糖尿病性黃斑水腫的治療進(jìn)展

何乾尚

（廣西百色市人民醫(yī)院，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院眼科，廣西 百色 533000 E－mail：heqianshang＠163.com）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管病并發(fā)癥之一，是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管、小動(dòng)脈、小靜脈的病理性改變以及這些微血管阻塞或滲漏而引起的一系列病變。導(dǎo)致糖尿病患者視力下降最主要的原因是糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），可發(fā)生在非增殖期和增殖期DR。DME 病理過程復(fù)雜，具體機(jī)制尚未完全明確。根據(jù)2010年發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，我國20歲以上的成年人糖尿病的患病率已增加為9.7%，其中男性為10.6%，女性為8.8%［1］。隨著糖尿病發(fā)病率的增多DME 的發(fā)病率亦有增多趨勢。因此，能否對DME的有效治療非常重要，本文對DME 的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做如下綜述。

1 激光光凝治療

目前治療DME的主要方法仍是激光光凝治療［2］。激光治療的目的是減少水腫和穩(wěn)定或增進(jìn)視力。國際眼科理事會在2003年制訂的糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床推薦指南：合并黃斑水腫的嚴(yán)重非增殖期DR 患者有時(shí)可以行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)（panretinal phtotocoagulation，PRP），先行局部或格柵樣激光光凝后再行PRP治療黃斑水腫，可以降低黃斑水腫患者視力下降的風(fēng)險(xiǎn)［3］。路露等［4］用577nm 多點(diǎn)掃描距陣激光行黃斑區(qū)格柵樣光凝聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝治療DME患者26例（32眼），全部患者光凝術(shù)前與光凝術(shù)后3個(gè)月最佳矯正視力（BCVA）比較發(fā)現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊吖饽g(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行格柵或局部光凝治療黃斑水腫，可改善視網(wǎng)膜血管滲透性，利于修復(fù)血—視網(wǎng)膜屏障，視網(wǎng)膜供氧增加從而減少持續(xù)性黃斑水腫的發(fā)生。美國DR 早期治療與研究小組（the early treatment diabetic retinopathy study research group，ETDRSG）的研究提示：有臨床意義的黃斑水腫一旦出現(xiàn)，應(yīng)立即考慮行激光治療。尚志宏等［5］對局限性DME的50只眼和彌漫性DME的36只眼分別行局灶光凝和格柵光凝治療，術(shù)后局限性DME 組視力提高18眼，無變化24眼，視力下降8眼，彌漫性DME 組視力提高6眼，無變化25眼，視力下降5眼。局限性DME 組比彌漫性DME組效果好。王少杰等［6］行倍頻Nd：YAG 激光格柵狀光凝治療彌漫性DME，可顯著改善黃斑區(qū)滲漏、視網(wǎng)膜水腫和視力。DME采用閾下微脈沖半導(dǎo)體激光（subthreshold micropulse diode，SMD）治療，能減小光凝引起的脈絡(luò)膜損害，減輕黃斑水腫和 提 高 視 力［7］。Venkatesh等［8］進(jìn) 行810nm 閾下微脈沖激光與Nd：YAG（532nm）傳統(tǒng)連續(xù)波激光的前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)，在隨訪6個(gè)月后顯示兩種方法在患者視力、對比敏感度、黃斑水腫減退均有相同療效，但首次行多焦視網(wǎng)膜電圖的檢查提示前者對黃斑區(qū)視功能的保護(hù)作用優(yōu)于后者。徐斌等［9］研究發(fā)現(xiàn)，黃色微脈沖激光和傳統(tǒng)格柵激光光凝治療DME均能提高患者視力，降低黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）；前者可提高患者視網(wǎng)膜平均光敏感度（MS），而后者降低了患者M(jìn)S。國內(nèi)SMD 的使用仍需要進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究。

