分子內(nèi)疊氮酰氯的Schmidt反應(yīng)合成(R)-苯并吲哚里西定*

李曉靜，王寶娟，康曉艷，顧培明，李學(xué)強(qiáng)

(寧夏大學(xué) 寧夏天然藥物工程技術(shù)中心 化學(xué)系 寧夏能源化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750021)

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分子內(nèi)疊氮酰氯的Schmidt反應(yīng)合成(R)-苯并吲哚里西定*

李曉靜，王寶娟，康曉艷，顧培明，李學(xué)強(qiáng)

(寧夏大學(xué) 寧夏天然藥物工程技術(shù)中心 化學(xué)系 寧夏能源化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，寧夏 銀川 750021)

5-溴戊酰氯與手性助劑(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮經(jīng)酰胺化反應(yīng)制得手性酰胺(3)；3與疊氮鈉反應(yīng)得烷基化前體(4)；以芐溴為烷基化試劑，堿輔助在酰胺羰基鄰位引入芐基高立體選擇性地制得手性酰胺[(R)-5]，dr>99/1。用H2O2脫除(R)-5中的助劑結(jié)構(gòu)單元得多米諾反應(yīng)的前體手性疊氮羧酸[(R)-6];用草酰氯預(yù)處理(R)-6，原位制得疊氮酰氯，隨即以四氯化錫來(lái)實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)Schmidt反應(yīng)，苯環(huán)原位捕獲重排中間體合成內(nèi)酰胺[(R)-7]，92%ee;用紅鋁還原(R)-7合成了(R)-苯并吲哚里西啶，收率85%，總收率40.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和IR確證。

Schmidt反應(yīng)；苯并吲哚里西定；合成；疊氮；立體化學(xué)

苯并吲哚里西定(8)結(jié)構(gòu)在自然界中廣泛存在，是很多具有重要生理活性的生物堿的關(guān)鍵子結(jié)構(gòu)，研究人員對(duì)其進(jìn)行了比較深入的合成研究[1-5]。

本課題組一直致力于使用疊氮基團(tuán)進(jìn)行的Schmidt反應(yīng)研究[6-8],并首次報(bào)道了羧酸與烷基疊氮發(fā)生的新型的Schmidt反應(yīng)[6]，通過(guò)芳環(huán)對(duì)中間體進(jìn)行捕獲，成功制備了消旋體的苯并內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)單元，并以此反應(yīng)對(duì)生物堿Antofine的消旋體進(jìn)行了合成嘗試[7]。

手性中心的立體控制構(gòu)建是天然產(chǎn)物與藥物合成中的重要內(nèi)容，而一旦立體中心得以建立，往往需要考慮在進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化中能夠保持其構(gòu)型。特別是立體中心位于羰基鄰位的底物，很容易在較強(qiáng)的酸性或堿性條件下發(fā)生消旋化。在酰氯的Schmidt重排反應(yīng)中，其遷移基團(tuán)的立體構(gòu)型能否保持對(duì)于制備手性的酰胺產(chǎn)物是關(guān)鍵。

本文首次探討疊氮羧酸底物在發(fā)生Schmidt反應(yīng)過(guò)程中，其羧基鄰位的立體化學(xué)的控制問(wèn)題。研究結(jié)果表明在酰氯的Schmidt反應(yīng)中烷基遷移基團(tuán)的立體化學(xué)構(gòu)型可以保持，以此最終成功制備高光學(xué)活性的8。5-溴戊酰氯(1)與手性助劑(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮[(S)-(2)]經(jīng)酰胺化反應(yīng)制得手性酰胺(3)；3與疊氮鈉反應(yīng)得烷基化前體(4)；以芐溴為烷基化試劑，堿輔助在酰胺羰基鄰位引入芐基高立體選擇性地制得手性酰胺[(R)-5，dr>99/1]；用H2O2脫除(R)-5中的助劑結(jié)構(gòu)單元得多米諾反應(yīng)的前體手性疊氮羧酸[(R)-6];用草酰氯預(yù)處理(R)-6，原位制得疊氮酰氯，隨即以四氯化錫來(lái)實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)Schmidt反應(yīng)，苯環(huán)原位捕獲重排中間體合成內(nèi)酰胺[(R)-7，92%ee];用紅鋁還原(R)-7合成了(R)-8(Scheme 1)，收率85%，總收率40.6%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和IR確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

SGW-2型自動(dòng)旋光儀；Bruker 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FT-IR-8400S型傅立葉變換紅外光譜儀(涂膜)。

1，TCI；2，J&K；丁基鋰，疊氮鈉，二(三甲基硅基)氨基鈉(NaHMDS)，紅鋁和二氧六環(huán)，Acros；芐溴，雙氧水，草酰氯和四氯化錫，aladdin；薄層層析板和柱層析硅膠，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純，其中溶劑使用前按標(biāo)準(zhǔn)方法除水。

1．2 合成

(1)3的合成

(2)4的合成

(3)(R)-5的合成

(4)(R)-6的合成

(5)(R)-7的合成

(6)(R)-8的合成

2 結(jié)果與討論

2.16的合成

理論上，羧酸鄰位的立體化學(xué)構(gòu)建可以通過(guò)催化不對(duì)稱烷基化的方法來(lái)構(gòu)建，但一般情況下使用的羰基化合物為酯。這就需要在后續(xù)轉(zhuǎn)化中，使用強(qiáng)堿來(lái)實(shí)現(xiàn)酯向羧酸的水解，在此過(guò)程中有可能導(dǎo)致羧酸鄰位的手性中心消旋。為避免該問(wèn)題，本文使用了手性助劑的策略，因?yàn)槊摮龂f唑烷酮是通過(guò)雙氧水來(lái)實(shí)現(xiàn)的，在此過(guò)程中將有效避免了消旋化的發(fā)生。

