中老年人群尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性

李斌儒 萬芙蓉 駱雨 曹元琪

目前已有多個(gè)流行病學(xué)和臨床研究傾向于尿酸作為心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但也有部分研究得出了陰性結(jié)果[1-4]。因此，對(duì)于尿酸與心腦血管疾病的關(guān)系，目前尚無明確定論。頸動(dòng)脈超聲檢查是目前診斷頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)的主要手段，大規(guī)模的研究也證實(shí)了頸動(dòng)脈斑塊形成及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)增加是冠狀動(dòng)脈病變和心腦血管終點(diǎn)事件的有效預(yù)測因子[5-6]。本文通過對(duì)中老年人群血尿酸水平及頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測，旨在探討尿酸與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

2010年1月至2012年12月在蘭州軍區(qū)機(jī)關(guān)門診部體檢中心查體的中老年人群358例，男196例，女162例，年齡(64±12)歲，頸動(dòng)脈超聲測定IMT ，根據(jù)測量結(jié)果分CAS斑塊組和無斑塊組。排除糖尿病、心力衰竭、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、自身免疫性疾病及嚴(yán)重肝腎功能不全等患者。按血尿酸水平的三分位數(shù)(33.33%、66.66%、99.99%)以及性別分為三組，A組(男：血尿酸 < 302 μmol/L女：<268 μmol/L)130例，B組(男：血尿酸302～354 μmol/L，女：268～312 μmol/L)118例，C組(男：血尿酸>354 μmol/L，女：>312 μmol/L)110例。

二、方 法

采血前禁食8～12 h，次日晨采靜脈血測尿酸、血脂、肝腎功能、空腹血糖。采用貝克曼-CX9全自動(dòng)生化分析儀，廣州標(biāo)佳生化科技有限公司提供試劑盒，血糖測定用葡萄糖氧化酶法，血脂、尿酸測定采用酶法，所有入選對(duì)象均按規(guī)定方法測量清晨坐位血壓、腰圍、BMI。頸動(dòng)脈超聲檢查采用Philips公司GeviviD7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～10 MHz，被檢查者取仰臥位，測量雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉處內(nèi)中膜厚度，即管腔內(nèi)膜界面與中層外膜界面之間的距離，取平均值，并在頸動(dòng)脈可視范圍內(nèi)尋找并記錄斑塊，斑塊定義為局部隆起粗糙向管腔內(nèi)突出，IMT>1.2 mm。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、CAS斑塊組與無斑塊組臨床及生化資料比較

與無CAS斑塊組比較，CAS斑塊組人群年齡、男性比例、血尿酸、空腹血糖、LDL-C及收縮壓水平顯著升高，而HDL-C水平低于無斑塊組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)，見表1。

二、血尿酸水平的相關(guān)性分析

Pearson直線相關(guān)分析顯示，中老年人群血尿酸水平與年齡(r=0.223，P=0.025)、收縮壓(r=0.249，P=0.018)、甘油三酯(r=0.258，P=0.017)、LDL-C(r=0.289，P=0.001)、空腹血糖(r=0.164，P=0.042)、空腹胰島素(r=0.113，P=0.045)、腰圍(r=0.373，P=0.000)正相關(guān)，與女性(r=-0.203，P=0.035)、HDL-C(r=-0.149，P=0.043)負(fù)相關(guān)。

表1 CAS斑塊組與無CAS斑塊組臨床及生化資料比較

三、不同尿酸組IMT及CAS斑塊發(fā)生率比較

隨著尿酸水平升高，CAS斑塊的發(fā)生率及IMT呈增加趨勢，其中高尿酸血癥患者CAS斑塊發(fā)生率是正常尿酸者的4倍，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 不同尿酸組IMT及CAS斑塊發(fā)生率比較

四、尿酸與頸動(dòng)脈斑塊的Logistic回歸分析

把與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)的年齡、性別、空腹血糖、LDL-C、HDL-C、收縮壓等因素納入后，進(jìn)行 Logistic回歸分析，結(jié)果顯示尿酸水平與CAS程度不再保持顯著相關(guān)(P>0.05)，表明尿酸不是引起CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 中老年頸動(dòng)脈斑塊各危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

討 論

頸動(dòng)脈病變作為全身動(dòng)脈粥樣硬化的一部分，已證實(shí)與亞臨床和臨床心腦血管疾病具有很強(qiáng)的相關(guān)性，是冠狀動(dòng)脈病變和心腦血管終點(diǎn)事件的有效預(yù)測因子，且心血管病危險(xiǎn)因素水平與10年后頸動(dòng)脈斑塊患病危險(xiǎn)的關(guān)系，與其10年后缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系相一致[7]。但就尿酸與心血管疾病的關(guān)系，目前尚無明確定論，其中一個(gè)重要原因是高尿酸常和其它已知的心血管危險(xiǎn)因素(如高血壓、高血糖、高血脂等)相關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)，中老年人群尿酸與反應(yīng)肥胖、胰島素水平、血脂及血糖代謝等指標(biāo)呈正相關(guān)，提示尿酸與以上心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系密切。相關(guān)的臨床研究亦顯示60%～80%血脂異常者伴高尿酸血癥，同樣約三分之二的高尿酸血癥伴高甘油三酯血癥，血尿酸和血脂升高的主要機(jī)制是肥胖和脂質(zhì)代謝異常，與飲食密切相關(guān)，尤其是進(jìn)食富含甘油三酯食物，攝入能量增加，嘌呤合成亢進(jìn)，尿酸生成增加；同時(shí)脂肪代謝相關(guān)產(chǎn)物可抑制尿酸排泄。而高尿酸又促進(jìn)LDL-C的氧化和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致血脂升高、氧自由基生成增加并參與炎癥反應(yīng)，在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用[8]。

