運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)對(duì)脂肪甘油三酯水解酶的影響及其機(jī)制研究現(xiàn)狀

劉桂 王曉慧

上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

肥胖癥是一種以脂類代謝紊亂為主的代謝性疾病，表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量增多、體積增大，甘油三酯（triglyceride，TG）在脂肪細(xì)胞的過多堆積。肥胖可顯著增加其相關(guān)疾病，包括2型糖尿病、冠心病、高血壓、脂肪肝等的發(fā)生率，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。運(yùn)動(dòng)和飲食控制是治療肥胖的有效手段，可通過促進(jìn)脂肪分解、利用，達(dá)到減脂的目的。2004年新發(fā)現(xiàn)的甘油三酯水解限速酶——脂肪甘油三酯水解酶（ATGL）對(duì)脂代謝、胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞分化有重要作用，成為當(dāng)今肥胖研究的熱點(diǎn)，并有可能成為治療脂質(zhì)代謝紊亂疾病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[1-5]。本文在介紹ATGL結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)上，圍繞運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)對(duì)ATGL表達(dá)和活性的影響及其機(jī)制做一綜述。

1 ATGL概述

ATGL的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)激素敏感脂肪酶 （hormone sensitive lipase，HSL）基因敲除小鼠的研究。HSL是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)和克隆的脂肪酶，長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是脂肪水解的限速酶。但HSL基因敲除小鼠并不出現(xiàn)肥胖、且體內(nèi)出現(xiàn)大量甘油二酯的堆積[1]，提示HSL是甘油二酯的限速酶，應(yīng)還有其它更關(guān)鍵的催化甘油三酯水解的脂肪酶。2004年Zimmermann[6]和Jenkins[7]等根據(jù)已知脂肪酶的特征性模序“GXSXG”和“α/β水解酶折疊式酯”搜索基因和蛋白數(shù)據(jù)庫，幾乎同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種新的存在于脂滴中的TG水解酶，分別命名為“adipose triglyceride lipase （ATGL）”和“calciumindependent phospholipase A2ζ （iPLA2ζ）”。不久，Villena等[8]也發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質(zhì)，命名為disnutrin?，F(xiàn)普遍把該脂肪酶統(tǒng)一命名為脂肪甘油三酯水解酶（adipose triacylglyceride lipase，ATGL）， 它特異性水解TG為甘油二酯，是TG起始代謝的限速酶。

1.1 ATGL的結(jié)構(gòu)和功能

小鼠ATGL基因定位在7F5染色體上，長(zhǎng)約6 kb，含9個(gè)外顯子，編碼的蛋白質(zhì)由486個(gè)氨基酸組成，分子量54 kD。人類ATGL基因位于1lp15.5染色體上，長(zhǎng)度為6.32 kb，含有10個(gè)外顯子，蛋白質(zhì)分子量為56 kD，由504個(gè)氨基酸組成，與小鼠氨基酸序列同源性高達(dá)84%[2，9]。 ATGL的N端含有“α/β水解酶折疊式酯”結(jié)構(gòu)域（特征是具有GXSXG序列）和“patatin”結(jié)構(gòu)域（脂肪酶的特征性結(jié)構(gòu)域），C端有富含疏水性氨基酸的結(jié)構(gòu)序列，幫助其定位于脂滴表面[9，10]。

作為TG水解的第一步關(guān)鍵限速酶，ATGL的功能主要是將TG水解為甘油二酯。TG的水解是一個(gè)連續(xù)的過程：①TG在ATGL或HSL的作用下水解為甘油二酯和游離脂肪酸（但該作用主要由ATGL催化）；②甘油二酯在HSL的催化下水解為單酰甘油和游離脂肪酸；③單酰甘油在限速酶——單酰甘油脂肪酶（MGL）催化下分解成為甘油和游離脂肪酸[10]。脂肪酸釋放入血，在骨骼肌等組織被氧化生成ATP，供組織利用。

ATGL基因敲除小鼠的出現(xiàn)使ATGL對(duì)體內(nèi)脂肪分解的重要作用得到進(jìn)一步證實(shí)。ATGL基因敲除小鼠出現(xiàn)肥胖，且其白色脂肪組織中的TG水解酶活性大幅下降，釋放游離脂肪酸的水平下降75%[3]。心肌、骨骼肌、肝、附睪等多種組織中出現(xiàn)TG的堆積，特別是心臟，TG異常堆積導(dǎo)致小鼠因心力衰竭而死亡。由于血中游離脂肪酸含量下降，小鼠得不到足夠的游離脂肪酸產(chǎn)熱而出現(xiàn)對(duì)低溫適應(yīng)性的下降，由于寒冷而死亡[11]。ATGL除了影響TG水解之外，還影響糖代謝。 Huijsman等[4]的研究表明，ATGL基因敲除小鼠不僅血漿游離脂肪酸減少，且糖代謝增強(qiáng)，糖的利用增多，使肌肉和肝中的糖原儲(chǔ)備顯著降低，甚至耗竭，這可能是小鼠最大跑臺(tái)速度和耐力運(yùn)動(dòng)時(shí)間分別減少42%和46%的原因。

