(±)-Lespeflorins A3的全合成*

馮 堯，楊金會，郭冬冬，左武標(biāo)，陳兵兵，謝一民

(寧夏大學(xué) 天然氣轉(zhuǎn)化國家重點實驗室培育基地，寧夏 銀川 750021)

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(±)-Lespeflorins A3的全合成*

馮 堯，楊金會，郭冬冬，左武標(biāo)，陳兵兵，謝一民

(寧夏大學(xué) 天然氣轉(zhuǎn)化國家重點實驗室培育基地，寧夏 銀川 750021)

以2，4-二羥基苯乙酮為原料，經(jīng)C-異戊烯基化和酚羥基保護制得中間體2-羥基-4-甲氧甲氧基-3，5-二異戊烯基苯乙酮(4)。以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)C-異戊烯基化和催化環(huán)化制得中間體2，2-二甲基-5-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(7)；4和7經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)得2′-羥基-3′，5′-二異戊烯基-4′-甲氧甲氧基-4，5-(2,2-二甲基-苯并吡喃)-查爾酮(8)；8經(jīng)分子內(nèi)的邁克爾加成反應(yīng)得6，8-二異戊烯基-7-甲氧甲氧基-4′，5′(2，2-二甲基-苯并吡喃)-二氫黃酮(9)；在對甲苯磺酸的催化下，9脫去保護基，首次完成了天然異戊烯基黃烷酮(±)-Lespeflorins A3的全合成。其中8和9為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和EI-MS表征。

Lespeflorins A3；黃烷酮；異戊烯基黃烷酮；全合成

黃烷酮化合物大部分具有廣泛的生理和藥理活性[1-4]。Lespeflorins A3(Chart 1)是Maya Mori-Hongo等[5]從Lespedeza floribuda中分離出的一種雙異戊烯基黃烷酮，因具有抑制黑色素合成的作用，對治療皮膚病有潛在功效[5]。目前Lespeflorins A3的全合成還未見文獻(xiàn)報道，因此對其進(jìn)行全合成研究不僅具有重要的理論意義，而且具有潛在的治療皮膚病的藥用前景。

本課題組長期從事異烯基類黃烷酮的研究[6-9]，在此基礎(chǔ)上，本文以2，4-二羥基苯乙酮(1)為原料，經(jīng)C-異戊烯基化和酚羥基保護制得中間體2-羥基-4-甲氧甲氧基-3，5-二異戊烯基苯乙酮(4)。以對羥基苯甲醛(5)為原料，經(jīng)C-異戊烯基化和催化環(huán)化制得中間體2，2-二甲基-5-甲酰基-2H-1-苯并吡喃(7)； 4和7經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)得2′-羥基-3′，5′-二異戊烯基-4′-甲氧甲氧基-4，5-(2,2-二甲基-苯并吡喃)-查爾酮(8)；8經(jīng)分子內(nèi)的邁克爾加成反應(yīng)得6，8-二異戊烯基-7-甲氧甲氧基-4′，5′(2，2-二甲基-苯并吡喃)-二氫黃酮(9)；在對甲苯磺酸的催化下，9脫去保護基，首次完成了天然異戊烯基黃烷酮(±)-Lespeflorins A3的全合成(Scheme 1)。其中8和9為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和EI-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AM-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FT-IR-8430S型紅外光譜儀(KBr壓片);Bruker maXis UHR-TOFQ型質(zhì)譜儀。

異戊烯基溴(2)[12]，3-異戊烯基-4-羥基-苯甲醛(6)[7]和2，2-二甲基-5-甲?；?2H-1-苯并吡喃(7)[7]按文獻(xiàn)方法合成；200目～300目和GF254硅膠，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2，4-二羥基-3，5-二異戊烯基苯乙酮(3)的合成[10]

在反應(yīng)瓶中加入KOH 1.12g(20mmol)的水(20mL)溶液，冷卻至0℃，攪拌下加入1760mg(5.0mmol)；緩慢滴加22.1mL(20mmol)，滴畢，于0℃反應(yīng)1h;于室溫避光反應(yīng)14h(TLC跟蹤)。用3mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<3，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]純化得黃色油狀物，用石油醚低溫重結(jié)晶得白色固體3182mg,產(chǎn)率12.6%[9]；1H NMRδ:12.93(s,1H,OH),7.34(s,1H,ArH),6.20(s,1H,OH),5.26(m,2H,CH2=),3.43,3.28(d,J=8.0Hz,2H,CH2),2.54(s,3H,CH3CO),1.83,1.78,1.76,1.75(s,each 3H,CH3)。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3637.4mg(1.92mmol)和干燥丙酮15mL，攪拌使其溶解；劇烈攪拌下加入無水碳酸鉀386.4mg(2.80mmol)，滴加氯甲基甲基醚(MOMCl)224mg(2.80mmol)，回流反應(yīng)45min(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，剩余物用水溶解后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=8∶1)純化得黃色晶體4580.2mg,產(chǎn)率91.0%；1H NMRδ:12.61(s,1H,OH),7.40(s,1H,ArH),5.28,5.20(m,each 1H,CH2=),5.00(s,2H,OCH2O),3.60(s,3H,OCH3),3.39,3.34(d,J=6.80Hz,each 2H,CH2),2.57(s,3H,CH3CO),1.77,1.72,1.68,1.68(s,each 3H,CH3)。

