結(jié)核性胸膜炎患者血清IFN-γ表達(dá)的meta分析

唐文芳，劉日輝，張亞男，王 敏，劉麗莉，王 珂

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，吉林 長春130021;3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，吉林 長春130021)

結(jié)核性胸膜炎是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的胸膜炎癥病變，主要表現(xiàn)為胸腔積液。結(jié)核性胸膜炎是我國最常見的胸膜疾病，發(fā)生率占胸腔積液的30%-60%[1]，早期診斷和合理治療對(duì)該病病情起著至關(guān)重要的作用。結(jié)核分枝桿菌檢查是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)結(jié)核性胸膜炎陽性率卻很低[2]。干擾素-γ(INF-γ)是唯一一種Ⅱ型IFN，也被稱為免疫干擾素，大量研究表明[3]，結(jié)核性胸膜炎胸水中INF-γ濃度顯著高于其他類型胸膜炎，并可作為結(jié)核性胸膜炎的重要輔助手段。但目前對(duì)于結(jié)核性胸膜炎血清中INF-γ的表達(dá)情況尚存在爭(zhēng)議。血清檢測(cè)與胸水檢測(cè)相比，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，安全快速，若能通過對(duì)血清IFN-γ的檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸膜炎進(jìn)行診斷，將有著重要的臨床意義和廣闊的應(yīng)用前景。為此，本文擬通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)核性胸膜炎患者血清IFN-γ的表達(dá)情況，以求為結(jié)核性胸膜炎診斷提供新的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

檢索中文數(shù)據(jù)庫(包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普科技期刊等數(shù)據(jù)庫)和英文數(shù)據(jù)庫(包括PubMed、Ovid、Elsevier)，并輔以文獻(xiàn)追溯的方法，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的所有關(guān)于中國人群結(jié)核性胸膜炎與血清干擾素-γ(INF-γ)的研究。中文檢索式為:(“結(jié)核性胸膜炎” OR “結(jié)核，胸腔積液”) AND (“干擾素Ⅱ型” OR “干擾素-γ”O(jiān)R“INF-γ”)，英文檢索詞為(“tuberculosis，pleurisy” OR “tuberculous pleural effusion”) AND (“interferon γ” OR “interferonⅡ” OR “INF-γ”)。檢索年限均從建庫至 2013年 10月22日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì)及研究對(duì)象：國內(nèi)公開發(fā)表的包含血清干擾素-γ表達(dá)與結(jié)核性胸膜炎關(guān)系的病例對(duì)照研究；②所有病例和對(duì)照的定義明確，取材前均未進(jìn)行任何治療；③INF-γ的檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法(ELISA法)；④數(shù)據(jù)資料完整可信，單位正確，為pg/ml或ng/L；⑤如出現(xiàn)重復(fù)發(fā)表或資料雷同，只選其中質(zhì)量最好的研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病例組無完整診斷資料或者對(duì)照組來源不明；②數(shù)據(jù)資料不全，無法合并分析；③檢測(cè)方法為非ELISA法；④重復(fù)報(bào)道、數(shù)據(jù)描述不清、單位錯(cuò)誤、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)；⑤綜述和摘要。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)參考文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)及其基本構(gòu)成特征是否明確；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)；③是否就本研究存在的偏倚進(jìn)行了討論；④處理因素及方法是否準(zhǔn)確；⑤數(shù)據(jù)處理是否正確。以上每項(xiàng)為1分，對(duì)所有文獻(xiàn)評(píng)價(jià)后剔除小于3分的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用I2檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，若P>0.05，I2<50%，各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析；若P≤0.05，I2≥50%，各研究具有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究選用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)及其95%CI為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以P<0.05認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用漏斗圖評(píng)價(jià)，以Meta-分析結(jié)果中各研究的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖。敏感性分析通過分別剔除權(quán)重最大的和最小的研究，比較剔除前后Meta-分析合并后結(jié)果是否一致，來判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過檢索共獲得文獻(xiàn)148篇，其中中文126 篇、英文22篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀題目、摘要和全文，最終10篇文獻(xiàn)[5-14]納入研究，全部為中文文獻(xiàn)。其中2個(gè)研究[8,14]報(bào)道了INF-γ在結(jié)核性胸膜炎、惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎、健康人血清中的表達(dá)情況；5個(gè)研究[5,6,10,12,13]報(bào)道了INF-γ在結(jié)核性胸膜炎、惡性胸膜炎、健康人血清中的表達(dá)情況；3個(gè)研究[7,9,11]報(bào)道了INF-γ在結(jié)核性胸膜炎、惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎血清中的表達(dá)情況。共納入結(jié)核性胸膜炎426例，惡心胸水323例，其他炎癥胸水97例，健康人219例。10篇文獻(xiàn)中有7篇被評(píng)為4分，3篇被評(píng)為3分，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高。所納入文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見表1。

