聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的效果觀察

杜桂如++++++楊曉敏

[摘要] 目的 研究單用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1（Tα1）治療慢性乙型肝炎（CHB）的效果。 方法 將72例CHB患者隨機(jī)分為兩組，分別采用單用PEG-IFN、PEG-IFN和Tα1聯(lián)用兩種方法治療，療程均為48周，比較兩組患者的療效。 結(jié)果 聯(lián)合組治療后的腹脹、乏力、納差較單用組明顯改善（P<0.05），兩組治療后的肝區(qū)痛和肝脾大比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后24、48周的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與治療前相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組治療后24、48周的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療24周病毒降低率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療48周病毒降低率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組發(fā)熱24例（66.7%），單用組發(fā)熱18例（50.0%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。結(jié)論 PEG-IFN治療CHB的效果確切，聯(lián)合Tα1能取得更好的效果。

[關(guān)鍵詞] 聚乙二醇干擾素；胸腺肽α1；慢性乙型肝炎；效果觀察

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.6+2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1674-4721（2014）06（b）-0060-03

Effect observation of polyethylene glycol(PEG-IFN) combined with thymosin α1 (Tα1) on the treatment of chronic hepatitis B (CHB)

DU Gui-ru YANG Xiao-min

Department of Infection,People′s Hospital Xingan County in Jiangxi Province,Xingan 331300,China

[Abstract] Obejective To study the effects of polyethylene glycol(PEG-IFN) alone and PEG-IFN combined with thymosin α1(Tα1) on the treatment of chronic hepatitis B (CHB). Methods 72 patients with CHB were randomly divided into two groups,they were respectively used PEG-IFN alone,PEG-IFN combined with Tα1 two methods of treatment,the course of 48 weeks,the curative effect of two groups of patients were compared. Results The abdominal distension,lack of power,poor appetite after treatment in joint group were improved significantly than those of the alone group (P<0.05),the liver area pain and hepatosplenomegaly after treatment in two groups were compared,the difference had no statistical significance (P>0.05).The ALT after treatment 24 weeks and 48 weeks in two groups were decreased significantly than before treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).The ALT after treatment 24 weeks and 48 weeks in joint group were lower than those in the alone group,the difference was statistically significant (P<0.05).The virus reduced rates after treatment 24 weeks between the two groups had no statistical significance (P>0.05),the virus reduced rates after treatment 48 weeks between the two groups had statistical significance (P<0.05).There were 24 cases (66.7%) fever in joint group,18 cases (50.0%) in alone group,there was no statistically significant difference in both groups (P=0.15). Conclusion The effect of PEG-IFN treatment CHB is exactly,and it can achieve better results to combine PEG-IFN with thymosin α1.

[Key words] Polyethylene glycol (PEG-IFN);Thymosin α1(Tα1);Chronic hepatitis B;Effect observation.

聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a結(jié)合形成的長(zhǎng)效干擾素。近年來(lái)的臨床使用表明其對(duì)慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）有較好的療效，但個(gè)體差異較明顯，提高CHB療效的課題仍是值得探討的問(wèn)題。本研究主要探討單用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）及其聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1（Tα1）對(duì)CHB的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以西安全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議（2000年）修改制訂的病毒性肝炎防治方案[1]選擇入組病例，收集2010年1月～2012年6月本院72例CHB患者，年齡15～62歲，男40例，女32例；乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝e抗原（HBeAg）持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月；HBV-DNA陽(yáng)性；總膽紅素<34 μmol/L，6個(gè)月內(nèi)2次化驗(yàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為正常值的2～10倍，或12個(gè)月內(nèi)1次>200 U/L；6個(gè)月內(nèi)患者未接受抗病毒藥物或免疫治療；除乙型肝炎病毒外不合并其他肝炎病毒感染，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。將72例患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和單用組，每組各36例，兩組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

