DPP-4抑制劑超藥物說明書用法專家共識

廣東省藥學(xué)會2013年12月11日印發(fā)

中國20歲以上人口的2型糖尿病的患病率已經(jīng)達(dá)到9.7%。傳統(tǒng)降糖藥物在2型糖尿病的防治中發(fā)揮了重要作用，但仍存在低血糖、體重增加、增加心血管風(fēng)險以及藥物繼發(fā)失效使血糖控制進(jìn)行性惡化等局限性。二肽基肽酶-4 (dipep tidyl pep tidase-4， DPP-4)抑制劑是近年研發(fā)的口服降糖藥，因作用機(jī)制獨(dú)特、療效確定、低血糖發(fā)生率少、對體重中性作用或輕度降低、心血管安全性良好等特點(diǎn)受到普遍關(guān)注，臨床應(yīng)用越來越廣泛。DPP-4抑制劑減少體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(g lucagon-like pep tide-1， GLP-1)降解而增加循環(huán)GLP-1濃度2～3倍，GLP-1通過血糖依賴性刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素而發(fā)揮降低血糖的作用。

國內(nèi)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的DPP-4抑制劑有5種，包括西格列汀(sitag lip tin)、沙格列汀(saxag lip tin)、維格列汀(vildag lip tin)、阿格列汀(alog lip tin)、利格列汀(linag lip tin)。雖然不同的DPP-4抑制劑在結(jié)構(gòu)和藥物代謝動力學(xué)上存在明顯差異，但是所有DPP-4抑制劑均顯示出相近的降糖效果(降低HbA1c0.5%～1.0%)和良好的安全性。

由于各種藥物說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證存在一定差異，而且中國大多數(shù)醫(yī)生目前還缺乏實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，所以為了更好、更合理地應(yīng)用這類藥物，消除可能的誤解，造福糖尿病患者，本共識基于國內(nèi)外藥物說明書、臨床研究證據(jù)、以及國內(nèi)外2型糖尿病防治指南，對可能出現(xiàn)的超藥物說明書用藥(藥品說明書之外用法)提供參考意見。

超藥物說明書用法，又稱為“藥品未注冊用法”或“藥品說明書之外的用法”(un labeled uses，o fflabel uses，out-of label usage or outside of labeling)是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法、劑量或給藥途徑不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。美國等國家的藥品管理機(jī)構(gòu)同意在一定條件下，允許醫(yī)師進(jìn)行超藥物說明書用法。我國對此沒有相應(yīng)的管理法規(guī)。存在超藥物說明書用法的主要原因是藥品說明書用法往往滯后于科學(xué)知識和文獻(xiàn)的更新和發(fā)展。

藥物說明書依然是臨床安全使用藥物的基礎(chǔ)，超藥物說明書用法不是“試驗(yàn)性用法(experim ental uses)或試驗(yàn)性用藥”，是建立在充分循證證據(jù)和權(quán)威指南推薦的基礎(chǔ)上，完全是為了患者的利益使用。在具體使用前應(yīng)該獲得所在執(zhí)業(yè)單位的藥事管理委員會和倫理委員會批準(zhǔn)備案，并簽署患者知情同意書。

DPP-4抑制劑的適應(yīng)證和超藥物說明書用法

中國批準(zhǔn)的各種DPP-4抑制劑的說明書的適應(yīng)證為2型糖尿病患者飲食運(yùn)動不能控制血糖的單藥、聯(lián)合二甲雙胍以及聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療。大多為單藥或與二甲雙胍聯(lián)用，只有利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用。

西格列汀的適應(yīng)證 單藥治療：本品配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

維格列汀的適應(yīng)證 適用于治療2型糖尿病。單藥治療：本品配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；當(dāng)二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時，本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用。

沙格列汀的適應(yīng)證 用于2型糖尿病。單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制；聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。

利格列汀的適應(yīng)證 利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

阿格列汀的適應(yīng)證 適用于治療2型糖尿?。簡嗡幓蚵?lián)合二甲雙胍用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。

超出說明書范圍，如與其他2種及以上的不同類別降糖藥物聯(lián)合使用；或在1型糖尿病患者中使用即屬超藥物說明書使用。

除維格列汀未在美國上市外，美國FDA批準(zhǔn)上述藥物的適應(yīng)證均為飲食運(yùn)動不能控制血糖的2型糖尿病患者，藥物說明書提供單藥以及多種聯(lián)合治療方案的詳細(xì)資料。我國藥物說明書的形式與歐盟更接近，需要分別批準(zhǔn)單藥或與其他降糖藥的不同聯(lián)合，詳見表1。診斷早期或病情較輕的2型糖尿病患者可能1種降糖藥即可控制血糖，但由于2型糖尿病是進(jìn)展性疾病，隨病程延長需要2種以上不同種類的降糖藥聯(lián)用。如果藥物說明書只是批準(zhǔn)單藥或與部分藥物聯(lián)用，而改變說明書適應(yīng)證需要嚴(yán)格的審批，并花費(fèi)大量時間和費(fèi)用，往往滯后于嚴(yán)格的臨床研究數(shù)據(jù)；如果局限于說明書可能使其臨床應(yīng)用受到嚴(yán)重限制。故國內(nèi)外的2型糖尿病防治指南均按藥物的作用機(jī)制和循證證據(jù)等進(jìn)行推薦臨床應(yīng)用。