表1 10篇關(guān)于結(jié)核性胸膜炎血清INF-γ文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 INF-γ在結(jié)核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中表達(dá)情況的比較

納入報(bào)道有結(jié)核性結(jié)膜炎和惡性胸膜炎的10篇文獻(xiàn)，以結(jié)核性胸膜炎為病例組，惡性胸膜炎為對(duì)照組，采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血清INF-γ的表達(dá)情況進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，WMD值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為33.28，P<0.001，I2=73%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后WMD值為5.78，95%CI為(2.82，8.75)，P<0.001。結(jié)果表明，結(jié)核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于惡性胸膜炎患者。(見圖1)

圖1 結(jié)核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中INF-γ表達(dá)情況的比較

2.2.2 INF-γ在結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中表達(dá)情況的比較

納入報(bào)道有結(jié)核性結(jié)膜炎和其他炎癥性胸膜炎的5篇文獻(xiàn)，以結(jié)核性胸膜炎為病例組，其他炎癥性胸膜炎為對(duì)照組，采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血清INF-γ的表達(dá)情況進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，WMD值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為9.36，P=0.05，I2=57%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后WMD值為4.66，95%CI為(0.08，9.24)，P=0.05。結(jié)果表明，結(jié)核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于其他炎癥胸膜炎患者。(見圖2)

圖2 結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表達(dá)情況的比較

2.2.3 INF-γ在結(jié)核性胸膜炎和健康人血清中表達(dá)情況的比較

納入報(bào)道有結(jié)核性結(jié)膜炎和健康人的7篇文獻(xiàn)，以結(jié)核性胸膜炎為病例組，健康人為對(duì)照組，采用RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血清INF-γ的表達(dá)情況進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，WMD值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為7.29，P=0.30，I2=18%，各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。合并后WMD值為5.24，95%CI為(3.33，7.15)，P<0.001。結(jié)果表明，結(jié)核性胸膜炎患者血清INF-γ濃度要顯著高于健康人。(見圖3)

圖3 結(jié)核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表達(dá)情況的比較

2.3 發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖法分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，三項(xiàng)研究漏斗圖均基本對(duì)稱，可認(rèn)為所納入的研究結(jié)果間不存在發(fā)表偏倚。(見圖4-圖6)

圖4 結(jié)核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者血清中INF-γ表達(dá)情況meta分析漏斗圖

圖5 結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎患者血清中INF-γ表達(dá)情況meta分析漏斗圖

圖6 結(jié)核性胸膜炎和健康人血清中INF-γ表達(dá)情況meta分析漏斗圖

2.4 敏感性分析

在結(jié)核性胸膜炎和惡性胸膜炎患者的比較中，去掉研究中權(quán)重最大的巫艷彬的資料，WMD=4.67，95%CI為(2.68，6.67)，P<0.001；去掉權(quán)重最小的張國龍的資料，WMD=6.30，95%CI為(3.39，9.21)，P<0.001。結(jié)果均與剔除前基本一致，其分析結(jié)果的穩(wěn)定性均較好，表明結(jié)核性胸膜炎血清INF-γ比惡性胸膜炎高表達(dá)。

在結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎患者的比較中，去掉研究中權(quán)重最大的巫艷彬的資料，WMD=4.99，95%CI為(-2.79，12.94)，P=0.22；去掉權(quán)重最小的朱曉萍的資料，WMD=4.03，95%CI為(2.33，5.73)，P<0.001。前者結(jié)果與剔除前不一致，說明該分析結(jié)果的穩(wěn)定性均較差，受巫艷彬資料的影響較大。