Tα1（日達(dá)仙，美國(guó)賽生公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100767），PEG-IFN（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20030033）。聯(lián)合組：Tα1 1.6 mg皮下注射，1次/d，d1～4，用藥次數(shù)改成1周2次，48周為1個(gè)療程；PEG-IFN在Tα1應(yīng)用后4 d開(kāi)始給藥，5 mU皮下注射，隔日一次，使用3次后未出現(xiàn)血象異常，改為180 μg皮下注射，每周一次，48周為1個(gè)療程。單用組僅使用PEG-IFN，劑量及間隔同聯(lián)合組。

在觀察期間，不另外使用護(hù)肝降酶藥，在白細(xì)胞<3.5×109/L時(shí)，給予升白細(xì)胞藥物進(jìn)行治療。

1.3 觀察項(xiàng)目

治療前、治療開(kāi)始后每隔12周觀察記錄一次，包括患者的癥狀和體征變化，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。全程觀察期間，血、尿常規(guī)及腎功能作為每次基本檢測(cè)項(xiàng)目，同時(shí)檢查肝功能、乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA定量檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀與體征變化情況的比較

聯(lián)合組治療后的腹脹、乏力、納差較單用組改善明顯（P<0.05），兩組治療后的肝區(qū)痛和肝脾大比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組血液生化指標(biāo)的比較

兩組治療后24、48周的ALT與治療前相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組治療后24、48周的ALT均低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)的比較

單用PEG-IFN或聯(lián)合應(yīng)用Tα1均能明顯降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，兩組治療24周后病毒降低率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療48周后病毒降低率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后HBV-DNA明顯降低病例的比較[n（%）]

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)的比較

兩組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和白細(xì)胞降低，聯(lián)合組發(fā)熱24例（66.7%），單用組發(fā)熱18例（50.0），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。白細(xì)胞降低經(jīng)對(duì)癥處理后均完成了療程，少部分患者出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，感覺(jué)嚴(yán)重者給予布洛芬緩釋膠囊治療。

3 討論

我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV感染率達(dá)57%，無(wú)癥狀HBV攜帶者為1.2億人，CHB患者約為2800萬(wàn)人。HBV復(fù)制是導(dǎo)致HBV發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵[2-3]。近年來(lái)歐州學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合Tα1治療CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG與重組干擾素α-2a兩者結(jié)合而成的長(zhǎng)效干擾素，能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒復(fù)制的雙重模式發(fā)揮抗病毒作用[5]，且對(duì)于CHB患者肝組織中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）清除療效優(yōu)于普通干擾素[6]。從藥物動(dòng)力學(xué)分析，半衰期從7～10 h明顯延長(zhǎng)至77 h，用藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)到每周1次，就能維持有效血液藥物濃度[7]。PEG-IFN是國(guó)際公認(rèn)治療CHB抗病毒的一線藥物，可與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)生物信號(hào)傳遞途徑同時(shí)激活基因轉(zhuǎn)錄，在抑制病毒復(fù)制以及細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用，還能夠阻斷肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展[8]。根據(jù)近年來(lái)臨床用普通干擾素α治療CHB的效果來(lái)看，其治療個(gè)體反應(yīng)差異大，大多數(shù)報(bào)道提示僅約1/3患者可獲得完全應(yīng)答。因此，提高其療效成為臨床值得探討的課題。加強(qiáng)患者的免疫功能是聯(lián)合用藥的思路，Tα1能發(fā)揮誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的作用[9]。Tα1合用α-干擾素比單用干擾素更能增加IL-2分泌，同時(shí)降低干擾素誘導(dǎo)的Th2應(yīng)答的細(xì)胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。筆者通過(guò)觀察Tα1聯(lián)合PEG-IFN、單用PEG-IFN治療CHB的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示ALT水平復(fù)常率兩組接近，說(shuō)明無(wú)論Tα1聯(lián)合PEG-IFN，還是單用PEG-IFN治療CHB均能起到較好的效果。

聯(lián)合組和單用組均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Tα1聯(lián)合PEG-IFN組比單用PEG-IFN組遠(yuǎn)期效果更佳，且在聯(lián)合組中觀察到7例下降幅度特別明顯，療效突出，表明聯(lián)合應(yīng)用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能與Tα1可提高機(jī)體免疫有關(guān)。Tα1的不良反應(yīng)較少，在臨床中聯(lián)用并未加大PEG-IFN的不良反應(yīng)。

CHB患者多有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)障礙，尤其免疫耐受導(dǎo)致HBV不易被清除[11]。對(duì)臨床中CHB患者出現(xiàn)高HBV-DNA載量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者機(jī)體出現(xiàn)免疫清除，再采用PEG-IFN治療，不失為值得探索的課題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).乙型病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：324-329.