Watt等[5]發(fā)現(xiàn)肥胖、胰島素抵抗大鼠骨骼肌ATGL蛋白水平降低，若將降低的ATGL蛋白水平增加到瘦型苗條大鼠的ATGL水平，則TG水平下降。Turpin等[12]發(fā)現(xiàn)，ATGL在肝中過表達(dá)能降低小鼠脂肪肝的發(fā)生。

1.2 ATGL的表達(dá)

ATGL最先在脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)其普遍存在于骨骼肌、心肌等許多非脂肪組織中。ATGL在小鼠白色和棕色脂肪組織表達(dá)最高，睪丸、心肌和骨骼肌次之，肝、脾、胸腺、腎臟、腦和肺組織也有低水平表達(dá)[9，10]。

Lee等[13]在對(duì)雞的研究中有類似的發(fā)現(xiàn)，即ATGL在雞的脂肪組織中高表達(dá)，在骨骼肌、心肌、肺、肝和腎臟中ATGL表達(dá)水平較低。

2 運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)對(duì)ATGL的影響

2.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)ATGL的影響

2.1.1 運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織ATGL表達(dá)的影響

脊椎動(dòng)物體內(nèi)能量主要以TG形式儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞內(nèi)脂滴中。當(dāng)機(jī)體能量缺乏或運(yùn)動(dòng)時(shí)，TG水解生成游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）和甘油，它們?cè)俦谎趸纸忉尫拍芰俊G水解的調(diào)節(jié)對(duì)于維持機(jī)體能量平衡起著非常重要的作用。

與其它組織相比，ATGL在脂肪組織中的表達(dá)水平最高，特別是在成熟的脂肪細(xì)胞中高度表達(dá)。Ogasawara等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，每周5次、持續(xù)9周的耐力跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)使大鼠脂肪細(xì)胞中ATGL mRNA和蛋白水平明顯增加，從而促進(jìn)TG水解，增加釋放入血的游離脂肪酸，供骨骼肌等組織利用。

2.1.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌ATGL表達(dá)的影響

骨骼肌是機(jī)體最重要的運(yùn)動(dòng)器官和能量代謝組織，骨骼肌中ATGL的含量直接關(guān)系到脂肪酸的處理及脂類物質(zhì)的分解代謝。人類骨骼肌纖維分為I型和Ⅱ型，I型為慢肌纖維，Ⅱ型為快肌纖維。I型肌纖維的有氧氧化能力較高，在以糖和脂肪的有氧代謝方式提供能量的有氧運(yùn)動(dòng)過程中起主要作用。Jocken等[15]首次證實(shí)ATGL蛋白在人骨骼?、裥图±w維中有表達(dá)。Watt等[5]用小RNA干擾技術(shù)降低骨骼肌肌管中ATGL水平，導(dǎo)致TG水解酶活性降低，使骨骼肌內(nèi)TG含量增加；而過表達(dá)ATGL則增強(qiáng)骨骼肌TG水解酶活性，促進(jìn)游離脂肪酸的釋放和氧化，證實(shí)了ATGL是骨骼肌中必不可少的TG水解酶。

Alsted等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，8周耐力運(yùn)動(dòng)使人骨骼肌ATGL蛋白顯著增加（約2倍），同時(shí)肌肉中的TG降低，血中游離脂肪酸明顯增多。這說明運(yùn)動(dòng)有助于ATGL表達(dá)，有利于TG轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸，從而為機(jī)體提供能量。Stephenson等[17]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加白色脂肪組織代謝，ATGL的上調(diào)提高了脂肪代謝速率，有利于骨骼肌細(xì)胞更多地分解脂肪供能，這可能與運(yùn)動(dòng)耐力增強(qiáng)有關(guān)。