2 藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可以通過多種機(jī)制來減輕黃斑水腫，但其抗炎作用占主導(dǎo)地位，通過減少花生四烯酸衍生物的生成，以減少視網(wǎng)膜血管的滲透性，糖皮質(zhì)激素還可抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生，穩(wěn)定細(xì)胞膜和增強(qiáng)其緊密連接以修復(fù)血－視網(wǎng)膜屏障。目前臨床應(yīng)用較多的主要有曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、醋酸氟氫松等。大量的小規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，玻璃體腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA）對彌漫性DME 及對激光治療無效的DME 患者有短期療效［10］。欒春生等［11］研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射不同劑量TA 治療DME，在開始的半年內(nèi)視力改善和維持時(shí)間有劑量依賴性，但在半年后無明顯劑量依賴性。由于激素性青光眼和白內(nèi)障的發(fā)生率，臨床上使用時(shí)應(yīng)注意注射后的隨訪觀察。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子拮抗藥 VEGF已被證實(shí)在DR 和黃斑水腫的發(fā)展中起關(guān)鍵調(diào)控作用?？筕EGF 藥物最初主要用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（age related macular degeneration，AMD），后來廣泛用于各種疾病導(dǎo)致的黃斑水腫。目前臨床上使用的抗VEGF 藥物主要有Pegaptanib（Macugen）、Ranibizumab（Lucentis）和Bevacizumab（Avastin）。哌加他尼鈉（Pegaptanib）是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2004年批準(zhǔn)用于玻璃體腔內(nèi)注射治療眼部新生血管疾病的藥物。Sultan等［12］研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射哌加他尼鈉治療DME，患者視力提高，黃斑水腫程度減輕，術(shù)后無明顯不良反應(yīng)。一項(xiàng)臨床雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)將172 例DME 患者隨機(jī)分為4 組，以0.3、1.0、3.0mg哌加他尼鈉劑量及安慰劑行玻璃體腔注射，證實(shí)注射不同劑量的哌加他尼鈉，各組間療效無明顯差異，患者視力均提高，黃斑水腫減輕；安慰劑組無明顯療效［13］。貝伐單抗（Bevacizumab）最先被批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)腸癌的治療［14］，被眼科醫(yī)生用來治療眼部新生血管性疾病如AMD 和DME。錢彤等［15］研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射Avastin 后，黃斑水腫明顯減輕，視力穩(wěn)定并提高，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)。因其作為眼科非適應(yīng)證藥物，限制了在臨床上的廣泛推廣、應(yīng)用。FDA 于2006年正式批準(zhǔn)雷珠單抗（Ranibizumab）用于AMD 的臨床治療。2012年FDA 批準(zhǔn)雷珠單抗（Ranibizumab）用于治療DME［16］。李秀娟［17］研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis治療DME，能明顯減輕血管滲漏及水腫程度，改善視力，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重眼部及全身并發(fā)癥。目前作為治療DME 的主要藥物。

2.3 玻璃體內(nèi)植入藥物釋放系統(tǒng) 目前有兩類藥物釋放系統(tǒng)正在進(jìn)行臨床研究：生物降解性置入物（如Osurdex地塞米松置入物）和非生物降解性置入物（如Retisert氟輕松置入物）。兩類置入物各有潛在的優(yōu)缺點(diǎn)。

3 手術(shù)治療

玻璃體切除術(shù)（pars plana vitrectomy，PPV）能有效減輕黃斑水腫，提高視力。目前玻璃體切割手術(shù)用于DME 的治療主要適用于彌漫性黃斑水腫伴玻璃體后皮質(zhì)緊張收縮。有研究采用玻璃體切割手術(shù)治療了87例存在玻璃體黃斑牽引的DME患者，手術(shù)后38%的患者視力提高2行及以上；黃斑中心凹厚度平均減少了160μm［18］。Kumar等［19］研究發(fā)現(xiàn)：玻璃體切割術(shù)后隨訪6個(gè)月，黃斑中心凹厚度有顯著下降，與激光治療相比，玻璃體切割術(shù)有著很大的優(yōu)勢，但是在視力的改善方面兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。玻璃體切除手術(shù)能有效解除玻璃體對視網(wǎng)膜的機(jī)械性牽拉，并清除玻璃體內(nèi)的炎癥因子，可以使玻璃體腔氧含量增加，達(dá)到減輕DME 的目的。內(nèi)界膜剝離術(shù)最早用于黃斑裂孔的手術(shù)治療，機(jī)制為解除黃斑切線方向牽拉。已用于黃斑水腫治療，適用于玻璃體積血、OCT 或術(shù)中發(fā)現(xiàn)黃斑水腫的患者。何建忠等［20］應(yīng)用玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜剝膜治療糖尿病黃斑彌漫水腫16例（17眼），術(shù)后隨訪3～12個(gè)月，視力提高2行及以上11眼，黃斑水腫消退15眼。

4 聯(lián)合治療

近年來，各種研究在探索治療DME 新藥、新方法法的同時(shí)，有強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療的趨勢。聯(lián)合治療能減少單藥劑量、減少副作用、增加安全性。聯(lián)合治療方案是將激光光凝、藥物、手術(shù)中兩者或三者聯(lián)合。Gillies等［21］進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示在提高視力方面IVTA 聯(lián)合激光治療組優(yōu)于單純激光治療組。近年來應(yīng)用抗VEGF 的藥物如Ranibizumab玻璃體注射和同時(shí)或延時(shí)格柵光凝治療糖尿病黃斑水腫比單獨(dú)光凝有更好的療效，黃斑水腫的程度減少，視力不同程度得到提高，視力降低的患者減少［22］。趙雙喜等［23］研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德有利于控制嚴(yán)重增殖性DR 患者的DME和提高視力。

5 展望

近年來DME在藥物和手術(shù)治療方面所取得的進(jìn)展，使得臨床醫(yī)生對DME的治療方法有較多選擇，但控制高血糖仍是DR的根本治療。治療DME的主要方法是激光光凝治療，其中格柵樣激光光凝、局部激光光凝廣泛用于DME 的治療。激光光凝如何有效安全地治療DME 仍需進(jìn)一步研究、完善。各種聯(lián)合治療將成為DME治療的趨勢，但各種聯(lián)合治療方法仍缺乏大規(guī)模的臨床研究，仍需進(jìn)一步研究。玻璃體內(nèi)植入藥物釋放系統(tǒng)將來可能成為眼內(nèi)給藥的主要途徑。DME 中西醫(yī)聯(lián)合治療，也是未來DME的臨床治療研究趨勢之一。

［1］ Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.New England J Med，2010，362（12）：1090－1101.

