胰島素干預(yù)治療對于糖尿病骨折愈合的影響

李 晨 李金源 黃碧坤 彭宏峰

(河北聯(lián)合大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000)

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2011年統(tǒng)計，全球糖尿病患病人數(shù)為3.66億，預(yù)計2030年將達到5.52億，相當(dāng)于每10秒鐘增加1名糖尿病患者，或者每年增加1000萬名患者。在中國，糖尿病的患病率在近10年翻了近兩倍。本病中年以上為多見，少數(shù)為青少年患者，且患者個體的差異性很大。治療上，由于原發(fā)性糖尿病病因未明，至今仍無特效治療措施，但仍可通過多種治療手段有效的控制血糖，如增加運動，調(diào)節(jié)飲食，藥物治療等。臨床上主要用于治療糖尿病的藥物有胰島素和各類口服降糖藥。常用口服降糖藥要降低血糖，無論是協(xié)助胰島素作用，還是促進胰島素分泌，都不能沒有胰島素的參與。因此，如果僅使用口服藥物控制血糖，就要求患者的胰島細胞必須有較好的分泌胰島素功能。當(dāng)然，胰島素作為一種外源性的藥物來使用，在使用不當(dāng)?shù)那闆r下，它也可能會發(fā)生以下副作用:①低血糖反應(yīng)。②體質(zhì)量增加。③屈光不正。④水腫。⑤變態(tài)反應(yīng)。⑥注射部位皮下脂肪萎縮。⑦胰島素抗藥性等。

1 糖尿病患者更易骨折

眾多研究表明糖尿病患者易發(fā)生骨折［1］。糖尿病與骨折的關(guān)系因此也受到越來越多的重視。骨質(zhì)疏松是常見的糖尿病并發(fā)癥，臨床上稱之為糖尿病骨質(zhì)疏松(Diabetic Osteoporosis，DO)。是一種由糖尿病并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易發(fā)骨折的全身性代謝性骨病。國際骨質(zhì)疏松基金會與中國健康促進基金會于2008年10月20日發(fā)布了《骨質(zhì)疏松防治中國白皮書》該書指出:目前，我國50歲以上人群中骨質(zhì)疏松癥總患病率為15.7%，隨著人口壽命的延長，這一比例還在逐步增加。我國70%～80%的中老年骨折是因骨質(zhì)疏松癥引起的。

1.1 糖尿病患者骨折后難以愈合 糖尿病患者骨折后的愈合情況一般都不理想，這是廣大臨床骨科醫(yī)師普遍遇到的問題。而影響骨折愈合的原因現(xiàn)在還不很清楚，但很多學(xué)者認為可能是通過影響細胞因子和細胞而影響到骨折愈合。最近的研究發(fā)現(xiàn)成骨細胞上具有胰島素和胰島素樣生長因-1(IGF-1)的受體，而胰島素和IGF-1具有促進其分化、增殖的作用，糖尿病由于能夠?qū)е乱葝u素和IGF-1的缺乏從而使成骨細胞的功能受到一定影響。Kemink等［2］在糖尿病股骨頸骨量減少的患者中發(fā)現(xiàn)其IGF-1含量明顯低于無骨量減少的患者。長期血糖濃度升高可以致使糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)大量的積聚在骨膠原蛋白上，還有一些AGEs可以跟跨膜的免疫球蛋白超家族的AGEs受體相結(jié)合。這些過程或許干擾了膠原蛋白和成骨細胞之間的相互粘附，使得成骨細胞的分化和功能受到干擾，同時此過程又可以刺激導(dǎo)致破骨細胞的分化成熟和活性增強的細胞因子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、一氧化氮等的分泌［3］，使得骨形成和骨吸收平衡遭到破壞而引起骨密度下降［4］。

1.2 糖尿病也可能通過對膠原纖維的作用影響骨折愈合 國外學(xué)者Macey等［5］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的大鼠骨折愈合過程中局部骨痂中細胞構(gòu)成的指標如總DNA含量降低40%，由此推測糖尿病可能通過降低局部骨痂膠原含量，抑制局部骨痂中細胞的增殖進而影響骨折愈合的?，F(xiàn)在雖然可以證實糖尿病可以減少膠原的合成，進而延緩骨組織的愈合，但是其究竟通過何種具體的途徑實現(xiàn)的還不是很明確，等待著進一步的研究和探討。