在結(jié)核性胸膜炎和健康人的比較中，去掉研究中權(quán)重最大的金周德的資料，WMD=6.00，95%CI為(2.85，9.16)，P<0.001；去掉權(quán)重最小的朱曉萍的資料，WMD=4.85，95%CI為(2.91，6.79)，P<0.001。結(jié)果均與剔除前基本一致，其分析結(jié)果的穩(wěn)定性均較好，表明結(jié)核性胸膜炎血清INF-γ比健康人高表達(dá)。

3 討論

結(jié)核性胸腔積液是一種以淋巴細(xì)胞為主的滲出液[15]，是最常見的胸膜疾病之一，也是最常見的肺外結(jié)核病之一[1]。病原學(xué)和病理學(xué)檢查是診斷的金指標(biāo)，但一般陽性率較低[16]。目前很多研究報(bào)道結(jié)核性胸膜炎患者胸水IFN-γ表達(dá)顯著增多[17,18]，這是由于結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中CD4+T增多，而CD4+T細(xì)胞又是IFN-γ的直接來源[3]。但是目前關(guān)于結(jié)核性胸膜炎血清中IFN-γ是否增多，各文獻(xiàn)報(bào)道不一。

本次研究結(jié)果顯示，結(jié)核性胸膜炎患者血清中INF-γ濃度要顯著高于惡性胸膜炎患者[WSD=5.78，95%CI(2.82，8.75)]、其他炎癥性胸膜炎[WSD=4.66，95%CI為(0.08，9.24)]及健康人[WSD=5.24，95%CI為(3.33，7.15)]。目前國內(nèi)外對(duì)于血清INF-γ檢測(cè)診斷結(jié)核性胸膜炎的報(bào)道較少。但Losi等[19]和Lee等[20]分別對(duì)41例和40例胸腔積液患者進(jìn)行外周血單核細(xì)胞T-SPOT.TB的檢測(cè)，診斷結(jié)果均具有較高的敏感性和特異性。T-SPOT.TB是一種通過檢測(cè)體內(nèi)受結(jié)核桿菌刺激而釋放INF-γ的特異性T淋巴細(xì)胞數(shù)目來診斷結(jié)核病的方法，因此這些研究間接反應(yīng)了結(jié)核性胸膜炎血清中IFN-γ增多，與本次研究結(jié)果一致。提示血清IFN-γ檢測(cè)，可能可以應(yīng)用于結(jié)核性胸水的鑒別診斷。

本次meta分析共納入10個(gè)病例對(duì)照研究，分別進(jìn)行了INF-γ在結(jié)核性胸膜炎和惡性胸膜炎血清中表達(dá)情況的比較、結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎血清中表達(dá)情況的比較、結(jié)核性胸膜炎和正常人群血清中表達(dá)情況的比較。10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分均在3分以上，說明數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。漏斗圖示圖形基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性很小。除結(jié)核性胸膜炎和其他胸膜炎比較結(jié)果受巫艷彬的研究影響較大外，其他 Meta 分析結(jié)果在敏感性分析中均未被逆轉(zhuǎn),結(jié)果顯示本研究的評(píng)價(jià)結(jié)果較為穩(wěn)定。因此，綜合多個(gè)研究，可以認(rèn)為在結(jié)核性胸膜炎中血清INF-γ表達(dá)要高于惡性胸膜炎、其他炎癥性胸膜炎以及健康人中。然而，本研究結(jié)論亦面臨進(jìn)一步臨床推廣的局限：其一，研究沒有提及患者的性別、民族、年齡等影響因素，增加了不同研究之間的異質(zhì)性，降低了研究的質(zhì)量；其二，本次研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，且各研究樣本量較小，致使結(jié)果有一定局限性，因此其結(jié)論尚需大樣本量的研究以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本次研究雖然有一定的局限性，其結(jié)論還需進(jìn)一步大樣本研究予以證實(shí)，但仍然可以提示血清INF-γ高表達(dá)和結(jié)核性胸膜炎發(fā)病之間有明顯關(guān)聯(lián)。如今后能有大量病例對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)及更深一步的機(jī)制研究支持這一結(jié)論，則血清INF-γ檢測(cè)有望作為一種快速、安全、經(jīng)濟(jì)的方法，廣泛應(yīng)用到結(jié)核性胸膜炎的篩查和診斷之中。

