腫瘤壞死因子-α抑制劑治療銀屑病的研究進(jìn)展

江 燦，陳 金

JIANG Can，CHEN Jin

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都610031)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病率較高，易于復(fù)發(fā)，病程較長，尤以侵犯青壯年為多，對患者的身體健康和精神影響甚大［1］。傳統(tǒng)的治療方法，特別是針對中至重度銀屑病患者，有較多的不良反應(yīng)。近年來，隨著銀屑病免疫病理機(jī)制的深入及基因工程技術(shù)的發(fā)展，越來越多的生物制劑為銀屑病患者帶來了希望。本文就其中使用較多的腫瘤壞死因 子-α 抑 制 劑(tumor necrosis factor-αinhibition，TNF-α I)治療銀屑病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 銀屑病的免疫病理機(jī)制

銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為它是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾?。?］。其發(fā)病與T 淋巴細(xì)胞，主要是CD4+Th1 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)，致病過程包括初始T 淋巴細(xì)胞活化為記憶—效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞，記憶—效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)移行至皮膚，聚集于病變部位，分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮多種生物學(xué)功能而致病。

2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

TNF-α 是一種具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在擁有TNF-α、TNF-β、TNF-γ 的TNF 家族總活性中TNF-α 的活性占70% ～95%［3］，在異常情況下，特別是其水平升高時會導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸炎、克朗病等。新近研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損、血清、關(guān)節(jié)腔滑膜或細(xì)胞培養(yǎng)上清液中TNF-α 的水平較正常對照組明顯升高，經(jīng)治療后會有不同程度的下降，且銀屑病患者病情嚴(yán)重程度與TNF-α 的水平呈正相關(guān)，提示TNF-α 在銀屑病發(fā)病機(jī)制中有重要作用［4］。

TNF-α 主要由巨噬細(xì)胞分泌，其他類型的細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等在一定條件下也可產(chǎn)生和釋放TNF-α［5］，當(dāng)銀屑病免疫病理機(jī)制的開關(guān)被打開后，T 淋巴細(xì)胞中Th1、Th2 細(xì)胞均可產(chǎn)生TNF-α［6］，使其發(fā)揮致病的生物學(xué)效應(yīng)。已經(jīng)知道TNF-α 具有殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞、抗感染的作用，其還能參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，而后兩者在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。

2.1 參與炎癥反應(yīng) TNF-α 可激活單核巨噬細(xì)胞，使其產(chǎn)生和釋放大量的白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、PGE2 等炎性介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)［7］。同時，TNF-α 可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增加［7］，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-8、內(nèi)皮素(ET)、血小板激活因子(PAF)等介質(zhì)，而ET 是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)皮源性縮血管多肽，在炎癥中引起各器官血管收縮，血流量下降，并且導(dǎo)致器官病理改變［8］。另外，TNF-α 可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附白細(xì)胞，對于控制炎癥部位細(xì)胞的數(shù)量、決定炎癥的發(fā)生與發(fā)展起重要作用［9］。

2.2 促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化 TNF-α 可促進(jìn)T 細(xì)胞NHCⅠ類抗原表達(dá)，增強(qiáng)TL-2 依賴的胸腺細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)TL-2、CSF 和IFN-γ 等細(xì)胞因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來抗原刺激B 淋巴細(xì)胞的增殖和Ig 分泌，從而產(chǎn)生相應(yīng)的病理改變［10］，形成銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生和異常分化的病理特征。TNF-α 對銀屑病皮損的形成和維持具有重要作用，對其的調(diào)控可被認(rèn)為是強(qiáng)有效的阻斷銀屑病病理發(fā)展進(jìn)程的策略之一。

3 TNF-αI

近年來基于銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制中的某些關(guān)鍵步驟，研制和開發(fā)了不少靶位特異性的生物制劑。就生物類型而言，主要有單克隆抗體、融合蛋白、重組人源細(xì)胞因子或生長因子。就病因而言，主要有TNF-α I 如依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)和阿達(dá)木單抗(Adalimumab);抑制T 細(xì)胞活化或減少T 細(xì)胞遷移的依法珠單抗(Efalizumab);促使T 細(xì)胞凋亡的阿法西普(Alefaeept);B 細(xì)胞抑制劑如利妥昔單抗(Rituximab);抗IL-12 和IL-23 的優(yōu)特克單抗(Ustekinumab)。其中阿法西普、依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和優(yōu)特克單抗是經(jīng)美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)應(yīng)用的五種生物制劑，而依那西普、英夫利昔和阿達(dá)木均是TNF-α I，在中至重度銀屑病的治療上使用得越來越多。

