培哚普利對慢性心力衰竭患者血漿偶聯(lián)因子6表達(dá)變化的影響

章海燕，龍明智

0 引言

線粒體偶聯(lián)因子6(CF6)是線粒體ATP合酶的亞基，其生物學(xué)效應(yīng)是參與質(zhì)子傳遞、能量轉(zhuǎn)導(dǎo)和ATP生成過程。近年發(fā)現(xiàn)，CF6密集分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面并分泌進(jìn)入血液，抑制前列環(huán)素(PGI2)及一氧化氮(NO)的合成或釋放，以循環(huán)激素樣方式發(fā)揮收縮血管、升高血壓等廣泛生物學(xué)效應(yīng)[1]。原發(fā)性高血壓、終末期腎病大血管并發(fā)癥、冠心病及急性心肌梗死患者血漿CF6含量大幅增加，提示其在以內(nèi)皮功能紊亂為核心的心血管疾病中可能起重要作用。慢性心力衰竭患者早期即存在嚴(yán)重的內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂，筆者在前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CF6在慢性心力衰竭患者血漿中水平明顯增高[2-4]。本研究旨在觀察慢性心衰患者應(yīng)用指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化治療后，其血漿CF6及PGI2水平的變化情況，以期為ACEI應(yīng)用于心衰患者提供更多的臨床理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年12月至2013年6月入住本院心內(nèi)科的慢性心力衰竭患者60例，男32例，女28例，平均年齡(69.77±13.35)歲。NYHA分級Ⅰ級10例，Ⅱ級19例，Ⅲ級20例，Ⅳ級11例。所有患者入院后常規(guī)進(jìn)行查體、心電圖、超聲心動圖、血脂、血糖、肝腎功能等檢查。有酮癥酸中毒、急性感染、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤、擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病所致心力衰竭病例被排除在外。另選擇同期門診健康體格檢查者20例，繼往無任何心血管疾病及其他特殊疾病，男12例，女8例，平均年齡(68.13±9.02)歲。

1.2 標(biāo)本收集 將健康對照組設(shè)為A組，同時將慢性心衰患者分為B、C、D 3組:B組20例(男10例，女10例)，因既往使用ACEI或ARB出現(xiàn)干咳或低血壓等不良反應(yīng)無法繼續(xù)采用ACEI治療的患者；C組20例(男12例，女8例)，在傳統(tǒng)心衰治療的基礎(chǔ)上加用培哚普利2 mg；D組20例(男9例，女11例)，為傳統(tǒng)治療加用培哚普利4 mg。所有患者分別在入院即刻及第5、10、14天，抽取肘靜脈血2 mL加入到含10%乙二胺四乙酸(EDTA)2 mg的抗凝管中，并加入抑肽酶1 000 kU，4 ℃離心(3 000 r/min)15 min。取血漿于-70℃條件下保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 指標(biāo)測定 CF6藥盒為美國Pheonix pharmaceutical Inc生產(chǎn)提供，PGI藥盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)放免技術(shù)所提供。樣品操作程序嚴(yán)格按藥盒說明進(jìn)行。CF6多克隆抗體與人CF6交叉反應(yīng)性為100%。與大鼠、小鼠CF6交叉反應(yīng)性分別為1%、2%，與人內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、C-型利鈉利尿肽-22等均無交叉反應(yīng)。CF6放免的敏感性為ED50∶1～270 pg/mL，樣本酸化后按說明書進(jìn)行測定。

2 結(jié)果

2.1 四組患者基本資料比較 四組患者年齡、性別、血壓、血糖、三酰甘油(TG)等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。慢性心衰各組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于A組，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 四組患者基本資科比較

