前列腺癌全雄激素阻斷療法與糖尿病的相關(guān)性研究進(jìn)展

孔祥斌 綜述，王志平 審校

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，甘肅蘭州 730030）

前列腺癌是一種男性常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌居男性癌癥發(fā)病率的首位和死亡率的第二位［1］，我國目前前列腺癌的發(fā)病率存在明顯上升的趨勢［2］，這對我國的前列腺癌診治提出不小挑戰(zhàn)。全雄激素阻斷療法（androgen deprivation therapy，ADT）作為一種常用的前列腺癌內(nèi)分泌療法，目前有大量的文獻(xiàn)報道其和糖尿病之間存在一定的相關(guān)性。這可能影響到前列腺癌的療效及生存率。明確ADT 治療和糖尿病之間存在的關(guān)系及其機(jī)理，對管理接受ADT 的前列腺癌患者有重要的意義。

1 ADT

目前雄激素阻斷療法主要是通過藥物或手術(shù)減少循環(huán)睪酮水平來達(dá)到抑制前列腺癌細(xì)胞生長的作用。藥物主要為促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）類似物，通過干擾垂體的興奮性，導(dǎo)致循環(huán)睪酮水平下降。手術(shù)多為切除雙側(cè)睪丸或雙側(cè)睪丸白膜下組織。ADT 作為一線雄激素阻斷療法，主要通過在此基礎(chǔ)上加用抗雄激素類藥物，以同時阻斷腎上腺源性雄激素，從而使這種阻斷更加徹底。

2 ADT與糖尿病的相關(guān)性

2.1 ADT與胰島素抵抗 盡管ADT 一開始對大多數(shù)患者來說是一種有效的療法，但是一些研究發(fā)現(xiàn)在接受治療后部分患者會出現(xiàn)一系列代謝綜合征，其中胰島素抵抗作為一種主要的代謝綜合征表現(xiàn)，在治療過程中經(jīng)常會出現(xiàn)。代謝綜合征（metabolic syn－drome，MS）［3］又可被叫做胰島素抵抗代謝綜合征，是由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常，引起多種物質(zhì)代謝失常的一種綜合征?；颊叱霈F(xiàn)肌肉萎縮、脂肪增加、向心性肥胖、高脂血癥及心梗的機(jī)率大幅上升。由于存在胰島素抵抗，相應(yīng)的也會出現(xiàn)高血糖和高胰島素血癥［4］。這些因素和前列腺癌的快速進(jìn)展及惡化有顯著的相關(guān)性，影響前列腺癌患者的生存率、死亡率以及生活質(zhì)量［5］。胰島素抵抗在抗雄激素治療的早期就可出現(xiàn)，有研究指出在接受ADT 治療的患者前3個月就可出現(xiàn)胰島素水平的迅速上升［6］。有報道指出其發(fā)生率甚至可達(dá)到34.1%［7］。一項研究，包含了18例接受ADT 治療12個月的前列腺癌患者、17例接受手術(shù)或放射治療的年齡匹配患者和18 例對照，顯示接受ADT 的前列腺癌患者更易形成胰島素抵抗和高血糖，而且ADT 的這種效應(yīng)獨立于年齡和身體指數(shù)而存在［8］。既然ADT 和代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)，眾所周知代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生相關(guān)性很高，那么能否認(rèn)為ADT 和糖尿病有關(guān)？

2.2 ADT和糖尿病 LAGE等［9］通過隨訪1 231例接受ADT 療法的患者和7 250例未使用的患者，發(fā)現(xiàn)接受ADT 的患者中約8.94% 在12 個月后診斷出糖尿病。而未接受ADT 的患者的糖尿病發(fā)病率則為6.99%（P＝0.02）。KEATING等［10］對美國癌癥中心的監(jiān)測、流行病學(xué)及預(yù)后（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）保健數(shù)據(jù)庫中73 196例患有局部前列腺癌的男性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在治療前未患糖尿病同時接受ADT 的64 721例患者中，有10.9%發(fā)展成為糖尿病。而且明確提出GnRH 類似物和糖尿病的發(fā)病率有關(guān)（HR＝1.44，P＜0.01）。相似的研究也指出接受GnRH 類似物治療的男性糖尿病發(fā)病率增加［11］。此外通過觀察前列腺癌患者中糖尿病人群的治療情況，還發(fā)現(xiàn)ADT 療法和糖尿病的惡化有關(guān)［12］。值得注意的是這幾項研究關(guān)注的人群主要是老年男性。那么在不同年齡段，ADT 和糖尿病的關(guān)系又如何呢？KEATING等［13］的另一項大型隊列研究主要探索了ADT 對各年齡段前列腺癌患者糖尿病發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)不同年齡段患者中ADT 與糖尿病發(fā)病率升高都存在顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。以上這些研究都從宏觀角度發(fā)現(xiàn)ADT 和糖尿病之間存在相關(guān)性。

3 ADT與糖尿病相關(guān)性的機(jī)制

3.1 激素軸之間的串?dāng)_ ADT 的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在降低體內(nèi)睪酮水平上。有研究表明Ⅱ型糖尿病和體內(nèi)的睪酮水平減少有關(guān)，胰島素抵抗可能起到某種關(guān)鍵性的作用［14］。如前所述，在接受ADT 的初期胰島素水平就可迅速上升［6］，提示體內(nèi)睪酮水平的變化和胰島素水平變化之間存在一定的聯(lián)系。目前還沒有低睪酮水平環(huán)境直接導(dǎo)致胰島素水平升高的確切證據(jù)。

