靜脈應(yīng)用唑來膦酸注射液的臨床安全性

趙淑慧

0 引言

二膦酸鹽類藥物對老年性骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療有顯著作用。唑來膦酸是異環(huán)型第三代雙膦酸鹽類藥物，能抑制骨吸收而減少骨基質(zhì)生長因子的釋放，抑制癌細(xì)胞黏附于骨基質(zhì)，降低癌癥患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。臨床上用于輔助治療發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，以減少發(fā)生高鈣血癥、骨痛和骨折的危險；還可用于預(yù)防惡性腫瘤引起的骨骼相關(guān)疾病，延緩骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，短期用藥，長期顯效[1-3]。

唑來膦酸是新一代二膦酸鹽，每年1次靜脈滴注5 mg用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及男性骨質(zhì)疏松，可以顯著提高患者骨密度，減少骨折發(fā)生率。唑來膦酸對老年性骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療有顯著作用，患者使用該藥后出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)的病例較多[4]，但對唑來膦酸安全性進(jìn)行觀察分析的文章并不多見。本文對我院2010年1月至2014年1月住院患者使用靜脈用唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松、癌癥骨轉(zhuǎn)移發(fā)生不良反應(yīng)的情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2010年1月至2014年1月我院使用唑來膦酸注射液(諾華制藥，5 mg∶100 mL)的710例患者。排除嚴(yán)重肝腎疾病患者。年齡15～78歲，平均(58±8)歲。男310例，女400例。

1.2 方法 采用回顧性研究方法，對710例使用唑來膦酸的患者按性別、年齡、有無發(fā)熱及其他不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)、是否預(yù)防性用藥等因素進(jìn)行統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)的類型 唑來膦酸的不良反應(yīng)以發(fā)熱為主要表現(xiàn)。全部病例均在使用唑來膦酸后預(yù)防性應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥。根據(jù)體溫記錄單，710例用藥患者中，有675例患者出現(xiàn)了體溫驟升反應(yīng)，體溫37.9～38.9 ℃，最高為39.1 ℃。其余35例體溫在正常范圍，但部分病例表現(xiàn)正?？赡芘c解熱鎮(zhèn)痛藥物的頻繁使用相關(guān)。用藥后第2天的生化檢查顯示，490例患者的血鈣水平從用藥前的正常水平急劇降低至低于正常值低限。另外，有2例女性患者用藥后即刻發(fā)生喘憋、心動過速，給予吸氧、利尿、激素治療后好轉(zhuǎn)，排除患者病程進(jìn)展所致，計入不良反應(yīng)例數(shù)。其他不良反應(yīng)：5例患者血清鐵急劇降低至3.03 mol/L(正常范圍6.6～28.3 mol/L)；用藥后2例男性患者肌酐升高；2例男性患者出現(xiàn)用藥后肌肉酸痛；2例女性患者白細(xì)胞計數(shù)由4.55×109(正常)降至3.3×109。具體見表1。

表1 710例患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況

2.2 發(fā)熱反應(yīng)的性別與年齡分布 用藥后有發(fā)熱反應(yīng)者共675例，見表2。

表2 675例發(fā)熱患者的年齡分布(例)

2.3 不良反應(yīng)的表現(xiàn)、預(yù)防性用藥及處理、轉(zhuǎn)歸情況 710例患者全部預(yù)防性使用了解熱鎮(zhèn)痛藥(對乙酰氨基酚0.5 g口服，2次/d；或吲哚美辛0.1 g納肛，2次/d)。對于有發(fā)熱反應(yīng)的患者，后續(xù)給予吲哚美辛納肛，2次/d；或賴氨匹林0.9 g入壺，2次/d；部分發(fā)熱病例給予物理降溫。

發(fā)熱類型主要表現(xiàn)為驟起發(fā)熱，675例發(fā)熱患者中，按照低熱、中等度熱、高熱、超高熱進(jìn)行分類，超過半數(shù)患者為中等度熱，低熱占21.9%，高熱占13.7%。10%的患者發(fā)熱持續(xù)時間為1 d，90%的患者發(fā)熱持續(xù)時間為2 d，平均為1.9 d。

326例患者進(jìn)行了充分水化(用藥前后各輸入生理鹽水500 mL)，但其發(fā)熱的發(fā)生率并未降低。對于低血鈣、低血磷的患者給予補(bǔ)鈣及補(bǔ)磷治療，1周后復(fù)測，其鈣、磷濃度在正常范圍內(nèi)。對白細(xì)胞降低癥狀未給予處理。喘憋和心動過速患者經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