2 使用胰島素干預(yù)治療

Follak等［6］在糖尿病BB/OK鼠骨折愈合的研究中發(fā)現(xiàn)，與血糖控制組和正常組相對照，未使用胰島素干預(yù)治療的糖尿病組BB/OK鼠在骨折后4周，逐步出現(xiàn)嚴重的礦化紊亂，主要表現(xiàn)為礦化參數(shù)下降，骨沉積及骨形成降低、礦化時間及細胞增殖延遲、生物力學(xué)性能降低，并且骨折處明顯延緩愈合。Beam等學(xué)者［7］在糖尿病鼠骨折愈合的研究中發(fā)現(xiàn)，血糖未控制組，骨折部位的細胞增殖減少，力學(xué)強度和骨質(zhì)量明顯較非糖尿病組下降。而采用胰島素干預(yù)治療組與非糖尿病組在細胞增殖、骨生物力學(xué)性能方面沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這些研究都證實:采用胰島素干預(yù)的方法，可使機體糖尿病的骨代謝狀態(tài)得到較好的糾正，從而使骨折修復(fù)過程中骨礦化、細胞分化的異常變化及降低的生物力學(xué)特性能得以改善。

眾多的臨床、動物實驗或者體外研究都提示胰島素干預(yù)治療能在糖尿病環(huán)境下有效的促進骨愈合，但胰島素在這一過程中的作用機制尚需要進一步研究和闡明，這也是當(dāng)下研究的熱點。

2.1 胰島素通過影響機體血糖和代謝狀況，對骨細胞的間接作用 胰島素具有明確的降糖作用。由于高血糖環(huán)境會抑制骨髓源基質(zhì)細胞分化成成骨細胞，降低堿性磷酸酶活性［8］。胰島素有效控糖，可以減少血糖代謝物在細胞內(nèi)聚集，改善骨細胞的微環(huán)境，抑制破骨細胞功能，使堿性磷酸酶活性得到提升，從而促進成骨細胞分化［9］。

胰島素還能和其他促進骨形成的因子有協(xié)同作用，如IGF-1和甲狀旁腺激素(PTH)。胰島素可顯著下調(diào)許多組織，包括骨組織內(nèi)的IGF-1，可以使骨細胞對周圍環(huán)境中的IGF更為敏感。而IGF-1本身有調(diào)節(jié)骨吸收、抑制骨膠原降解的作用，可以有效的維持干骨量［10］。適量甲狀旁腺素可促進腎小管重吸收鈣離子，有利于骨質(zhì)更新胰島素與甲狀旁腺素有協(xié)同作用。對骨修復(fù)作用而言，兩種物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用較二者分別單獨使用時的效力明顯提高。但也有一些報道指出，當(dāng)胰島素與PTH同時作用或作用在PTH之前時，胰島素對于PTH的第二信使的會產(chǎn)生有抑制作用［11］。因此，有必要繼續(xù)深入研究胰島素和PTH對骨作用的潛在的聯(lián)系。

Zhang等［12］指出糖尿病小鼠在胰島素治療前會出現(xiàn)骨密度降低，并伴有鈣、磷鎂、鍶、鉀等元素的丟失，治療后骨密度上升，各種元素水平升高，提示胰島素可促進微量元素的吸收，從而有利于骨質(zhì)形成。

2.2 胰島素對骨細胞的直接作用 成骨細胞是胰島素作用的重要靶細胞，其表面存在胰島素受體。有學(xué)者認為，胰島素通過成骨細胞表面存在的胰島素受體刺激核苷的合成，從而促進成骨細胞的增殖，并通過成骨細胞內(nèi)氨基酸的堆積，恢復(fù)糖尿病動物血循環(huán)中胰島素樣生長因子(IGF)的水平。近期研究表明，糖尿病狀態(tài)下，骨組織中標志前成骨細胞的一些蛋白的基因表達水平減低，導(dǎo)致基質(zhì)細胞不能分化為成熟成骨細胞。使用胰島素干預(yù)治療可很大程度地在組織和分子水平上糾正這種異常［13，14］。

胰島素受體不僅存在于成骨細胞表面也存在于破骨細胞表面，并且破骨細胞分布更多。胰島素通過與破骨細胞表面的胰島素受體的相互作用，抑制其活性［15］，減少骨質(zhì)吸收。

雖然很多實驗證實胰島素可促進骨形成，但也有一部分學(xué)者持不同觀點，他們認為胰島素缺乏或胰島素抵抗反而會有利于骨形成。Kanazawa［16］等報道了344例女性2型糖尿病患者經(jīng)胰島素治療后椎體骨折發(fā)生率上升，故推測胰島素可能會促進了骨質(zhì)疏松發(fā)展。還有SallerA等學(xué)者的研究指出［17］，正在接受胰島素治療的2型糖尿病患者骨折的發(fā)生率明顯升高。他們中有人提出過氧化物體增殖物激活受體(PPARr)活性缺失，可抑制胚胎干細胞向脂肪細胞分化，從而有助于更多的成骨母細胞分化。有研究［18］表明，糖尿病早期骨密度較正常值要高，后期減低，考慮因為糖尿病后期胰島細胞功能衰竭，胰島素水平降低，無法有效的抑制破骨細胞活性而引起的。但這些觀點依據(jù)都尚少，需要進一步探討和研究。

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