表1 DPP-4抑制劑國內(nèi)外批準(zhǔn)的適應(yīng)證

DPP-4抑制劑在國內(nèi)外指南中的地位

2011年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)的2型糖尿病治療路徑、2013年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會的中國2型糖尿病防治指南、美國糖尿病協(xié)會(ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)和美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(AACE)制定的2型糖尿病治療流程均認(rèn)可DPP-4抑制劑可與多種傳統(tǒng)降糖藥物聯(lián)合或單藥治療，即在二甲雙胍或其他藥物聯(lián)合治療不能達(dá)標(biāo)加用(聯(lián)用)，或不能耐受二甲雙胍時選擇(單藥)。IDF指南和中國2型糖尿病防治指南建議在選擇二甲雙胍、磺脲類藥物、α-糖苷酶抑制劑控制不佳后加用；AACE 治療流程和ADA/EASD專家共識認(rèn)為二甲雙胍治療不能達(dá)標(biāo)或不能耐受時即可選用，也可與多種降糖藥聯(lián)合使用，包括胰島素。指南均未推薦在1型糖尿病患者中使用。

DPP-4抑制劑的安全性及有效性的臨床研究證據(jù)

1. 單藥治療

目前在中國，西格列汀、維格列汀、阿格列汀和沙格列汀已獲批了單藥治療的適應(yīng)證，可用于飲食和運(yùn)動治療基礎(chǔ)上不能良好控制血糖的2型糖尿病患者。國外研究也顯示利格列汀對絕大多數(shù)2型糖尿病患者有明顯降低血糖的效果。多項(xiàng)安慰劑對照、雙盲、為期24周以上的研究顯示DPP-4抑制劑降低HbA1c0.5%～1.0%，均顯著優(yōu)于對照組。由于不同的研究所選擇的入組人群、基線HbA1c水平和研究方案的不同，不同DPP-4抑制劑在降低HbA1c方面可能存在微小差異。對于那些基線HbA1c較高的患者，DPP-4抑制劑的降糖幅度較大。目前認(rèn)為DPP-4抑制劑中并無某一特定藥物在降糖方面比其他藥物更具優(yōu)勢。

2. 聯(lián)合應(yīng)用

2.1 DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍 大多數(shù)DPP-4抑制劑最常見的聯(lián)合用藥指征是用于二甲雙胍不能取得良好血糖控制的患者，主要原因在于二甲雙胍是國內(nèi)外指南推薦治療2型糖尿病的一線用藥。此外，這2種藥物聯(lián)合使用可優(yōu)勢互補(bǔ)，針對了2型糖尿病最重要的病理生理基礎(chǔ)，即DPP-4抑制劑改善β細(xì)胞功能，二甲雙胍改善胰島素抵抗。眾多的研究已經(jīng)證實(shí)這種聯(lián)合治療的有效性和安全性。DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍可以進(jìn)一步降低患者HbA1c0.5%～1.1%。DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似，胃腸道反應(yīng)與二甲雙胍單藥治療相比無顯著差異。目前在中國獲批與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用的DPP-4抑制劑有沙格列汀、維格列汀、阿格列汀、西格列汀。利格列汀獲得了FDA和EMA的批準(zhǔn)用于與二甲雙胍的聯(lián)合治療。目前國外已有DPP-4抑制劑與二甲雙胍的復(fù)合制劑，可直接用于需要二者聯(lián)合使用的患者。對于二甲雙胍單藥治療不滿意的患者聯(lián)合DPP-4抑制劑的低血糖發(fā)生率明顯低于聯(lián)合磺脲類藥物，且具有體重控制方面的優(yōu)勢。