3.1 依那西普 依那西普是全人源性的可溶性TNF-α 受體融合蛋白，由人類的TNF-α 受體P57 的細(xì)胞外部分與IgG1 的Fc 段連接產(chǎn)生，對TNF-α 具有高親和力，能結(jié)合血清中TNF-α，阻斷其與細(xì)胞表面的TNF-α 受體結(jié)合，抑制由TNF-α 受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。有資料顯示依那西普對Th17 細(xì)胞有抑制作用，而Th17 細(xì)胞在銀屑病免疫機(jī)制中起關(guān)鍵性的作用［11］。該藥于2004 年獲得美國FDA 批準(zhǔn)，推薦用法為:50 mg 皮下注射，每周2次，3 個月后給予維持劑量每周1 次50 mg。有臨床研究表明，依那西普25 mg 皮下注射，每周2 次起效更快，50 mg 每周1 次相對患者更便捷，能提高依從性［12］。

依那西普上市較早，各國多個臨床研究表明其治療中至重度銀屑病療效肯定［13～15］，且有助于緩解患者的抑郁情緒和虛弱感［14］。依那西普對于關(guān)節(jié)病型銀屑病有突出療效，有臨床研究銀屑病的關(guān)節(jié)炎患者265 例取得了明顯療效［16］。依那西普的不良反應(yīng)主要是局部注射反應(yīng)、感染、腫瘤、脫髓鞘性疾病、血細(xì)胞減少與再生障礙性貧血、狼瘡樣藥物反應(yīng)、血管炎、充血性心力衰竭、頭痛、腹瀉等。TNF-α I 抑制了TNF-α 抗腫瘤的作用，其所致的惡性腫瘤主要是淋巴瘤，其中81%為非霍其金淋巴瘤，實體腫瘤很少見［17］，但總體而言嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在各個臨床試驗研究中與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種抗TNFα 的鼠-人嵌合單克隆抗體，由鼠IgG 的Fab 段與人類IgG 的Fc 段部分嵌合組成，能與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-α 結(jié)合，阻斷TNF-α 與細(xì)胞表面的TNF受體P55 和P57 蛋白結(jié)合，使TNF-α 喪失生物活性。美國FDA 在2006 年批準(zhǔn)該藥用于治療銀屑病。推薦劑量為:5 mg/kg，靜脈滴注，給藥時間為0、2、6 周，以后每8 周一次。

北美和加拿大的一項隨機(jī)臨床試驗(n=835)中［18］，患者按標(biāo)準(zhǔn)療程(第0、2、6 周)隨機(jī)分配，分別給予3.5 mg/kg 該藥或安慰劑，14 周后在各給藥劑量組內(nèi)重新隨機(jī)分配，分別給予間歇治療和連續(xù)治療。50 周后相對于間歇給藥，英夫利昔單抗連續(xù)治療在銀屑病面積嚴(yán)重程度指數(shù)PASI(Psoriasis Area Severity Index，PASI)積分得到了更明顯的改善。Antoniou 等［19］用英夫利昔單抗治療62 例重癥銀屑病患者，其中30 例關(guān)節(jié)病型銀屑病，18 例曾住院治療，57 例曾應(yīng)用系統(tǒng)治療，22 例經(jīng)其他生物制劑治療療效弱或無效。用藥6 周時達(dá)到PASI70 的患者占70.0%，14 周占84.4%。接受生物療法后，當(dāng)PASI 至少減少到75%時，患者的生活質(zhì)量會有重大改進(jìn)。英夫利昔單抗治療中重度銀屑病起效快，其藥物不良反應(yīng)與依那西普類似，最輕的為局部注射反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)在多個研究中均報道過的包括惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重輸液反應(yīng)和狼瘡樣綜合征，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，具有較好的療效和耐受性。

3.3 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是一種抗TNF-α 的全人源性IgG1 單克隆抗體，可與游離的TNF-α 以及膜結(jié)合型TNF-α 特異性高效結(jié)合，并阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF 受體P55 和P75 的相互作用。阿達(dá)木單抗于2003 年1 月首次在美國上市，隨后相繼在德國、英國和愛爾蘭獲準(zhǔn)上市，2008 年獲得美國FDA 批準(zhǔn)。推薦劑量為:起始劑量80 mg，皮下注射，第2 周40 mg，以后每兩周40 mg。

Menter 等［20］對1212 例中至重度銀屑病患者進(jìn)行了長達(dá)52 周的阿達(dá)木單抗隨機(jī)對照Ⅲ期試驗，結(jié)果顯示約1/2 患者PASI 評分較治療前降低90%以上，約1/4 患者達(dá)到皮疹完全消退。其不良反應(yīng)除局部注射反應(yīng)外，經(jīng)常報告的有(按降序排列):鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、惡性、支氣管炎、腹瀉、咳嗽、血壓升高、鼻竇炎、流感、尿路感染、背痛和皮疹。嚴(yán)重的不良反應(yīng)有嚴(yán)重感染、活動性結(jié)核、充血性心力衰竭、心肌梗死、脫髓鞘性疾病、全血細(xì)胞減少。在接受治療的患者中出現(xiàn)了更多的腫瘤病例，包括淋巴瘤和非黑素瘤皮膚癌。目前，阿達(dá)木單抗的銀屑病隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期試驗仍在國內(nèi)外進(jìn)行中，以檢驗其療效及安全性。