［2］ Bhagat N，Grigorian RA，Tutela A，et al.Diabetic macular edema：pathogenesis and treatment［J］.Surv Ophthalmol，2009，54（1）：1－32.

［3］ 黎曉新，廖菊生.眼底病激光治療指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：35－41.

［4］ 路露，徐延山.577nm 多點(diǎn)掃描距陣激光治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察［J］.天律醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，17（3）：416－419.

［5］ 尚志宏，荊毓陶，李紅.激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察［J］.臨床眼科雜志，2012，20（4）：345－346.

［6］ 王少杰，李暉，董麗，等.格柵狀光凝治療彌漫性糖尿病性黃斑水腫［J］.中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（1）：21－23.

［7］ Vujosevs S，Bottega E，Casciano M，et al.Microperimetry and fundus autofluorescence in diabetic macular edema：subthreshold micropulse diode laser versus modified early treatment diabetic retinopathy study laser photocoagulation［J］.Retina，2010，30（6）：908－916.

［8］ Venkatesh P，Ramanjulu R，Azad R，et al.Subthreshold Micropulse Diode Laser and Double Frequency Neodymium：YAG Laser in Treatment of Diabetic Macular Edema：A Prospective，Randomized Study Using Multifoeal Electrorel，inography［J］.Photomed Laser Surg，2011，29（11）：727－733.

［9］ 徐斌，戴奕娟，梁麗，等.黃色微脈沖激光與傳統(tǒng)格柵激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的療效比較［J］.中華眼底病雜志，2013，29（1）：18－20.

［10］ Javey G，Schwartz SG，F(xiàn)lynn HW.Emerging pharmaco therapies for diabetic macular edema［J］.Exp Diabetes Res，2012：548732.

［11］ 欒春生，韓娟，劉洋，等.不同劑量曲安奈德玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10（10）：7334.

［12］ Sultan MB，Zhou D，Loftus J，et al.Aphase 2／3，multicenter，randomized，double－masked，2－year trial of pegaptanib sodium for the treatment of diabetic macular edema［J］.Ophthalmology，2011，118（6）：1107－1118.

［13］ Cunningham ET Jr，Adamis AP，Altaweel M，et al.A phase Ⅱrandomized double－masked trial of pegaptanib，an anti－vascular endothelial growth factor aptamer，for diabetic macular edema［J］.Ophthalmology，2005，112（10）：1747－1757.

［14］ Marshall J.The role of bevacizumab as first－line therapy for colon cancer［J］.Semin Oncol，2005，32（6Suppl 9）：S43－S47.

［15］ 錢彤，黎曉新，尹虹，等.玻璃體腔注射貝伐單抗治療糖尿病性黃斑水腫療效觀察［J］.眼科研究，2009，27（2）：118－121.

［16］ Evoy KE，Abel SR.Ranibizumab：the first vascular endothelial growth factor inhibitor approved for the treatment of diabetic macular edema［J］.Ann Pharmaeother，2013，47（6）：811－818.

［17］ 李秀娟.重復(fù)玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫［J］.中華眼外傷職業(yè)眼病雜志，2013，35（12）：887－889.

［18］ Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Writing Committee，Haller JA，Qin H，et a1.Vitrectomy outcomes in eyes with diabetic macular edema and vitreomacular traction［J］.Ophthalmology，2010，117（6）：1087－1093.

［19］ Kumar A，Sinha S，Azad R，et al.Comparative evaluation of vitrectomy and dye－enhanced ILM peel with grid laser in diffuse diabetic macular edema［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2007，245（3）：360－368.

［20］ 何建忠，吳國基，方旭林.糖尿病黃斑彌漫性水腫的手術(shù)治療［J］.中國實(shí)用眼科雜志，2008，26（10）：1090－1091.

［21］ Gillies MC，McAllister IL，Zhu M，et al.Intravitreal triamcinolone prior to laser treatment of diabetic macular edema：24－month results of a randomized controlled trial［J］.Ophthalmology，2011，118（5）：866－872.

［22］ Diabetic Retinopathy Clinical Research Network，Elman MJ，Aiello LP，et al.Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema［J］.Ophthalmology，2010，117（6）：1064－1077.

［23］ 趙雙喜，曾軍.玻璃體切割術(shù)聯(lián)合曲安奈德治療嚴(yán)重PDR 患者的糖尿病性黃斑水腫［J］.眼科，2012，21（4）：248－252.