二甲雙胍聯(lián)合鈣劑對(duì)老年2型糖尿病患者骨代謝的影響

李曉艷，何 蓉,姜友昭

0 引言

近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率日益升高，其不僅會(huì)對(duì)心血管、腎臟、眼等重要臟器和組織造成損害，還明顯增加了骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，但糖尿病對(duì)骨代謝影響的具體機(jī)制目前尚不明確。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，臨床降糖藥二甲雙胍不但能預(yù)防糖尿病導(dǎo)致的長(zhǎng)骨微結(jié)構(gòu)改變[3]；還對(duì)胰島素抵抗小鼠的骨骼產(chǎn)生有益影響[4]。二甲雙胍對(duì)糖尿病患者骨代謝的研究已有報(bào)道，但未見(jiàn)二甲雙胍和鈣劑聯(lián)合治療對(duì)老年2型糖尿病患者骨代謝影響的相關(guān)研究。筆者觀察二甲雙胍與鈣劑聯(lián)合治療對(duì)老年2型糖尿病患者骨代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年1月至2013年12月的60歲以上并初次診斷為2型糖尿病的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的初發(fā)2型糖尿病患者；②無(wú)嚴(yán)重心腦血管疾病，如腦梗死、心梗死等；③無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和Cushing綜合征等；④無(wú)高血壓；⑤無(wú)惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病等；⑥無(wú)肝功能和腎功能損害(血清肌酸酐>110 mmol/L)；⑦無(wú)酗酒和嗜煙史(吸煙>10支/d)；⑧無(wú)異常尿白蛋白分泌(尿白蛋白>30 mg/24 h)；⑨尚未服用糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉等影響鈣和骨代謝的藥物，以及含有維生素D及其衍生物的產(chǎn)品、鈣和鎂。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組后預(yù)計(jì)會(huì)接受影響糖代謝藥物(系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑和單胺氧化酶抑制劑等)者；②既往曾參與本試驗(yàn)者。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組 采用隨機(jī)表法將入選的90例2型糖尿病患者分為二甲雙胍組、聯(lián)合組，共觀察24周，并于入組后的4、8、16和24周進(jìn)行隨訪，進(jìn)行有效性和安全性評(píng)價(jià)；兩組患者均在飲食控制和合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上用藥。二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)的起始用量為500 mg/d，觀察期間根據(jù)患者空腹血糖水平可增加至2 000 mg/d；鈣劑補(bǔ)充：1 000 mg/d(咸陽(yáng)步長(zhǎng)制藥有限公司)。兩組中途無(wú)脫落病例，均完成研究。

1.3 指標(biāo)測(cè)定 在入院第1天早晨用真空采血管留取患者的血樣，在1 500 g下離心10 min，吸取血清并儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱中待用；試驗(yàn)開(kāi)始前，測(cè)定所有患者的骨密度。治療24周后，各組患者于早晨留取血樣。測(cè)定指標(biāo)如下：①空腹血糖：用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)；②糖化血紅蛋白(HbA1c)：采用高效液相色譜法測(cè)定；③血壓：同一天內(nèi)3次不同時(shí)間測(cè)定血壓后，取血壓平均值；④血清鈣、磷酸鹽和肌酸酐水平：用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)；⑤骨鈣素：用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(羅氏診斷試劑盒)；⑥骨密度：用美國(guó)ALARA公司的骨密度儀測(cè)定患者非習(xí)慣性用手的第2、3、4手指，并取3個(gè)手指骨密度的平均值。

2 結(jié)果

2.1 兩組入選患者的基本情況 見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn),治療前，二甲雙胍組、聯(lián)合組患者的年齡、體重、BMI、HbA1c水平、血鈣、磷酸鹽、骨鈣素和血肌酸酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組入選患者的基本情況比較

2.2 療效指標(biāo)評(píng)價(jià)

2.2.1 兩組患者治療24周后各項(xiàng)指標(biāo)比較 聯(lián)合組的血清硬化蛋白水平明顯高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療24周后的各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2.2 兩組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。從表3可見(jiàn)，治療前，兩組患者的骨密度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，聯(lián)合組患者血清Ⅰ型膠原C端肽酶和血鈣水平明顯降低,骨鈣素水平均明顯升高(P<0.05)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2.2.3 血鈣與血清型膠原C端肽酶交聯(lián)變化的關(guān)系 見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，所有患者的血鈣水平與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)的變化沒(méi)有顯著相關(guān)(r=0.12，P=0.31)。

圖1 血鈣與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)相關(guān)性分析

2.2.4 血鈣與血清骨鈣素變化的關(guān)系 見(jiàn)圖2。由圖2可見(jiàn)，所有患者的血鈣水平與骨鈣素水平的變化明顯相關(guān)(r=0.036，P=0.002)，并且骨鈣素水平隨著血鈣水平的增加而增加。

圖2 血鈣與血清骨鈣素相關(guān)性分析

2.3 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者治療24周內(nèi)均未報(bào)告嚴(yán)重低血糖事件或高血糖事件，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