作者簡(jiǎn)介：唐文芳，女，湖南省衡陽人，在讀碩士研究生。

作者導(dǎo)師簡(jiǎn)介：王珂，女，博士生導(dǎo)師，吉大二院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師。

參考文獻(xiàn)：

[1]馬 玙.提高我國結(jié)核性胸膜炎的診治水平[J].結(jié)核病健康教育,2009,(002):34.

[2]謝文靜,楊 恂.結(jié)核性胸膜炎的診斷進(jìn)展[J].四川解剖學(xué)雜志,2012,20(1):43.

[3]李麗麗,顧玉海.干擾素-γ在結(jié)核性滲出性胸膜炎診斷中的價(jià)值[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(11):483.

[4]狄曉鴻,呂 瑞.HIF-1α與宮頸癌關(guān)系的Meta分析[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2013,(1):89.

[5]陳利華，蔣捍東，林存智.γ干擾素,白細(xì)胞介素18,白細(xì)胞介素12及可溶性白細(xì)胞介素2受體在結(jié)核性和惡性胸腔積液中表達(dá)意義分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版) ISTIC,2011,5(12).

[6]金周德,孫集思,黃穎新,等.IFN-γ,TNF-α測(cè)定對(duì)結(jié)核性和癌性胸液鑒別診斷的研究[J].吉林醫(yī)學(xué),2002,23(1):25.

[7]李國安,韓素桂,周秀艷,等.聯(lián)合檢測(cè) IFN-γ,VEGF-C,CRP及ADA 對(duì)結(jié)核性與惡性胸腔積液鑒別診斷的價(jià)值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2012,19(3):136.

[8]李鐵成.γ-干擾素,腺苷脫氨酶對(duì)結(jié)核和非結(jié)核性胸腔積液的診斷價(jià)值[J].臨床肺科雜志,2007,12(11):1222.

[9]李同霞,王軍,潘 偉,等.ADA,CRP,IFN-γ 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志 ISTIC,2008,31(24).

[10]王敬萍,劉東洋,古淑香,等.胸液 γ-干擾素和 α-腫瘤壞死因子檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷價(jià)值的探討[J].中國防癆雜志,1999,2.

[11]巫艷彬,覃壽明,吳 聰,等.聯(lián)合測(cè)定分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制因子和干擾素-γ在結(jié)核性胸腔積液中的診斷意義[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(10):1558.

[12]張國龍，杜長梅,石瑞如.結(jié)核患者Th1/Th2細(xì)胞因子和前炎性因子研究[J].山東醫(yī)藥,2005,45(28):11.

[13]趙云虹,馮麗娜,王 琦,等.γ-干擾素含量測(cè)定對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),200610(10):1143.

[14]朱曉萍,潘月英.多項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定對(duì)胸腔積液鑒別診斷價(jià)值研究[J].肺癌雜志,1999,2(2):77.

[15]李嫣紅,謝燦茂.結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué):內(nèi)科學(xué)分冊(cè),2002,29(9):373.

[16]卜建玲,馬 玙.結(jié)核性胸膜炎的診斷現(xiàn)狀與研究進(jìn)展[J].中國防癆雜志,2009,31(1):33.

[17]Greco S,Girardi E,Masciangelo R,et al.Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy:a meta-analysis[J].The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease,2003,7(8):777.

[18]Jiang J,Shi H.-Z,Liang Q-L,et al.Diagnostic Value of Interferon-γ in Tuberculous PleurisyA Metaanalysis[J].CHEST Journal,2007,131(4):1133.

[19]Losi M,Bossink A,Codecasa L,et al.Use of a T-cell interferon-γ release assay for the diagnosis of tuberculous pleurisy[J].European Respiratory Journal,2007,30(6):1173.

[20]Lee J,Choi H,Park I,et al.Comparison of two commercial interferon-γ assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection[J].European Respiratory Journal,2006,28(1):24.