransferase（ALT）slightly increased phenomenon，those patientswere all back to normal on their own without treatment，the difference of adverse reaction rate between two groupswas not significant.Conclusions Methotrexate and mifepristone has good efficacy and are safe and reliable in，treatment of ectopic pregnancy.

methotrexate；mifepristone；combination therapy；ectopic pregnancy

R714

A

1005－1678（2014）03－0130－03

受精卵在子宮體腔以外著床稱異位妊娠，習(xí)稱宮外孕，是一種常見的婦產(chǎn)科疾病，發(fā)病率約為1%，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一［1-2］。異位妊娠依受精卵在子宮體腔外種植的部位不同分為：輸卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、闊韌帶妊娠、宮頸妊娠等。其中以輸卵管妊娠最多，占95%。異位妊娠是婦產(chǎn)科常見急腹癥，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。對(duì)于早期輸卵管妊娠，要求保留生育能力而又放棄此次妊娠的年輕患者，可采用藥物治療［4］，臨床上西藥治療最常用，療效明顯，起效較快，可全身用藥，也可以局部使用，避免了手術(shù)及術(shù)后的并發(fā)癥，住院費(fèi)用較低，同時(shí)可以作為保守性手術(shù)治療的輔助治療方式。但其治療時(shí)間較長(zhǎng)，部分患者藥物治療顯效慢甚至無效。本文探討異位妊娠的有效藥物治療措施，現(xiàn)報(bào)告如下。

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃A類（2011KYA163）

鄭金紅，女，?？?，主治醫(yī)師，研究方向：婦科疾病的綜合治療，E-mail：zhengjinhongm＠163.com。