[2]楊泉海，王霞.免疫調(diào)節(jié)劑在慢性乙型肝炎治療中的價(jià)值和應(yīng)用前景[J].中國(guó)藥師，2005，8（11）：955.

[3]李旭紅，賴(lài)江瓊，李奕鑫，等.恩替卡韋片聯(lián)合胸腺肽α1治療HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎療效分析[J].傳染病信息，2012， 25（4）：235.

[4]陸建國(guó).聚乙二醇干擾素α-2α聯(lián)合胸腺肽α1治療對(duì)慢性乙型肝炎患者生存質(zhì)量的影響[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（12）：922.

[5]姜躍偉，林向陽(yáng)，李春梅，等.HBsAg定量對(duì)聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的預(yù)測(cè)[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2013，14（4）：277.

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[7]郎振為，韓紅蕾，許德軍，等.干擾素治療前后慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)和組織學(xué)觀察[J].中華傳染病雜志，2002，20（2）：97-100.

[8]謝冬英，姚集魯.當(dāng)前對(duì)慢性乙型病毒性肝炎的治療期望[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2003，19（2）：111-113.

[9]黃自存，楊健.日達(dá)仙治療重型肝炎的免疫調(diào)節(jié)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19（4）：10-11.

[10]張喜龍.胸腺肽α1在治療慢性乙型肝炎和重癥肝炎中的作用[J].中外健康文摘，2011，8（26）：86.

[11]張穎，李剛，陳琳，等.聚乙二醇干擾素α-2α與胸腺肽α1聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（27）：78-79.

（收稿日期：2014-03-24本文編輯：林利利）

在觀察期間，不另外使用護(hù)肝降酶藥，在白細(xì)胞<3.5×109/L時(shí)，給予升白細(xì)胞藥物進(jìn)行治療。

1.3 觀察項(xiàng)目

治療前、治療開(kāi)始后每隔12周觀察記錄一次，包括患者的癥狀和體征變化，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。全程觀察期間，血、尿常規(guī)及腎功能作為每次基本檢測(cè)項(xiàng)目，同時(shí)檢查肝功能、乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA定量檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀與體征變化情況的比較

聯(lián)合組治療后的腹脹、乏力、納差較單用組改善明顯（P<0.05），兩組治療后的肝區(qū)痛和肝脾大比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組血液生化指標(biāo)的比較

兩組治療后24、48周的ALT與治療前相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組治療后24、48周的ALT均低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)的比較

單用PEG-IFN或聯(lián)合應(yīng)用Tα1均能明顯降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，兩組治療24周后病毒降低率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療48周后病毒降低率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后HBV-DNA明顯降低病例的比較[n（%）]

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)的比較

兩組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和白細(xì)胞降低，聯(lián)合組發(fā)熱24例（66.7%），單用組發(fā)熱18例（50.0），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。白細(xì)胞降低經(jīng)對(duì)癥處理后均完成了療程，少部分患者出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，感覺(jué)嚴(yán)重者給予布洛芬緩釋膠囊治療。