4 討論

2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)病率明顯增高[5-6]，而骨質(zhì)疏松后發(fā)生骨折使老年糖尿病患者的死亡率明顯增加。其次，糖尿病患者骨質(zhì)疏松和相關(guān)的骨折一直被臨床所低估[7]。因此，研究降糖藥對(duì)骨代謝的影響具有現(xiàn)實(shí)意義。

骨吸收和骨形成可通過(guò)血清、尿中的一些參數(shù)來(lái)反映，這些標(biāo)志物中一些是與骨形成相關(guān)的酶，另一些是骨形成或吸收過(guò)程中釋放進(jìn)入循環(huán)血中的骨成分。血清中的骨鈣素是由成骨細(xì)胞分泌并在骨吸收過(guò)程中由骨基質(zhì)釋放，其水平能特異性地反映骨形成情況；血清硬化蛋白是骨細(xì)胞合成的一種糖蛋白，能減少骨形成[8]。骨有機(jī)基質(zhì)中Ⅰ型膠原占90%以上，骨吸收過(guò)程中Ⅰ型膠原降解，釋放出的小肽片段從尿中排出，血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)具有特異性，所以，目前血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)是骨吸收的標(biāo)志物。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素濃度與血清葡萄糖水平呈相反比例[9]。此外，Mai等[10]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能刺激卵巢切除大鼠的骨鈣素產(chǎn)生。體外研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還能減弱高糖對(duì)成骨細(xì)胞增殖抑制的影響[11]。有報(bào)道，二甲雙胍能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和一氧化氮合成酶，直接刺激成骨細(xì)胞增生[12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)二甲雙胍單獨(dú)治療后，血清骨鈣素水平明顯增加，但對(duì)骨密度、血清Ⅰ型膠原C端肽酶和血鈣水平?jīng)]有明顯影響。而聯(lián)合組患者骨形成標(biāo)志物-骨鈣素水平明顯增加，而血清硬化蛋白明顯降低，并且骨吸收標(biāo)志物血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)明顯降低。表明二甲雙胍和鈣劑聯(lián)合治療能通過(guò)增加骨形成和抑制骨吸收對(duì)骨起保護(hù)作用。對(duì)血鈣水平與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯(lián)和骨鈣素水平的進(jìn)一步分析顯示，血鈣與骨鈣素水平具有正相關(guān)關(guān)系。暗示補(bǔ)鈣后血鈣水平的升高伴隨骨鈣素水平增加。此外,補(bǔ)充鈣劑不影響二甲雙胍的療效。

綜上所述，二甲雙胍和鈣聯(lián)合治療可能對(duì)老年2型糖尿病患者的骨具有保護(hù)作用，本研究結(jié)果有待于更大規(guī)模的人群試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，具體機(jī)制有待深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Vestergaard P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis[J].Osteoporos Int,2007,18(4):427-444.

[2] Chen HL,Deng LL,Li JF.Prevalence of Osteoporosis and its associated factors among older men with type 2 diabetes[J].Int J Endocrinol,2013:285729.

[3] Tolosa MJ,Chuguransky SR,Sedlinsky C,et al.Insulin-deficient diabetes-induced bone microarchitecture alterations are associated with a decrease in the osteogenic potential of bone marrow progenitor cells:preventive effects of metformin[J].Diabetes Res Clin Pract,2013,101(2):177-186.

[4] Wang C,Li H,Chen SG,et al.The skeletal effects of thiazolidinedione and metformin on insulin-resistant mice[J].J Bone Miner Metab,2012,30(6):630-637.

[5] Hofbauer LC,Brueck CC,Singh SK,et al.Osteoporosis in patients with diabetes mellitus[J].J Bone Miner Res,2007,22(9):1317-1328.

[6] Abdulameer SA,Sulaiman SA,Hassali MA,et al.Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus:what do we know,and what we can do[J].Patient Prefer Adherence,2012,6:435-448.

[7] Leidig-Bruckner G,Grobholz S,Bruckner T,et al.Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J].BMC Endocr Disord,2014,14:33.

[8] VanBezooijen RL,Roelen BA,Visser A,et al.Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation,but not a classical BMP antagonist[J].J Exp Med,2004,199(6):805-814.

[9] Starup-Linde J,Eriksen SA,Lykkeboe S,et al.Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients-a meta-analysis,and a methodological study on the effects of glucose on bone markers[J].Osteoporos,2014,25(6):1697-1708.

[10]Mai QG,Zhang ZM,Xu S,et al.Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats[J].J Cell Biochem,2011,112(10):2902-2909.

[11]Shao X,Cao X,Song G,et al.Metformin rescues the MG63 osteoblasts against the effect of high glucose on proliferation[J].J Diabetes Res,2014：453940.

[12]Cortizo AM,Sedlinsky C,Mccarthy AD,et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture[J].Eur J Pharmacol,2006,536(1-2):38-46.