2.2 飲食干預(yù)對(duì)ATGL表達(dá)的影響

2.2.1 禁食和重新喂食對(duì)脂肪和肝臟中ATGL表達(dá)的影響

已有一些研究證明，禁食能增加脂肪和肝臟中ATGL的表達(dá)，而重新喂食則降低ATGL表達(dá)，使其恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。Lee等[13]發(fā)現(xiàn)，母雞孵蛋后，在進(jìn)食前，脂肪組織的ATGL mRNA和蛋白表達(dá)立即增強(qiáng)。Nielsen等[18]研究了8名健康男子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)72 h禁食后，其脂肪組織中ATGL蛋白水平顯著增加44%。Serr等[19]發(fā)現(xiàn)，雞和鵪鶉禁食后，不僅脂肪組織ATGL mRNA和蛋白水平顯著增加，肝臟的ATGL mRNA和蛋白水平也增加。以上結(jié)果提示，禁食很可能通過增加脂肪組織中ATGL的表達(dá)，從而促進(jìn)儲(chǔ)存脂肪的分解來提供能量。重新喂食后，ATGL mRNA迅速降低，恢復(fù)至對(duì)照組水平；但ATGL蛋白水平降低較慢，雞在重新喂食8 h后ATGL蛋白水平仍處于較高水平，鵪鶉則在重新喂食8 h后回到基礎(chǔ)水平[19]。

2.2.2 高脂飲食對(duì)ATGL表達(dá)的影響

Gaidhu等[20]發(fā)現(xiàn)高脂飲食有利于ATGL表達(dá)。他們將8周齡雄性大鼠分為對(duì)照組和高脂組，兩組大鼠攝取相同的熱量，但對(duì)照組從脂肪中獲得25%的能量，而高脂組從脂肪中獲得60%的能量。喂食8周后發(fā)現(xiàn)，高脂組內(nèi)臟和皮下脂肪的ATGL表達(dá)明顯高于對(duì)照組，但兒茶酚胺誘導(dǎo)的ATGL水平在高脂組顯著較少，表明高脂飲食增強(qiáng)基礎(chǔ)水平的脂肪水解，而嚴(yán)重降低兒茶酚胺誘導(dǎo)的脂肪水解。此外，他們還發(fā)現(xiàn)高脂飲食降低HSL表達(dá)和活性，推測(cè)高脂飲食誘導(dǎo)的脂代謝紊亂是因?yàn)樯叩腁TGL增加了TG水解為甘油二酯的量；減少的HSL能使甘油二酯水解減少，導(dǎo)致甘油二酯在內(nèi)臟和皮下脂肪的積聚。

3 運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)調(diào)控ATGL的機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)調(diào)控ATGL的機(jī)制

3.1.1 激素和細(xì)胞因子的調(diào)控

目前多從激素、細(xì)胞因子、脂滴蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的角度研究ATGL的調(diào)控機(jī)制。兒茶酚胺類物質(zhì)和胰島素是體內(nèi)調(diào)控脂肪分解的兩種最重要激素，前者促進(jìn)脂肪分解，后者抑制脂肪分解。此外，腫瘤壞死因子α（TNFα）也促進(jìn)脂肪分解。

兒茶酚胺主要包括腎上腺素和去甲腎上腺素，運(yùn)動(dòng)能顯著促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌。它們與腎上腺素受體結(jié)合，通過cAMP-PKA通路磷酸化HSL和脂滴包被蛋白（perilipin），perilipin磷酸化后失去了對(duì)脂滴的保護(hù)作用，從而使ATGL水解TG（perilipin A是最主要的磷酸化蛋白，基礎(chǔ)狀態(tài)下perilipin A在脂滴表面形成一個(gè)屏障，阻止脂肪酶接觸脂滴內(nèi)的TG，抑制脂肪分解）。但兒茶酚胺對(duì)ATGL的影響與對(duì)HSL的不同，有研究發(fā)現(xiàn)ATGL不受兒茶酚胺的調(diào)控[21]。

運(yùn)動(dòng)顯著降低血漿胰島素水平，而外源補(bǔ)充胰島素使耐力運(yùn)動(dòng)和不運(yùn)動(dòng)大鼠脂肪細(xì)胞的ATGL蛋白水平下降[14]。Narbonne等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素以時(shí)間和劑量依賴的方式抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞ATGL mRNA表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過PI3K和p70S6激酶下調(diào)ATGL表達(dá)。因此，運(yùn)動(dòng)時(shí)ATGL mRNA水平增加至少部分是通過降低胰島素水平實(shí)現(xiàn)的。其研究還發(fā)現(xiàn)，TNFα也能以時(shí)間和劑量依賴性的方式抑制3T3-L1細(xì)胞ATGL mRNA表達(dá)。但TNFα降低ATGL mRNA表達(dá)與其促進(jìn)脂肪水解的作用矛盾，目前認(rèn)為可能是mRNA水平和蛋白水平、活性不一致造成的。