(3)8的合成[11]

在反應(yīng)瓶中加入4447.6mg(1.35mmol)，7225mg(1.20mmol)和乙醇5mL,攪拌使其溶解；冰水浴冷卻至0℃，緩慢滴加混合溶液[氫氧化鉀(3.91g)+水(3.7mL)+乙醇(5.6mL)],氮氣保護下于0℃反應(yīng)1h；自然升至室溫,反應(yīng)24h(TLC跟蹤)。倒入冰水中，用3mol·L-1鹽酸調(diào)至pH<3，用二氯甲烷(3×20mL)萃取,合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=32∶1)純化得黃色油狀物8428mg,產(chǎn)率70.8%；1H NMRδ:13.35(s,1H,OH),7.82(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.81(d,J=15.2Hz,1H,β-H),7.59(s,1H,ArH),7.43(d,J=15.6Hz,1H,α-H),7.42(dd,J=8．0Hz,2.0Hz,1H,ArH),7.261(d,J=5.2Hz,1H,ArH),6.81(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.35(d,J=9.6Hz,1H,CH=),5.68(d,J=10Hz,1H,CH=),5.32,5.25(m,each 1H,CH=),5.23(s,2H,OCH2O),3.61(s,3H,OCH3),3.42,3.38(d,J=6.4Hz,7.2Hz,2H,CH2),1.79,1.77,1.75,1.45(s,each 3H,CH3);IRν:2294,2927,1632,1560,1485,1364,1264,1127,577cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C32H38O5{[M+H]+}503.27920,found 503.27905。

(4)9的合成

在反應(yīng)瓶中加入8120.5mg(0.24mmol)和無水乙醇5.0mL，攪拌使其溶解；加入無水醋酸鈉400mg(4.80mmol)和水5滴，回流反應(yīng)25h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加少量水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=32∶1)純化得淡黃色油狀物967mg,產(chǎn)率55.6%；1H NMRδ:7.6(s,1H,ArH),7.17(dd,J=8.4Hz,1H，2′-H),7.05(d,J=2.4Hz,1H,ArH),6.80(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.32(d,J=9.6Hz,1H,CH2=),5.66(d,J=10Hz,1H,CH2=),5.33(dd,J=13.2Hz,3.2Hz,1H,2-H),5.28,5.18(m,each 1H,CH2=),5.01(s,2H,OCH2O),3.60(s,3H,OCH3),3.38,3.35(d,J=6.8Hz,7.2Hz,each 2H,CH2=),3.00(dd,J=16.8Hz,17.2Hz,1H,H3ax),2.83(dd,J=16.8Hz,16.8Hz,1H,H3eq),1.75,1.71,1.67,1.61,1.45,1.43(s,each 3H,CH3);IRν:2973,2923,1685,1600,1490,1443,1261,1154cm-1;HR-MSm/z:Calcd for C32H38O5{[M+H]+}503.27920,found 503.27899。

(5)(±)-Lespeflorins A3的合成

在反應(yīng)瓶中加入967.0mg(0.13mmol)和甲醇5mL，攪拌使其溶解；加入對甲基苯磺酸(p-TsOH)38.0mg(0.20mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。加少量水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10∶1)純化得白色固體(±)-Lespeflorins A357mg，產(chǎn)率94.6%；1H NMRδ:7.60(s,1H,ArH),7.18(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H,2′-H),7.05(d,J=2.0Hz,1H,ArH),6.80(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.33(d,J=9.6Hz,1H,ArH),6.14(s,1H,OH),5.65(d,J=10Hz,1H,CH2=),5.32(dd,J=13.1Hz,1H，2-H),5.29,5.22(m,each 1H,CH2=),3.40,3.30(d,J=7.2Hz,each 2H,OCH2O),2.98(dd,J=16.8Hz,13.2Hz,1H,H3ax),2.82(dd,J=16.8Hz,3.2Hz,1H,H3eq),1.79,1.77(s,each 3H,CH3),1.73,1.44(s,each 6H,CH3);IRν:3361,2975,2923,1711,1683,1454,1358,1261,1169cm-1;HR-MSm/z:Calcd for C30H34O4{[M+H]+}459.25299,found 459.25314。

