還原型谷胱甘肽聯(lián)合生長(zhǎng)抑素在重癥急性胰腺炎治療中的臨床研究

丁金囡

0 引言

重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)病因復(fù)雜、病情兇險(xiǎn)，死亡率高，是腹部外科中最危重的疾病之一[1]。由于胰酶及炎性因子的大量釋放，SAP患者常出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭。生長(zhǎng)抑素是人工合成的生物活性物質(zhì)，有抑制胰酶分泌、減輕胰腺自身消化的作用[2]；還原型谷胱甘肽(Reduced glutathione，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的一種三肽，具有抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化等作用[3]。為研究還原型谷胱甘肽聯(lián)合生長(zhǎng)抑素對(duì)于SAP患者的治療效果，筆者進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了一定的成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2013年8月來(lái)我科住院治療的52例SAP患者，采用隨機(jī)數(shù)字法平均分為觀察組和對(duì)照組。觀察組26例，男18例，女8例；年齡27～61歲，平均年齡(46.4±4.2)歲。對(duì)照組26例，男15例，女11例；年齡26～62歲，平均年齡(47.2±5.1)歲。兩組患者均在發(fā)病24 h內(nèi)入院，臨床表現(xiàn)主要為上腹部疼痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱。研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均自愿簽署知情同意書(shū)。兩組患者的年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) SAP診斷根據(jù)：《2013年急性胰腺炎診治指南》[4]，以下3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即可診斷：①與AP符合的腹痛(急性、突發(fā)、持續(xù)、強(qiáng)烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍以上正常上限值；③增強(qiáng)CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學(xué)改變。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因引起的嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異常；②患有糖尿病、嚴(yán)重高血壓、血液病、腫瘤等；③嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)患者，精神異常、意識(shí)障礙患者。

1.4 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括吸氧、絕對(duì)禁食、胃腸減壓、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予奧曲肽0.3 g+生理鹽水57 mL 微量泵靜注，2.5 mL/h，24 h注完，連續(xù)使用7 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用還原型谷胱甘肽 1.5 g靜滴，1次/d，連續(xù)使用7 d。

1.5 觀察指標(biāo) ①癥狀、體征恢復(fù)正常時(shí)間，腹痛、腹脹消失時(shí)間，體溫恢復(fù)正常時(shí)間；②胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間；③血清淀粉酶、血清脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間；④肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TB)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)；⑤炎性細(xì)胞因子(標(biāo)本為血清)：白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定；⑥氧化指標(biāo)(標(biāo)本為血清)：血清丙二醛(MDA，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定)、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH-Px，采用三氯法測(cè)定)、超氧化物歧化酶(SOD，采用鄰苯三酚自氧化法測(cè)定)；⑦并發(fā)癥發(fā)生情況：呼吸窘迫綜合征、腎衰、肝衰、胰腺假性囊腫、胰腺膿腫；⑧死亡例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀、體征、胃腸道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間比較 觀察組腹痛、腹脹、胃腸道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；體溫恢復(fù)正常時(shí)間略短于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組癥狀、體征、胃腸道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間比較(d)

2.2 兩組肝功能比較 治療后，兩組ALT、AST、TB、γ-GT明顯降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組炎性因子及氧化指標(biāo)比較 治療后，觀察組IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、MDA、SOD均明顯降低，IL-10、GSH-Px明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，對(duì)照組IL-6、IL-8、CRP、TNF-α均明顯降低，GSH-Px升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MDA、IL-10、SOD與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、MDA、SOD均明顯低于對(duì)照組，IL-10、GSH-Px均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組肝功能情況比較

表3 兩組炎性因子及氧化指標(biāo)比較

2.4 兩組并發(fā)癥與死亡發(fā)生情況比較 觀察組呼吸窘迫綜合征、肝功能衰竭、胰腺假性囊腫、膿腫發(fā)生例數(shù)及死亡例數(shù)均略低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組并發(fā)癥與死亡發(fā)生情況比較(例,%)