3.1.2 PPARγ上調(diào)ATGL mRNA和蛋白表達(dá)

過氧化物增殖因子活化受體γ（peroxisome proliferative activated receptor-γ，PPARγ）是核受體超家族的PPAR成員之一。PPARγ調(diào)節(jié)脂肪代謝有很多方面，包括脂蛋白代謝、游離脂肪酸氧化和脂肪細(xì)胞分化等。在體和離體實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，PPARγ具有上調(diào)ATGL mRNA和蛋白的作用，ATGL是PPARγ的靶分子。在3T3-L1細(xì)胞中，PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮（TZD）以劑量和濃度依賴的方式增加ATGL mRNA和蛋白表達(dá)；在在體水平，PPARγ的激動(dòng)劑格列酮增加正常體重和肥胖大鼠 （包括高脂飲食或瘦素缺乏導(dǎo)致肥胖）白色和棕色脂肪組織中ATGL mRNA和蛋白水平[23]。Ogasawara等[14]發(fā)現(xiàn)，格列酮可進(jìn)一步增加運(yùn)動(dòng)組大鼠脂肪組織ATGL的蛋白表達(dá)。Narbonne等[22]研究認(rèn)為，TNFα下調(diào)ATGL mRNA表達(dá)的作用很可能是通過下調(diào)PPARγ實(shí)現(xiàn)的。而Petridou等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)不改變大鼠肝臟、腓腸肌、附睪脂肪和皮下脂肪中PPARγ的蛋白水平，但增加附睪脂肪和皮下脂肪中PPARγ的DNA結(jié)合活性。

3.1.3 脂滴蛋白CGI-58活化ATGL

比較基因鑒定蛋白 （comparative gene identification-58，CGI-58）屬于“α/β水解酶折疊式酯”家族蛋白。CGI-58主要表達(dá)于睪丸和脂肪組織，分子量為40 kD，由349個(gè)氨基酸蛋白組成。CGI-58本身并沒有脂解活性，但可以活化ATGL。CGI-58能將小鼠ATGL的活性提高20倍，人ATGL的活性提高約5倍?；A(chǔ)條件下，CGI-58與perilipin A緊密結(jié)合于脂滴表面，運(yùn)動(dòng)和飲食刺激后PKA磷酸化perilipin A，perilipin A與CGI-58分離，CGI-58與脂滴表面的ATGL結(jié)合，活化ATGL[2，9]。 Ogasawara 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)上調(diào)ATGL表達(dá)的同時(shí)，大鼠脂肪細(xì)胞的CGI-58也上調(diào)，且與ATGL的上調(diào)有關(guān)。

3.2 飲食干預(yù)調(diào)控ATGL的機(jī)制

Villena等[8]發(fā)現(xiàn)，禁食后ATGL mRNA增加的機(jī)制與糖皮質(zhì)激素有關(guān)。Nielsen等[18]發(fā)現(xiàn)，72 h禁食增加人脂肪組織中ATGL蛋白水平的同時(shí)，G0/G1開關(guān)基因2 （G0/G1 switch gene 2，GOS2）mRNA和蛋白水平顯著降低（分別降低了56%和54%）。GOS2是肝臟、脂肪組織中PPARγ的靶分子[25]。24 h禁食后禽類GOS2表達(dá)顯著降低[26]。對(duì)Hela細(xì)胞的研究表明，GOS2是ATGL的抑制子，它對(duì)ATGL的抑制作用不依賴ATGL與CGI-58的作用。用異丙腎上腺素（一種β腎上腺素受體激動(dòng)劑）或胰島素短期處理3T3-L1細(xì)胞，對(duì)ATGL、GOS2無顯著影響，但長(zhǎng)期作用后，可調(diào)控ATGL、GOS2的表達(dá)[27]。以上結(jié)果都支持ATGL是人或動(dòng)物在某些生理情況下，如禁食時(shí)脂肪分解的一個(gè)重要的長(zhǎng)期調(diào)控因素這一觀點(diǎn)。

4 總結(jié)

綜上所述，ATGL及其調(diào)控研究已受到廣泛關(guān)注。ATGL在脂肪、骨骼肌的脂代謝中發(fā)揮重要作用。有氧運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)能通過上調(diào)ATGL表達(dá)起到促進(jìn)脂代謝的作用，并進(jìn)一步影響胰島素抵抗、糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)其調(diào)節(jié)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺類物質(zhì)、胰島素、RRAPγ、CGI-58和GOS2在其中發(fā)揮重要作用。

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