2.2 DPP-4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是選擇性PPAR-γ(peroxisom e p ro liferator-activated recep tor-gamm a)受體激動劑，主要通過增加糖尿病患者外周組織對胰島素的敏感性來改善胰島素抵抗。DPP-4抑制劑與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合直接針對2型糖尿病最重要的兩個發(fā)病因素，部分基礎(chǔ)研究顯示兩者聯(lián)合治療能夠增加胰島β細(xì)胞再生，聯(lián)合治療可能會提供更好和更持久的血糖控制和β細(xì)胞功能的保護(hù)。研究顯示不同的DPP-4抑制劑與TZD類藥物的聯(lián)用均可降低空腹和餐后血糖，24周聯(lián)合治療HbA1c水平與對照組相比可降低約1.0%，HbA1c達(dá)標(biāo)率更高。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了西格列汀、利格列汀、阿格列汀以及沙格列汀與TZD類藥物聯(lián)合應(yīng)用，但是目前中國尚未批準(zhǔn)任何DPP-4抑制劑與TZD類藥物的聯(lián)用。對于二甲雙胍不能耐受或嚴(yán)重胰島素抵抗的患者，TZD和DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療也是一種可能的選擇。國內(nèi)外指南的治療流程也推薦兩者合用。

2.3 DPP-4抑制劑與磺脲類藥物的聯(lián)合應(yīng)用 磺脲類藥物是我國使用最廣泛的口服降糖藥物之一，通過刺激內(nèi)源性胰島素分泌從而降低血糖。許多患者需要在磺脲類藥物治療效果不滿意或藥物繼發(fā)失效的基礎(chǔ)上添加其他口服藥物。眾多臨床研究均顯示在使用磺脲類單藥治療血糖控制不良的患者中加用DPP-4抑制劑可進(jìn)一步改善血糖，提高HbA1c的達(dá)標(biāo)率。但需要注意的是DPP-4抑制劑自身單獨(dú)使用并不引起低血糖，但與磺脲類藥物聯(lián)合使用時發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)西格列汀、利格列汀和沙格列汀與磺脲類藥物的聯(lián)合使用，但是上述藥物尚未在中國申請與磺脲類藥物的聯(lián)合使用。從血糖控制以及低血糖風(fēng)險等綜合因素來看，目前的臨床證據(jù)支持DPP-4抑制劑與磺脲類藥物聯(lián)用，指南也推薦二甲雙胍不能耐受時兩者的聯(lián)用。

2.4 DPP-4抑制劑與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用 DPP-4抑制劑另一個潛在的應(yīng)用方法是與胰島素聯(lián)合，這種聯(lián)合可以改善血糖控制，減少血糖波動而不增加低血糖的發(fā)生，并且可減少胰島素的用量。在使用穩(wěn)定劑量胰島素治療的患者中加用DPP-4抑制劑可進(jìn)一步降低血糖，但不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險和體重，甚至降低低血糖發(fā)生率和嚴(yán)重程度。目前西格列汀、利格列汀和沙格列汀在美國FDA和歐洲EMA均獲批了與胰島素的聯(lián)用適應(yīng)證。中國尚未批準(zhǔn)上述藥物與胰島素的聯(lián)用。國內(nèi)外指南推薦在口服藥療效不佳時可聯(lián)合胰島素使用。

2.5 DPP-4抑制劑多藥聯(lián)合應(yīng)用 由于胰島β細(xì)胞功能逐年減退，導(dǎo)致血糖難以持續(xù)達(dá)標(biāo)，常常需要2種以上的藥物聯(lián)合使用以增加療效。既往藥物相互作用的研究數(shù)據(jù)未顯示2種以上降糖藥物聯(lián)用時，在進(jìn)一步降糖的同時會出現(xiàn)特殊的安全性問題。有研究顯示2種藥物聯(lián)合使用基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑可獲得更好的血糖控制，而藥物相關(guān)的不良反應(yīng)與對照組相當(dāng)。由于大部分DPP-4抑制劑通過腎臟排泄(利格列汀由膽汁及腸道排出)，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)提示藥物和藥物之間干擾作用較小，聯(lián)合應(yīng)用的時候不需要調(diào)整劑量?？傊?，現(xiàn)有的臨床證據(jù)提示DPP-4抑制劑與其他多種降糖藥物的多重聯(lián)合有進(jìn)一步療效和安全性良好。利格列汀、西格列汀和沙格列汀在FDA和EMA均獲得了與胰島素和二甲雙胍的聯(lián)合使用適應(yīng)證。在中國利格列汀獲得和二甲雙胍與磺脲類藥物聯(lián)合治療的適應(yīng)證。指南也推薦必要時3種藥物聯(lián)用。

DPP-4抑制劑的安全性

DPP-4抑制劑是一類耐受性良好的降糖藥物，單獨(dú)使用基本無低血糖風(fēng)險。臨床試驗(yàn)顯示其不良事件總體水平與安慰劑相當(dāng)。通常DPP-4抑制劑增加內(nèi)源性GLP-1 2～3倍，胃腸道反應(yīng)也較少。既往曾有該類藥物在臨床使用后發(fā)生胰腺炎的病例報道，但大樣本的回顧性分析以及新近發(fā)布的大型前瞻性研究結(jié)果均未顯示DPP-4抑制劑增加胰腺炎發(fā)生風(fēng)險。雖然DPP-4酶也存在于T淋巴細(xì)胞膜上(CD26)，但尚無證據(jù)表明DPP-4抑制劑會導(dǎo)致人類免疫功能異常。但需要指出，由于DPP-4抑制劑在臨床的使用時間較短，需要更多的上市后研究來發(fā)現(xiàn)其潛在的不良反應(yīng)。