3 討論

SAP治療困難，病死率約為25%[5]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要認(rèn)為源自細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的免疫損傷是SAP發(fā)生的重要原因[6]。SAP出血、水腫、壞死后，胰酶大量激活導(dǎo)致自身消化，并大量吸收入血，導(dǎo)致炎癥因子及氧自由基大量產(chǎn)生，機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變，血液高凝，并進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。SAP除引起SIRS和胰腺自身消化外，由于機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，還可致機(jī)體蛋白分解，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，胃腸道黏膜屏障破壞，免疫功能紊亂，最終出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至多器官功能衰竭[7]。免疫反應(yīng)的變化在SIRS和MODS、繼發(fā)性感染、膿毒性并發(fā)癥的發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。與SAP有關(guān)的炎性因子主要有IL、TNF-α、核因子-κB、血小板活化因子等。

有報(bào)道，微循環(huán)障礙是重癥胰腺炎惡化的一個(gè)重要原因[8]。血液流變學(xué)的改變引起組織的缺血再灌注損傷，大量氧自由基釋放，胰腺血管通透性增加，微血管痙攣，大量炎性因子如IL-6、IL-8、TNF-α等釋放入血，從而使全身組織器官受到損害。

重癥胰腺炎常并發(fā)肝功能損害，其可能原因主要有以下幾點(diǎn)：①炎性介質(zhì)直接介導(dǎo)肝細(xì)胞損害；②胰腺出血、水腫，壓迫膽總管，使膽道梗阻，膽汁排出障礙，造成肝細(xì)胞損害；③胰腺炎時(shí)，大量胰酶及炎性因子入血，使機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而造成肝臟血液循環(huán)障礙；④大量細(xì)胞因子直接損傷肝細(xì)胞；⑤胰腺出血、壞死，釋放出大量氧自由基，導(dǎo)致組織氧化損傷。胰腺炎損傷肝臟后，肝臟解毒及清除炎性因子、氧自由基的能力下降，從而使這些物質(zhì)引起更為嚴(yán)重的多器官功能障礙。

重癥胰腺炎的治療常采取非手術(shù)方式?，F(xiàn)臨床主要的治療方式包括：①液體復(fù)蘇治療，恢復(fù)有效循環(huán)血量，改善微循環(huán)[9]；②腸內(nèi)或腸外的營(yíng)養(yǎng)支持治療，維護(hù)腸道黏膜功能[10]；③對(duì)確診的胰腺感染、膿毒癥或MODS患者進(jìn)行抗感染治療；④連續(xù)性血液凈化治療，非選擇性清除促炎因子，改善各臟器功能[11]；⑤局部動(dòng)脈灌注治療，使藥物高濃度集中于胰腺組織，以控制胰腺病變發(fā)展；⑥內(nèi)鏡及手術(shù)治療。

生長(zhǎng)抑素治療重癥胰腺炎已得到研究者的認(rèn)可。生長(zhǎng)抑素具有抑制胰腺分泌和炎癥反應(yīng)的作用，對(duì)防治SIRS具有重要意義[12]。生長(zhǎng)抑素是具有多種生物學(xué)效應(yīng)的肽類激素，可以降低胰液、消化酶及碳酸氫鹽的分泌量。生長(zhǎng)抑素還可以刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，改善微循環(huán)，從而降低血淀粉酶水平；具有抑制胰酶活性、抑制纖維蛋白酶原激活的作用[13]；松弛Oddi括約肌，促進(jìn)胰液的排出，降低胰管內(nèi)壓力，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外，生長(zhǎng)抑素可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1表達(dá)增強(qiáng)，從而促進(jìn)胰腺組織的再生和修復(fù)。