2.2 慢性心衰組與健康對照組入院即刻血漿CF6及PGI2水平比較 在入院即刻和體檢當(dāng)日抽取慢性心衰患者和健康對照者血液，進(jìn)行CF6及PGI2水平的測定。與健康對照組相比，慢性心衰組CF6水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；PGI2水平低于健康對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 慢性心衰各組入院期間CF6及PGI2動態(tài)變化情況 慢性心衰各組經(jīng)治療后，血清CF6水平逐漸下降，而PGI2水平隨之逐漸上升。B、C、D組CF6水平分別在入院第14、10、5天較入院時出現(xiàn)明顯下降，PGI2在同一時間點(diǎn)出現(xiàn)明顯上升趨勢。且隨著培哚普利劑量的增加，其下降或上升趨勢更為明顯。見表3。

表2 兩組入院即刻血漿CF6及前列環(huán)素(PGI2)的水平測定結(jié)果(pg/mL)

表3 慢性心衰各組入院期間CF6及PGI2動態(tài)變化水平(pg/mL)

3 討論

CF6是線粒體ATP合酶柄區(qū)的一個亞單位，是基本的能量轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，又是一種血管活性物質(zhì)[5]。體內(nèi)各種組織中均有CF6分布，以心肌中含量最高，血管內(nèi)皮細(xì)胞膜也密集分布CF6。對心血管疾病的研究發(fā)現(xiàn)，CF6作為迄今唯一的前列環(huán)素內(nèi)源性阻滯劑，在高血壓、糖尿病、冠心病等心血管疾病中顯著升高，并與血管性假血友病因子等內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平明顯相關(guān)[6-9]。

CF6在體內(nèi)的釋放可受多種因素影響，剪切力或TNF-α等因素刺激可使其釋放進(jìn)入血液循環(huán)[10-11]。當(dāng)心肌缺血、血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡時，CF6也可受刺激釋放進(jìn)入血液循環(huán)[12]。進(jìn)入循環(huán)中的CF6是一個強(qiáng)烈的血管收縮肽，能夠抑制磷脂酶A2(PLA2)的活性，減少質(zhì)膜花生四烯酸的釋放，從而抑制PGI2的合成。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者在入院早期血液中CF6的水平明顯高于正常人群，PGI2水平顯著低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。推測其可能的機(jī)制為：慢性心力衰竭患者往往存在嚴(yán)重的心肌和內(nèi)皮細(xì)胞受損，同時伴有神經(jīng)體液因子的激活、血流動力學(xué)的改變，上述參與慢性心衰病理生理機(jī)制的因素均可刺激心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放CF6進(jìn)入血液循環(huán)，因此，CF6水平在慢性心力衰竭患者血液中明顯升高，進(jìn)一步抑制PGI2的合成，導(dǎo)致其在血液中濃度的降低。既往研究也證實(shí)這一點(diǎn)，CF6與其心功能分級亦有較強(qiáng)的相關(guān)性，心功能越差的患者，血液中CF6含量越高。

本研究同時動態(tài)觀察了慢性心衰患者入院給予進(jìn)一步治療后，血液中CF6及PGI2的變化情況。結(jié)果顯示，各組患者血液中的CF6水平在治療后均下降，PGI2相應(yīng)上升。且隨著培哚普利劑量的增大和治療時間的延長，其CF6下降和PGI2上升的趨勢越明顯。高劑量培哚普利組、低劑量培哚普利組和常規(guī)治療組的CF6水平分別在第5、10、14天較入院時明顯下降，且隨著時間的推移，各組CF6水平較前進(jìn)一步降低，說明培哚普利可以明顯降低慢性心衰患者的CF6水平，提高PGI2水平，上述趨勢呈劑量依賴性和時間依賴性，推測其可能的原因?yàn)椋篈CEI作為慢性心衰治療的基石，可以有效改善慢性心衰患者血流動力學(xué)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素，提高和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。而培哚普利作為ACEI，可能通過上述機(jī)制，抑制CF6向血液中的釋放，并提高PGI2水平，從而治療心衰，改善心衰患者預(yù)后。既往研究證實(shí)，CF6可作為內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志之一，并且參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，本研究進(jìn)一步提示其可能作為慢性心力衰竭診斷、治療及預(yù)后可能的血清標(biāo)志物。

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