DPP-4抑制劑在特殊人群中的應(yīng)用

1. 1 型糖尿病患者

GLP-1除葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌外，還具有延緩胃腸排空以及保護(hù)β細(xì)胞的作用。胰高糖素分泌相對增多也是1型糖尿病血糖升高的主要機(jī)制之一。雖然有研究提示1型糖尿病患者使用DPP-4抑制劑可降低患者Hb A1c水平，并減少胰島素的用量，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并沒有顯示DPP-4抑制劑具有延緩1型糖尿病進(jìn)展的作用。因此，DPP-4抑制劑是否能夠用于1型糖尿病的治療尚需要更多的臨床研究證實(shí)，也沒有相應(yīng)的適應(yīng)證，國內(nèi)外指南也未推薦使用。本共識不主張?jiān)谂R床使用DPP-4抑制劑治療1型糖尿病患者。

2. 2 型糖尿病合并腎功能不全患者

大部分DPP-4抑制通過腎臟排泄，因此DPP-4抑制劑的暴露濃度會隨著腎功能下降而相應(yīng)的增加。藥物說明書和國內(nèi)外指南認(rèn)為西格列汀、沙格列汀、維格列汀以及阿格列汀在輕度腎功能不全的患者中不需要調(diào)整劑量，但對于中到重度腎功能不全的患者需要減少劑量，利格列汀不需要調(diào)整劑量。

3. 2型糖尿病合并肝功能不全患者

肝功能受損的患者對DPP-4抑制劑具有良好的耐受性。肝功能受損基本不會對DPP-4抑制劑產(chǎn)生有臨床意義的藥代動力學(xué)影響，對于大部分DPP-4抑制劑，在輕到中度肝功能受損的患者中均無需調(diào)整劑量。但是在針對維格列汀的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肝酶的暫時性升高，因此對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常上限3倍的患者不能使用。利格列汀在肝功能不全患者中無需調(diào)整劑量。

4. 老年2型糖尿病患者

老年糖尿病患者是高度差異化的人群，常常合并多種疾病，需要服用多種藥物。低血糖以及整體的安全性考慮在老年人群藥物的選擇中占有越來越重要的地位。DPP-4抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合使用低血糖風(fēng)險較低，而且對體重的影響中性，適于在這類人群中使用。臨床研究顯示DPP-4抑制劑在老年人群中具有良好的有效性及安全性，甚至有薈萃分析提示DPP-4抑制劑在老年患者中的血糖控制效果優(yōu)于年輕患者。總體而言，這類藥物良好的安全性使其適合應(yīng)用于老年2型糖尿病患者。

5. 糖尿病合并心血管高危因素患者

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最主要原因，因此，在選擇糖尿病治療藥物的過程中，藥物的心血管安全性是非常重要的考量因素。臨床研究的數(shù)據(jù)匯集分析(poo led analysis)顯示，DPP-4抑制劑不增加心血管事件。最新發(fā)表的SAVOR-TIM I53研究和EXAM INE研究為評估沙格列汀和阿格列汀心血管安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的前瞻性臨床研究。研究納入未接受過腸促胰素類降糖藥物的2型糖尿病(Hb A1c≥6.5%)合并心血管高危風(fēng)險患者，隨機(jī)分為安慰劑組和治療組。研究結(jié)果顯示主要復(fù)合終點(diǎn)事件(包括心血管疾病導(dǎo)致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性腦卒中)發(fā)生率與安慰劑組相似，進(jìn)一步明確了沙格列汀和阿格列汀心血管安全性良好。其他關(guān)注DPP-4抑制劑心血管安全性的諸多大型前瞻性臨床研究正在進(jìn)行中，如西格列汀的TECOS研究、利格列汀的CAROLINA，CARMELINA研究等。但現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示DPP-4抑制劑不增加2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險。

總 結(jié)

DPP-4抑制劑是一種新型的口服降糖藥，療效確切，安全性良好。中國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證主要為單藥或與二甲雙胍聯(lián)用，或與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)用。臨床應(yīng)用應(yīng)該以藥物說明書為基礎(chǔ)，但臨床證據(jù)和國內(nèi)外權(quán)威指南支持與多種傳統(tǒng)降糖藥雙藥以上的聯(lián)合使用。暫不主張?jiān)?型糖尿病患者中應(yīng)用DPP-4抑制劑，因?yàn)樾枰浞值呐R床證據(jù)。

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