2 結(jié)果與討論

1在KOH/H2O的條件下與2反應(yīng)，以12.6%的收率制得雙C-異戊烯基化合物(3)；3在丙酮/無水碳酸鉀的條件下得到被保護羥基的化合物(4)。5在KOH/H2O的條件下與2反應(yīng)，以34．6%收率制得單C-異戊烯基化合物(6)[10]；6在DDQ(2,3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)的作用下關(guān)環(huán)，以73．0%的收率制得7；4和7在氮氣保護下，在氫氧化鉀-水-乙醇的條件下以70.8%收率制得8[11]；8在乙醇/無水醋酸鈉的條件下關(guān)環(huán)制得保護羥基的黃烷酮化合物9；9在甲醇/對甲基苯磺酸的條件下以94.6%的產(chǎn)率脫去羥基保護基得到(±)-Lespeflorins A3，其波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致[5]。

中間體3經(jīng)純柱層析無法得到，需柱層析后低溫重結(jié)晶才能得到[9]。

[1] Daskiewicz J B,Depeint F,Viornery L,etal.Effects of flavonoids on cell proliferation and caspase activation in a human colonic cell line HT29:An SAR study[J].J Medicine Chemical,2005,48(8):2790-2804.

[2] Comte G,Daskiewicz J B,Byet C,etal.Rearrangement of 5-O-prenyl flavones:A regioselective access to 6-C-(1,1-dimethylallyl)- and 8-C-(3,3-dimethylallyl)-flavones[J].J Medicine Chemical,2001,44:763-768.

[3] Nam,Jang J,Niamen D,etal.Prenylated flavonoids with PTP1B inhibitory activity from the root bark of eryhrina mildbraedii[J].J Nature Product,2006,69:1572-1576.

[4] Ha Rborne J B,Williams C A.Anthocyanins and other flavonoids[J].Nature Product Report,2001,18:310-333.

[5] Maya M,Hiroyuki T,Takayuki K,etal.Melanin synthesis inhibitors from Lespedeza floribunda[J].J Nat Prod，2009,72:194-203.

[6] Zhang Y H,Yang J H,Li H J,etal.First total synthesis of (±)-puyanin and (±)-4′-O-methylbonannione[J].Chin J Chem,2011,29:521-524.

[7] 楊金會,趙艷敏,計從斌.(±)-Abyssinoflavanone V的首次全合成[J].寧夏大學(xué)學(xué)報,2008，29(2):154-156.

[8] 楊金會,孟麗聰.天然產(chǎn)物1,3-二-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙烷和1,3-二-( 2,4-二羥基苯基)丙烷的合成[J].有機化學(xué),2008,28(05):918-921.

[9] 左武標(biāo),楊金會.四個天然異戊烯基黃酮的全合成研究[J].有機化學(xué),2012,32：2276-2282.

[10] 薛吉軍.黃酮類化合物的合成[D].蘭州:蘭州大學(xué),2004.

[11] Huang C S,Zhang Z,Li Y L.Total synthesis of (R,S)-sophoraflavanone C[J].J Nat Product,1998,61:1283-1285.

[12] 郭冬冬，楊金會，落俊山，等．Coryfolia D的全合成[J]．合成化學(xué)，2012，20(6):701-704.

TotalSynthesisof(±)-LespeflorinsA3

FENG Yao, YANG Jin-hui, GUO Dong-dong,ZUO Wu-biao, CHENG Bing-bing, XIE Yi-min

(State Key Laboratory Cultivation Base of Natural Gas Conversion,Ningxia University,Yinchuan 750021,China)

2-Hydroxy-4-[(methoxy)methoxy]-3，5-di-(3-methylbut-2-enyl)acetophenone(4)was obtained byC-prenylation and protection of phenolic hydroxyl group from 2,4-dihydroxyacetophenon.2，2-Dimethyl-5-formyl-2H-1-benzopyran(7)was obtained byC-prenylation and catalytic cyclization from 4-hydroxybenzaldehyde.2′-Hydroxy-3′，5′-di-(3-methylbut-2-enyl)-4′-[(methoxy)methoxy]-4，5-(2,2-dimethylbenzopyran)chalcone(8)was prepared by aldol condensation reaction of 4with7．6，8-Di-(3-methylbut-2-enyl)-7-[(methoxy)methoxy]-4′，5′(2，2-dimethylbenzopyran-flavanone(9)was prepared by intramolecular Michael addition reaction of 8.The total synthesis of natural (±)-Lespeflorins A3was firstly achieved by deprotection of 9usingp-toluene sulfonic acid as the catalyst．8and9were novel compounds and the structures were characterized by1H NMR,IR and EI-MS.

Lespeflorins A3;flavanone;isoprenyl flavanone;total synthesis

2013-05-06;

2014-03-30

國家自然科學(xué)基金資助項目(21162021)；教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃”資助項目(NCET-09-0860);寧夏自然科學(xué)基金資助項目(NZ1006)

馮堯(1989-)，男，漢族，寧夏中衛(wèi)人，碩士研究生，主要從事天然產(chǎn)物的全合成研究。

楊金會，博士，教授，Tel.095-2062246，E-mail:yang_jh@nxu.edu.cn

O625.1

A

1005-1511(2014)04-0492-04