3.4 不良反應(yīng)和禁忌證 上述3 種TNF-α I 在臨床運(yùn)用中的不良反應(yīng)主要包括靶位相關(guān)和制劑相關(guān)良兩種。靶位相關(guān)的不良反應(yīng)主要是感染、腫瘤、心力衰竭、脫髓鞘性病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。其中心力衰竭、脫髓鞘性病和SLE 大部分可以鑒別和治療，而嚴(yán)重感染和腫瘤在報道中通常與其他免疫抑制劑聯(lián)用有關(guān)，目前只能在用藥前進(jìn)行篩查、密切監(jiān)視和隨訪可以防止和減少感染及腫瘤的發(fā)生。許多充血性心力衰竭患者體內(nèi)TNF-α 水平增高，且與疾病活動性有關(guān)，但在臨床上應(yīng)用TNF-α I 治療充血性心力衰竭無任何益處，反而增加危險性，高劑量英夫利昔單抗(10 mg/kg)就可能增加心力衰竭惡化的危險［21］。脫髓鞘性病和TNF-α I 的關(guān)系還不清楚。有患者在應(yīng)用TNF-α I 治療時出現(xiàn)SLE 癥狀，而停藥后癥狀可以消退［22］。制劑相關(guān)的不良反應(yīng)最常見的為局部注射反應(yīng)，但也最容易得到控制。

伴有活動性腫瘤、活動性肺結(jié)核、嚴(yán)重感染和敗血癥的患者禁用TNF-α I。伴有輕度充血性心力衰竭、慢性感染和攜帶HIV 的患者盡量避免使用TNFα I。和其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A 等同時應(yīng)用時要特別注意對肝腎的損害。應(yīng)當(dāng)注意的是，曾觀察到結(jié)核的播散、心力衰竭的加重和應(yīng)用英夫利昔單抗有關(guān)，神經(jīng)髓鞘損傷、SLE 可能和應(yīng)用依那西普有關(guān)，淋巴系統(tǒng)的某些惡性腫瘤可能和阿達(dá)木單抗有關(guān)。有研究指出這些因素可能是由于生物制劑的免疫原性導(dǎo)致特定的抗藥物抗體(ADAs)的發(fā)展，ADAs 可以導(dǎo)致藥物的反應(yīng)不佳，影響藥物的安全性。把ADAs 作為一項常規(guī)的檢測，對于藥物管理和生物制劑的選擇將會有益［23］。

3.5 聯(lián)合用藥 生物制劑與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療銀屑病的資料尚少。Cather 等用依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、中波紫外線(UVB)、環(huán)孢素(CyA)、卡泊三醇治療銀屑病，全部患者均有進(jìn)步［24］，但樣本量太小，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。近年國內(nèi)有依那西普聯(lián)合阿維A 獲得了比依那西普單獨(dú)治療銀屑病更明顯的療效優(yōu)勢［25］。一般為降低發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，臨床上多單獨(dú)使用生物制劑，故聯(lián)合用藥方面還有待長期研究。

3.6 效益比較 幾種TNF-α I 治療銀屑病療效肯定，但有部分患者在經(jīng)治療后仍會出現(xiàn)某些活動性疾病或者復(fù)發(fā)［23］，針對同一類生物制劑，其間的比較效益應(yīng)該成為我們要重視的問題［26］。除了不良反應(yīng)、禁忌證、經(jīng)濟(jì)成本等因素外，目前沒有更多的指標(biāo)來指導(dǎo)患者選擇相對正確的TNF-α I，而只能依靠經(jīng)驗性的選擇。有研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗比依那西普起效更快，有效率高，應(yīng)用前景更樂觀［27］。阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗相比，前者免疫源性低，刺激機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體的能力相對較弱。

4 結(jié)語和展望

對于中至重度銀屑病患者，或在傳統(tǒng)治療方法無效及不能耐受、對其他治療藥物有禁忌證的銀屑病患者，生物制劑為其治療開啟了一扇大門。TNFα I 作為中堅力量，多年來的臨床數(shù)據(jù)支持其治療銀屑病的療效和安全性，但在單獨(dú)使用或聯(lián)合用藥的長期療效、降低TNF-α I 的免疫原性、不同TNF-α I 之間的比較效益以及針對新作用靶點(diǎn)TNF-α I 的產(chǎn)生等方面，我們期待有更多的探索和研究。

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