生長(zhǎng)抑素對(duì)于控制炎癥發(fā)展有較好的作用，但對(duì)氧自由基的氧化損傷作用甚微。有研究報(bào)道，還原型谷胱甘肽對(duì)于SAP有較好的作用[14]。還原型谷胱甘肽是一種三肽，由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸通過(guò)脫水縮合而成[15]。GSH可激活多種酶，從而影響三大物質(zhì)的代謝，對(duì)于細(xì)胞的代謝起重要的調(diào)節(jié)作用。GSH還是體內(nèi)重要的氧化還原劑，可以直接或通過(guò)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶與過(guò)氧化物、自由基相結(jié)合，防止巰基的蛋白質(zhì)以及巰基酶被氧化，從而維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定、維持細(xì)胞骨架完整性和防止臟器損傷。因此，GSH是人體內(nèi)最為重要的非酶性氧化物，具有清除氧自由基、解毒、促進(jìn)鐵的吸收等多種生理作用[16]。GSH量的多少是評(píng)價(jià)機(jī)體抗氧化能力的重要參考依據(jù)之一。在SAP發(fā)生時(shí)，GSH可為氧自由基提供H+，將氧自由基轉(zhuǎn)化為水，從而防止細(xì)胞損傷。肝臟是GSH產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，對(duì)清除過(guò)氧化物具有重要作用，在肝臟病變或者低氧血癥時(shí)，GSH生成減少，從而進(jìn)一步損傷肝細(xì)胞功能。GSH還可以提高肝細(xì)胞對(duì)氧自由基的耐受程度，增加肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。有報(bào)道，GSH對(duì)于改善微循環(huán)、抑制絲裂原活化蛋白激酶活性、防止缺血再灌注損傷都有重要作用[17]。

IL-10是由Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其主要功能是抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN等因子，對(duì)抑制炎癥的發(fā)展有重要作用[18]；MDA是生物體內(nèi)自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，具有細(xì)胞毒性[19]；SOD也是生物體內(nèi)的活性物質(zhì)，能消除新陳代謝所產(chǎn)生的有害物質(zhì)，可對(duì)抗氧自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害，但與氧自由基反應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫仍對(duì)機(jī)體有部分毒害作用；MDA和SOD都是氧化因子。GSH-Px是機(jī)體內(nèi)廣為存在的一種過(guò)氧化物分解酶，能使有毒的過(guò)氧化物還原成無(wú)毒的羥基化合物，屬于氧化抑制因子[20-21]。

在本研究中，觀察組采用還原型谷胱甘肽聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療，較對(duì)照組治療效果明顯。在癥狀、體征、胃腸道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)間等方面，觀察組短于對(duì)照組，表明GSH聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療對(duì)緩解患者癥狀、促進(jìn)患者恢復(fù)有重要作用。在肝功能方面，兩組治療后ALT、AST、TB、γ-GT均較治療前降低，而與對(duì)照組治療后比較，觀察組降低更明顯，表明GSH聯(lián)合生長(zhǎng)抑素對(duì)患者的肝功能也具有保護(hù)作用。在炎性指標(biāo)方面，兩組IL-6、IL-8、CRP、TNF-α均較治療前下降，且觀察組下降更明顯，而兩組IL-10都較治療前上升，且兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明GSH聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療較單一生長(zhǎng)抑素治療抑制炎癥反應(yīng)的作用更明顯。在氧化指標(biāo)等方面，觀察組MDA與SOD的水平治療后明顯降低，而GSH-Px明顯升高；對(duì)照組MDA及SOD無(wú)明顯改變，雖然GSH-Px水平在治療后升高，但仍遠(yuǎn)低于觀察組。表明GSH在抗氧化損傷方面具有重要作用。在并發(fā)癥發(fā)生情況與死亡例數(shù)方面，觀察組均低于對(duì)照組，表明GSH聯(lián)合生長(zhǎng)抑素對(duì)減少患者并發(fā)癥，以及減少患者死亡例數(shù)具有積極作用。

綜上所述，還原型谷胱甘肽聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP具有癥狀緩解時(shí)間短、胃腸道功能恢復(fù)快、保護(hù)肝功能、抗炎及抗氧化作用強(qiáng)、并發(fā)癥發(fā)生較少等優(yōu)點(diǎn)，是一種有效的治療方式，值得臨床借鑒使用。

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