3 討論

我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV感染率達(dá)57%，無(wú)癥狀HBV攜帶者為1.2億人，CHB患者約為2800萬(wàn)人。HBV復(fù)制是導(dǎo)致HBV發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵[2-3]。近年來(lái)歐州學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合Tα1治療CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG與重組干擾素α-2a兩者結(jié)合而成的長(zhǎng)效干擾素，能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒復(fù)制的雙重模式發(fā)揮抗病毒作用[5]，且對(duì)于CHB患者肝組織中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）清除療效優(yōu)于普通干擾素[6]。從藥物動(dòng)力學(xué)分析，半衰期從7～10 h明顯延長(zhǎng)至77 h，用藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)到每周1次，就能維持有效血液藥物濃度[7]。PEG-IFN是國(guó)際公認(rèn)治療CHB抗病毒的一線藥物，可與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)生物信號(hào)傳遞途徑同時(shí)激活基因轉(zhuǎn)錄，在抑制病毒復(fù)制以及細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用，還能夠阻斷肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展[8]。根據(jù)近年來(lái)臨床用普通干擾素α治療CHB的效果來(lái)看，其治療個(gè)體反應(yīng)差異大，大多數(shù)報(bào)道提示僅約1/3患者可獲得完全應(yīng)答。因此，提高其療效成為臨床值得探討的課題。加強(qiáng)患者的免疫功能是聯(lián)合用藥的思路，Tα1能發(fā)揮誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的作用[9]。Tα1合用α-干擾素比單用干擾素更能增加IL-2分泌，同時(shí)降低干擾素誘導(dǎo)的Th2應(yīng)答的細(xì)胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。筆者通過(guò)觀察Tα1聯(lián)合PEG-IFN、單用PEG-IFN治療CHB的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示ALT水平復(fù)常率兩組接近，說(shuō)明無(wú)論Tα1聯(lián)合PEG-IFN，還是單用PEG-IFN治療CHB均能起到較好的效果。

聯(lián)合組和單用組均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Tα1聯(lián)合PEG-IFN組比單用PEG-IFN組遠(yuǎn)期效果更佳，且在聯(lián)合組中觀察到7例下降幅度特別明顯，療效突出，表明聯(lián)合應(yīng)用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能與Tα1可提高機(jī)體免疫有關(guān)。Tα1的不良反應(yīng)較少，在臨床中聯(lián)用并未加大PEG-IFN的不良反應(yīng)。

CHB患者多有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)障礙，尤其免疫耐受導(dǎo)致HBV不易被清除[11]。對(duì)臨床中CHB患者出現(xiàn)高HBV-DNA載量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者機(jī)體出現(xiàn)免疫清除，再采用PEG-IFN治療，不失為值得探索的課題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).乙型病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：324-329.

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[4]陸建國(guó).聚乙二醇干擾素α-2α聯(lián)合胸腺肽α1治療對(duì)慢性乙型肝炎患者生存質(zhì)量的影響[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（12）：922.

[5]姜躍偉，林向陽(yáng)，李春梅，等.HBsAg定量對(duì)聚乙二醇干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的預(yù)測(cè)[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2013，14（4）：277.

[6]劉素芬.聚乙二醇干擾素α-2a抗病毒過(guò)程中cccDNA的變化[J].河北醫(yī)藥，2013，35（15）：2254.

[7]郎振為，韓紅蕾，許德軍，等.干擾素治療前后慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)和組織學(xué)觀察[J].中華傳染病雜志，2002，20（2）：97-100.

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[9]黃自存，楊健.日達(dá)仙治療重型肝炎的免疫調(diào)節(jié)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19（4）：10-11.

[10]張喜龍.胸腺肽α1在治療慢性乙型肝炎和重癥肝炎中的作用[J].中外健康文摘，2011，8（26）：86.

[11]張穎，李剛，陳琳，等.聚乙二醇干擾素α-2α與胸腺肽α1聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47（27）：78-79.

（收稿日期：2014-03-24本文編輯：林利利）

在觀察期間，不另外使用護(hù)肝降酶藥，在白細(xì)胞<3.5×109/L時(shí)，給予升白細(xì)胞藥物進(jìn)行治療。

1.3 觀察項(xiàng)目

治療前、治療開(kāi)始后每隔12周觀察記錄一次，包括患者的癥狀和體征變化，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。全程觀察期間，血、尿常規(guī)及腎功能作為每次基本檢測(cè)項(xiàng)目，同時(shí)檢查肝功能、乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA定量檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀與體征變化情況的比較

聯(lián)合組治療后的腹脹、乏力、納差較單用組改善明顯（P<0.05），兩組治療后的肝區(qū)痛和肝脾大比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 兩組血液生化指標(biāo)的比較