3.1 唑來膦酸的藥理作用和不良反應(yīng) 唑來膦酸的主要藥理作用為抑制破骨細(xì)胞的活化和抑制破骨細(xì)胞的增生。唑來膦酸與骨親和力高，優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)至骨表面，被破骨細(xì)胞攝取，抑制了破骨細(xì)胞的作用，也阻止了腫瘤引起的溶骨性病變、減少骨吸收，減輕疼痛，降低由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他并發(fā)癥的發(fā)生率[1-2,4]。本品的不良反應(yīng)包括腎損害，且呈劑量相關(guān)性[4]。還有發(fā)熱、血細(xì)胞減少、精神錯亂、惡心、疲勞、關(guān)節(jié)痛、心動過緩、肌酐升高、味覺倒錯、口渴、低鈣血癥、低磷酸鹽血癥、潛在癌癥惡化、便秘和呼吸困難等[5]。非日本裔亞洲人、有色人種及年輕患者急性期反應(yīng)多見[2]。

3.2 ADR與年齡的關(guān)系 各個年齡段患者應(yīng)用唑來膦酸注射液致發(fā)熱的發(fā)生率均較高。由于已經(jīng)進(jìn)行解熱鎮(zhèn)痛藥物干預(yù)，因此，難以準(zhǔn)確還原各年齡段、不同性別患者發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生率。就我院預(yù)防用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率仍然較高這一狀況來推斷，唑來膦酸注射液導(dǎo)致患者的發(fā)熱反應(yīng)在各年齡段患者的臨床使用中均很常見。

3.3 唑來膦酸引起急性期發(fā)熱反應(yīng)的分析 靜脈用唑來膦酸是新一代二膦酸鹽，可以明顯減少骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)生率[6-7]。其治療后短期內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛、肌肉疼痛等反應(yīng)為急性期反應(yīng)。本品急性期反應(yīng)較其他二膦酸鹽多，尤其是發(fā)熱反應(yīng)，限制了其靜脈使用。

Evdokiou等[8]報道，唑來膦酸引起的急性期發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率為37.8%。國內(nèi)的相關(guān)研究不多，鄧海歐等[9]觀察了38例使用唑來膦酸的患者，有12例發(fā)熱，發(fā)生率為31.6%，其中，83.3%的患者都是在治療后第1天出現(xiàn)發(fā)熱，平均發(fā)熱時間為1 d。以上研究數(shù)據(jù)與本文結(jié)果有較大差異，原因可能在于各文獻(xiàn)研究樣本量小及解熱鎮(zhèn)痛藥物的使用等有關(guān)[2]。

對于發(fā)熱的原因，Dicuonzo等[10]認(rèn)為，急性期的發(fā)熱反應(yīng)可能是由于唑來膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶，致其上游香葉基焦磷酸(IPP)和二甲基丙烯焦磷酸酯(DMPP)堆積，IPP及DMPP刺激T細(xì)胞活化、增殖，釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細(xì)胞介素6(IL-6)。該研究對比了用藥后1、2、7、21 d血中TNF-α、IFN-γ及IL-6的水平，TNF-α和IL-6的水平在用藥后2 d內(nèi)有顯著升高，2 d后回落到基線值。發(fā)熱患者組的兩種炎性因子水平更高。發(fā)熱組和無發(fā)熱組的IFN-γ在各個時間點無顯著變化?？梢?，炎性因子TNF-α和IL-6水平升高是發(fā)熱的致熱原[11-12]。

本研究首次觀察了710例靜脈使用唑來膦酸患者的急性期不良反應(yīng)，對發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計，記錄整理了發(fā)熱的臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。結(jié)果表明，發(fā)熱是唑來膦酸最常見的不良反應(yīng)，其次是無癥狀低鈣、低磷血癥?？傮w而言，唑來膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率高，但多為一過性，性質(zhì)較輕微，為一般性質(zhì)不良反應(yīng)，對疾病治療的整體病程并無影響，未監(jiān)測到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，唑來膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率很高，應(yīng)引起臨床足夠的重視，及時給予降溫措施，監(jiān)測血肌酐及血鈣、磷、鉀、鎂、鐵等生化指標(biāo)，酌情對癥處理，以促進(jìn)不良反應(yīng)平穩(wěn)過渡，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)病例發(fā)生。

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