有研究證實(shí)，高尿酸與血清空腹胰島素水平密切相關(guān)，在高尿酸血癥患者中存在高胰島素血癥[9]。高尿酸與糖尿病亦有許多共同之處，如老齡、肥胖、胰島素抵抗等，糖尿病患者伴高尿酸血癥的比例明顯高于非糖尿病者，同樣高尿酸血癥患者比尿酸正常者更易發(fā)展為糖尿病[8]。高血糖、高胰島素血癥可抑制尿酸排泄；高血糖損害腎功能導(dǎo)致的糖尿病腎病，亦可使腎小球?yàn)V過率下降、尿酸排泄減少、血尿酸水平升高。高尿酸血癥時(shí)尿酸鹽結(jié)晶可沉積在胰島β細(xì)胞中，導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損而導(dǎo)致血糖代謝異常。因此，高尿酸血癥者常有高血糖，高血糖和糖基化終產(chǎn)物促發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、引起內(nèi)皮功能失調(diào)，從而引發(fā)血管早期病變。

本研究發(fā)現(xiàn)，尿酸水平與血壓特別是收縮壓水平密切相關(guān)。已有的臨床研究證實(shí)，高尿酸甚至是高血壓病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。高尿酸和高血壓病不僅有許多共同危險(xiǎn)因素，如肥胖、脂代謝紊亂、糖調(diào)節(jié)異常等，尿酸還可能是高血壓病發(fā)病的中介體。高尿酸通過刺激核轉(zhuǎn)錄因子及釋放炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致腎血管炎性改變，進(jìn)而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制內(nèi)源性一氧化氮釋放，引起腎血管收縮，鈉濾過減少，促使血壓升高；同時(shí)尿酸鹽結(jié)晶可損害小動(dòng)脈內(nèi)膜并進(jìn)一步加重高血壓病。而高血壓病導(dǎo)致的微血管損害使組織缺血缺氧、乳酸增加及腎動(dòng)脈硬化、腎血流量減少等因素均可引起尿酸升高。

本研究中，CAS斑塊組尿酸與空腹血糖、LDL-C、收縮壓水平明顯高于無斑塊組，而HDL-C則明顯低于CAS斑塊組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。同時(shí)，隨著尿酸水平升高，CAS斑塊的發(fā)生率及IMT呈增加趨勢，其中高尿酸血癥患者CAS斑塊發(fā)生率是正常尿酸者的4倍，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但當(dāng)校正了年齡、性別、空腹血糖、LDL-C、HDL-C、收縮壓等影響因素后，并未發(fā)現(xiàn)尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，因此尿酸可能通過影響以上相關(guān)危險(xiǎn)因素而在CAS過程中發(fā)揮間接作用。

綜上所述，血尿酸與高血壓病、向心性肥胖及血糖、血脂代謝異常密切相關(guān)，但目前尚無直接證據(jù)表明通過降低尿酸水平能改善胰島素抵抗，從而對(duì)以上各指標(biāo)產(chǎn)生積極作用；雖然CAS的患病率隨著尿酸水平的升高而上升，但高尿酸并不是CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于高尿酸常伴隨高血壓病和血脂、血糖代謝異常，而這些因素均在動(dòng)脈硬化及心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，因此，尿酸可能只是通過促發(fā)以上各相關(guān)危險(xiǎn)因素而間接影響動(dòng)脈硬化及心血管疾病的進(jìn)程。

[1] Feig DI，Soletsky B，Johnson RJ.Effect of allopurinol on the blood pressure of adolescents with wewly diagnosed essential hypertension: a randomized trial.JAMA，2008，300：924-932.

[2] Kang DH，Nakagawa T，F(xiàn)eng L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease.J Am Soc Nephrol，2002，13：2888-2897.

[3] Culleton BF，Larson MG，Kannel WB，et al.Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death：the Framingham Heart Study.Ann Intern Med，1999，131：7-13.

[4] 陳雅靜，揚(yáng)建梅，王虹，等.2型糖尿病患者尿酸與胰島素抵抗及其大血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究.中國糖尿病雜志，2010，18：98-101.

[5] Akosah KO，McHugh VL，Barnhart SI，et al.Carotid ultrasound for risk clarification in young to middle-aged adults undergoing elective coronary angiography.Am J Hypertens，2006，19：1256-1261.

[6] Rundek T，Arif H，Boden-Albala B，et al.Carotid plaque，a subclinical precursor of vascular events:the Northern Manhattan Study.Neurology，2008，70：1200-1207.

[7] Ishizaka N，Ishizaka Y，Toda E，et al.Association between serum uric acid，metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in Japanese individuals.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25：1038-1044.

[8] 廖二元.內(nèi)分泌代謝病學(xué).3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：1566-1579.

[9] Borges RL，Ribeiro AB，Zanella MT，et al.Uric acid as a factor in the metabolic syndrome.Curr Hypertens Rep，2010，12：113-119.

[10] Edwards NL.The role of hyperuricemia in vascular disorders.Curr Opin Rheumatol，2009，21：132-137.