兩組治療后24、48周的ALT與治療前相比均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；聯(lián)合組治療后24、48周的ALT均低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)的比較

單用PEG-IFN或聯(lián)合應(yīng)用Tα1均能明顯降低HBV-DNA的水平，若以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，兩組治療24周后病毒降低率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療48周后病毒降低率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后HBV-DNA明顯降低病例的比較[n（%）]

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)的比較

兩組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和白細(xì)胞降低，聯(lián)合組發(fā)熱24例（66.7%），單用組發(fā)熱18例（50.0），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15）。白細(xì)胞降低經(jīng)對(duì)癥處理后均完成了療程，少部分患者出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，感覺(jué)嚴(yán)重者給予布洛芬緩釋膠囊治療。

3 討論

我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，HBV感染率達(dá)57%，無(wú)癥狀HBV攜帶者為1.2億人，CHB患者約為2800萬(wàn)人。HBV復(fù)制是導(dǎo)致HBV發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵[2-3]。近年來(lái)歐州學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合Tα1治療CHB，并取得了良好的效果[4]。

PEG-IFN α-2a是PEG與重組干擾素α-2a兩者結(jié)合而成的長(zhǎng)效干擾素，能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒復(fù)制的雙重模式發(fā)揮抗病毒作用[5]，且對(duì)于CHB患者肝組織中共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）清除療效優(yōu)于普通干擾素[6]。從藥物動(dòng)力學(xué)分析，半衰期從7～10 h明顯延長(zhǎng)至77 h，用藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)到每周1次，就能維持有效血液藥物濃度[7]。PEG-IFN是國(guó)際公認(rèn)治療CHB抗病毒的一線藥物，可與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)生物信號(hào)傳遞途徑同時(shí)激活基因轉(zhuǎn)錄，在抑制病毒復(fù)制以及細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用，還能夠阻斷肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展[8]。根據(jù)近年來(lái)臨床用普通干擾素α治療CHB的效果來(lái)看，其治療個(gè)體反應(yīng)差異大，大多數(shù)報(bào)道提示僅約1/3患者可獲得完全應(yīng)答。因此，提高其療效成為臨床值得探討的課題。加強(qiáng)患者的免疫功能是聯(lián)合用藥的思路，Tα1能發(fā)揮誘導(dǎo)T細(xì)胞成熟和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的作用[9]。Tα1合用α-干擾素比單用干擾素更能增加IL-2分泌，同時(shí)降低干擾素誘導(dǎo)的Th2應(yīng)答的細(xì)胞因子IL-4和IL-10的分泌[10]。筆者通過(guò)觀察Tα1聯(lián)合PEG-IFN、單用PEG-IFN治療CHB的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示ALT水平復(fù)常率兩組接近，說(shuō)明無(wú)論Tα1聯(lián)合PEG-IFN，還是單用PEG-IFN治療CHB均能起到較好的效果。

聯(lián)合組和單用組均能降低HBV-DNA，以≤5 mEq/ml作為病毒明顯降低的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)觀察指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Tα1聯(lián)合PEG-IFN組比單用PEG-IFN組遠(yuǎn)期效果更佳，且在聯(lián)合組中觀察到7例下降幅度特別明顯，療效突出，表明聯(lián)合應(yīng)用Tα1能有利于乙肝病毒的清除，可能與Tα1可提高機(jī)體免疫有關(guān)。Tα1的不良反應(yīng)較少，在臨床中聯(lián)用并未加大PEG-IFN的不良反應(yīng)。

CHB患者多有機(jī)體免疫調(diào)節(jié)障礙，尤其免疫耐受導(dǎo)致HBV不易被清除[11]。對(duì)臨床中CHB患者出現(xiàn)高HBV-DNA載量而ALT水平不高的免疫耐受者，先使用Tα1促使患者機(jī)體出現(xiàn)免疫清除，再采用PEG-IFN治療，不失為值得探索的課題。

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（收稿日期：2014-03-24本文編輯：林利利）