胰島 素樣生 長因子1（insulin－like growth factors－1，IGF－1）主要受生長激素（growth hormone，GH）的調(diào)節(jié)，參與上皮細(xì)胞的增值和分化。研究發(fā)現(xiàn)IGF－1 與Ⅱ型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［15］。最近HARA等［16］通過研究發(fā)現(xiàn)，接受GnRH 類似物和抗雄激素聯(lián)合治療的患者，IGF－1的水平隨著治療的進(jìn)展在6個月內(nèi)上升了大約10%。同時，在接受ADT治療后，患者的IGF－1 水平變化與促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）密切相關(guān)，而未接受ADT 的患者，兩者之間沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性［17］。這提示ADT 可能引起GH／IGF－1軸與LH／睪酮軸之間發(fā)生某種串?dāng)_，從而表現(xiàn)出ADT 對糖尿病的影響。但是IGF－1本身也可參與調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的增值和分化。ADT 所引起的IGF－1變化，對前列腺癌細(xì)胞的增值和分化會產(chǎn)生何種作用，是否與ADT 前相同？尚不得而知。

3.2 炎癥因子的中介作用 白細(xì)胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）和腫瘤壞死因子－a（tumor necrosis factor－a，TNF－α）是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌進(jìn)行免疫應(yīng)答的炎癥性細(xì)胞因子，在免疫活動中有決定性的作用。Ⅱ型糖尿病與IL－6、TNF－α等一系列炎癥標(biāo)記物之間存在相關(guān)性［18］，這些循環(huán)炎癥標(biāo)記物在形成糖尿病的過程中可能獨立發(fā)揮作用，主要表現(xiàn)為空腹血糖升高時患者的TNF－α和IL－6的濃度會隨之產(chǎn)生變化。

睪酮之類的性激素在炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定的作用［19］，可影響TNF－α及IL－6等細(xì)胞因子的表達(dá)。一項體外研究發(fā)現(xiàn)雙氫睪酮可抑制IL－6mRNA 的轉(zhuǎn)錄和TNF 的釋放［20］。這說明睪酮和這些細(xì)胞因子的表達(dá)之間存在負(fù)相關(guān)。然而，KAPPOR等［21］通過研究20例性腺機(jī)能減退的Ⅱ型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)睪酮與TNF－α、IL－6 的表達(dá)無明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。最近的一項前瞻性研究檢測了72例患有非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的男性循環(huán)細(xì)胞因子和性激素水平之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在接受ADT 前后患者IL－6水平和性激素水平的關(guān)系發(fā)生改變［22］。在接受ADT 之前，循環(huán)IL－6水平和循環(huán)睪酮及雙氫睪酮濃度負(fù)相關(guān)，但和腎上腺激素或雌激素水平無關(guān)；而在接受ADT 后，患者的循環(huán)IL－6水平和睪酮和雙氫睪酮濃度呈正相關(guān)，同時也和雄烯二酮及雌激素水平正相關(guān)。這提示在ADT 治療期間炎癥因子和性激素之間存在一種協(xié)同效應(yīng)。但是仍然不清楚ADT 治療后患者睪酮和炎癥因子之間關(guān)系的改變是胰島素抵抗的直接作用還是減少的睪酮水平的副作用。

這些炎癥因子和糖尿病之間存在相關(guān)性，又和睪酮的表達(dá)有關(guān)，而且ADT 后，這種相關(guān)性會發(fā)生變化。這提示ADT 對糖尿病的影響可能通過細(xì)胞因子來實現(xiàn)，但是還有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來證實。

4 糖尿病對ADT療效的影響

以上這些研究都表明ADT 可誘使機(jī)體產(chǎn)生糖尿病，那么糖尿病患者接受ADT 治療時，對ADT 的療效又有何影響呢？

有研究發(fā)現(xiàn)未患前列腺癌的人群中，高胰島素水平與睪酮水平降低有關(guān)［23］。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的前列腺癌發(fā)病率較正常人群低［24］。此外，有研究表明Ⅱ型糖尿病患者前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平隨年齡升高的幅度低于正常人群［25］。而且服用二甲雙胍的患者其前列腺癌的發(fā)病率也較低［26］。這說明Ⅱ型糖尿病患者本身可能存在較低的前列腺癌發(fā)病率。然而在已經(jīng)患有糖尿病的前列腺癌人群中，有研究表明其所患前列腺癌相比那些未患Ⅱ型糖尿病人群具有更高的格里森評分［27］。而且盡管患者的PSA 水平較低，但是Ⅱ型糖尿病患者的前列癌惡性程度卻比較高［28］?？赡艿脑蚴茿DT加重糖尿病所引起的體內(nèi)代謝環(huán)境紊亂，這種代謝紊亂的主要表現(xiàn)就是胰島素水平的顯著升高，且已有研究指出高胰島素血癥是推進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的獨立危險因素［29］，從而表現(xiàn)為格里森評分的顯著升高，甚至發(fā)展成為雄激素抵抗型前列腺癌。

因此可以認(rèn)為，在未患前列腺癌時，糖尿病是一種保護(hù)因素，而在患有前列腺癌的糖尿病患者中，糖尿病可能會協(xié)同ADT 引起更加嚴(yán)重的激素環(huán)境紊亂。從而影響前列腺癌患者的生存及預(yù)后。

5 小 結(jié)

目前大量的臨床研究支持ADT 可致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病這一觀點，其潛在的機(jī)制主要表現(xiàn)在激素軸的串?dāng)_和炎癥因子介導(dǎo)方面，而且糖尿病和ADT 所導(dǎo)致的體內(nèi)激素環(huán)境變化和代謝紊亂，可促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展，對前列腺癌的生存率及預(yù)后會產(chǎn)生不利的影響。所以臨床上將ADT 作為糖尿病患者的前列腺癌療法時，應(yīng)充分考慮這方面的因素。同時值得一提的是，有關(guān)的分子機(jī)制研究還相對欠缺。

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