2.2 Schmidt反應(yīng)的立體化學(xué)

2輔助的烷基化反應(yīng)產(chǎn)物5通過(guò)核磁檢測(cè)，只發(fā)現(xiàn)單一構(gòu)型產(chǎn)物，說(shuō)明在此過(guò)程中立體化學(xué)得到了良好的控制。隨即進(jìn)行手性助劑的解離、原位酰氯化及Schmidt反應(yīng)都有可能會(huì)對(duì)已經(jīng)生成的立體化學(xué)中心產(chǎn)生影響。但最終我們檢測(cè)到的酰胺產(chǎn)物7的ee值為92%，說(shuō)明在這三步的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，只有4%的化合物發(fā)生了消旋化反應(yīng)。通過(guò)比對(duì)最終還原產(chǎn)物8的旋光值，確定了酰胺7的立體構(gòu)型為R，與引入的構(gòu)型一致，說(shuō)明在Schmidt反應(yīng)過(guò)程中遷移基團(tuán)的立體化學(xué)是基本得以保持(Scheme 2)。

3 結(jié)論

通過(guò)手性助劑——(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮控制烷基化反應(yīng)中新生成的羰基鄰位碳的立體化學(xué)，成功制備了手性疊氮羧酸。然后通過(guò)原位制備的酰氯與烷基疊氮發(fā)生分子內(nèi)的Schmidt反應(yīng)，通過(guò)苯環(huán)對(duì)中間體處理，成功構(gòu)建了手性酰胺結(jié)構(gòu)。最后通過(guò)還原酰胺合成了天然產(chǎn)物中廣泛存在的(R)-苯并吲哚里西定。

[1] Brenzovich,W E Jr,Benitez D,etal.Gold-catalyzed intramolecular aminoarylation of alkenes:C-C bond formation through bimolecular reductive elimination[J].Angew Chem Int Ed,2010,49:5519-5522.

[2] Cui M,Wang K,Wang Q,etal.Concise synthesis of benzoindolizidine derivatives and bioactivity evaluation[J].Lett Org Chem,2008,5:98-102.

[3] Osornio Y M,Miranda L D,Cruz-Almanza R,etal.Radical cyclizations to quinolone and isoquinolone systems under oxidative and reductive conditions[J].Tetrahedron Lett,2004,45:2855-2858.

[4] Pearson W H,Walavalkar R.Synthesis of (±)-tylophorine by the intramolecular cycloaddition of an azide with anω-chloroalkene[J].Tetrahedron,1994,50:12293-12304.

[5] Newcomb M,Esker J L.Facile production and cyclizations of amidyl radicals[J].Tetrahedron Lett,1991,32:1035-1038.

[6] Gu P,Kang X Y,Sun J,etal.Intramolecular schmidt reaction of acyl chlorides with alkyl azides:Rapid access to fused polycyclic nitrogen-containing heterocycles via a multistep one-pot transformation[J].Org Lett,2012,14:5796-5799.

[7] Gu P,Sun J,Kang X Y,etal.A formal metal-freeN-arylation via the Schmidt reaction of aromatic aldehydes with an azido amine[J].Org Lett,2013,15:1124-1127.

[8] Yi M,Gu P,Kang X Y,etal.Total synthesis of (±)-antofine[J].Tetrahedron Lett,2014,55:105-107.

[9] MacDonald M,Velde D V,Aubé J.Effect of progressive benzyl substitution on the conformations of aminocaproic acid-cyclized dipeptides[J].J Org Chem,2001,66:2636-2642.

[10] Garclía D,Foubelo F,Yus M.Reductive ring-Opening of phthalan and isochroman:Application to the stereoselective synthesis of tetrahydroisoquinolines and tetrahydrobenzazepines[J].Eur J Org Chem,2010,2893-2903.

Synthesisof(R)-benzoindolizidinebyIntramolecularSchmidtReactionofω-AzidoAcylChloride

LI Xiao-jing, WANG Bao-juan，KANG Xiao-yan，GU Pei-ming，LI Xue-qiang

(Ningxia Key Laboratory of Energy Sources &Engineering,Department of Chemistry,Ningxia Engineering Research Center for Natural Medicines,Ningxia University,Yinchuan 750021,China)

The chiral amide(3)was prepared by amidation of 5-bromopetanoyl chloride with the chiral auxiliary (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinone.The azido carboxylic acid[(R)-6] was synthesized by reaction of 3with sodium azide,then introducing of benzyl and removel of the auxiliary.Treatment of (R)-6with oxalyl chloride followed with stannic chloride gave the benzo fused lactam[(R)-7] in good yield with 92%ee.(R)-benzoindolizidine with the yield of 85% was synthesized by reudction of (R)-7with red aluminum.The total yield was 40.6%.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and IR.

Schmidt reaction;benzoindolizidine;synthesis;azide;stereochemistry

2014-03-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21062014)

李曉靜(1988-)，女，漢族，寧夏石嘴山人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成的研究。Tel.0951-2062274，E-mail: lixiaojing0111@163.com

李學(xué)強(qiáng)，教授，E-mail: lixq@nxu.edu.cn

O626.3；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0647-04