從最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)談糖尿病前期干預(yù)的重要性

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 王衛(wèi)慶

王衛(wèi)慶 瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任。香港大學(xué)臨床碩士學(xué)位、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位。擅長(zhǎng)骨代謝疾病、垂體及腎上腺疾病診治。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)副主任委員，上海市內(nèi)分泌學(xué)會(huì)委員兼秘書(shū)長(zhǎng)?！吨腥A內(nèi)分泌代謝雜志》、《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》、《中國(guó)臨床新藥》等雜志編委。負(fù)責(zé)多項(xiàng)國(guó)家和上海市科研基金項(xiàng)目，曾獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（第三完成人）。

糖尿病及糖尿病前期患病率日益攀升

2 0 1 3 年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布的最新糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球20～79歲成年人共有3.82億患糖尿病，患病率高達(dá)8.3%[1]，中國(guó)則已經(jīng)成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，患病率由21世紀(jì)初的3.2%(個(gè)別地區(qū)超過(guò)5%)[2]增加至9.7%[3]。與此同時(shí)。糖耐量受損的發(fā)生率也呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)[4]。預(yù)計(jì)到2035年，全世界將有4.71億人診斷為糖耐量受損[1]。我國(guó)IGT的發(fā)生率已經(jīng)高達(dá)5.4%[1]。在有些地區(qū)，IGT的患病率已經(jīng)高于糖尿病[2]。IGT作為糖尿病發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)階段，它與糖尿病有著許多共同的特點(diǎn)：胰島素抵抗和分泌缺陷。在IGT階段，胰島素早期分泌已經(jīng)降低或消失，葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌也有輕度的延遲，故表現(xiàn)為空腹血糖正常，而負(fù)荷(飲食)后血糖上升。IGT人群是進(jìn)展為糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群，每年大約有6%～10%的IGT轉(zhuǎn)化為糖尿病[5,6]。在San An ton io心臟研究中，IGT增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)約5倍[7]。大慶研究顯示：如不進(jìn)行干預(yù)，93%的IGT患者將在20年后發(fā)展為糖尿病[8]。

盡早干預(yù)糖尿病前期的重要性

基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，餐后血糖水平的異常升高，可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、氧化應(yīng)激水平升高，引起動(dòng)脈粥樣硬化[9]。DECODE/DECODA研究已經(jīng)表明，餐后血糖水平升高是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[10,11]。在負(fù)荷(飲食)后血糖升高的IGT人群中，盡管其血糖水平并未達(dá)到2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但大量研究結(jié)果已經(jīng)表明，其發(fā)生大血管病變、微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)已有顯著上升[10]。

Janka等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在IGT階段大血管病變就已經(jīng)存在。一項(xiàng)觀察IGT與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究結(jié)果顯示，與糖耐量正常(NGT)人群相比，IGT人群已經(jīng)存在明顯的動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)，其程度與糖尿病類(lèi)似[13]。同時(shí)，IGT的動(dòng)脈粥樣硬化現(xiàn)象獨(dú)立于部分心血管危險(xiǎn)因子和已經(jīng)存在的心血管疾病。現(xiàn)有的資料表明[14]，在IGT 階段心腦血管疾病的發(fā)病率顯著升高1.5～2倍。糖尿病預(yù)防(diabetes p revent p rogram, DPP)研究結(jié)果顯示，在接受安慰劑治療的IGT組，高血壓的患病率從29%增加到38%，血脂紊亂從6%增加到16%，心血管事件增加了近50%[15]。芬蘭的10年隨訪人群隊(duì)列研究對(duì)比了正常糖耐量人群和IGT患者、進(jìn)展為糖尿病的IGT患者和不進(jìn)展為糖尿病的IGT患者，發(fā)現(xiàn)不進(jìn)展為糖尿病的IGT患者心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了130%[16]。Levitan等[17]對(duì)多個(gè)前瞻性臨床研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IGT人群的血糖升高與致死性和非致死性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而且與餐后血糖在3.8～5.9mm o l/L的人群相比，餐后血糖范圍在8.3～10.8mm o l/L的人群心血管風(fēng)險(xiǎn)增加27%，同時(shí)餐后血糖的高低與心血管事件的發(fā)生率呈線性相關(guān)。我國(guó)學(xué)者在大慶進(jìn)行的對(duì)577例IGT患者隨訪20年的研究發(fā)現(xiàn)，IGT不僅影響心血管，還與全因死亡相關(guān)[8]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究也證實(shí)了IGT與微血管并發(fā)癥相關(guān)。DPP研究發(fā)現(xiàn)IGT患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為7.9%，在今后轉(zhuǎn)化為糖尿病的IGT患者中為12.6%[15]。在STOP-NIDDM研究中，發(fā)現(xiàn)伴有IGT較不伴有IGT者的微量白蛋白尿增加的更多[18]。另外，自發(fā)性外周神經(jīng)病變患者中約40%存在IGT[19]。

盡管IGT人群的大血管及微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)顯著升高，但是多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)了通過(guò)在IGT或糖尿病前期人群中，進(jìn)行有效的干預(yù)如生活方式干預(yù)和/或藥物干預(yù)，則可降低該人群發(fā)生糖尿病及心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15,19]。

糖尿病前期的干預(yù)措施

1. 糖尿病前期生活方式干預(yù)

糖尿病前期的管理應(yīng)同時(shí)針對(duì)血糖本身和心血管代謝等危險(xiǎn)因素。生活方式干預(yù)是常用的治療手段，可應(yīng)用于所有患者，且易于加以強(qiáng)化。生活方式干預(yù)不但可以有效減緩糖尿病及微血管和大血管疾病的發(fā)生，還可以改善糖尿病和代謝綜合征的相關(guān)指標(biāo)，包括肥胖、高血壓、高血脂和高血糖。

1997年我國(guó)學(xué)者在大慶對(duì)IGT人群進(jìn)行了一項(xiàng)為期6年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)單純飲食干預(yù)可降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)31%，單純運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)46%，而合并飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)比例與運(yùn)動(dòng)干預(yù)相似，為42%[20]。這項(xiàng)大型研究20年的結(jié)果證明與對(duì)照組相比，生活方式干預(yù)組在積極干預(yù)期間發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)減少了一半，在隨訪20年間減少了43%，干預(yù)組人群比對(duì)照組人群平均晚發(fā)生糖尿病3.6年。6年強(qiáng)化干預(yù)結(jié)束后14年間，干預(yù)組心血管病死亡率比對(duì)照組降低34%(10.9% vs 16.4%), 全因死亡率降低19%(21.5% vs 26.6%)[9]。DPP研究是以預(yù)防糖尿病為初級(jí)終點(diǎn)設(shè)計(jì)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究平均隨訪2.8年后，強(qiáng)化生活方式干預(yù)的糖尿病前期人群進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低58%，在隨訪結(jié)束時(shí)，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組恢復(fù)正常血糖的比例也高于對(duì)照組[21]。2005年Diabetes Care發(fā)表的DPP研究數(shù)據(jù)顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)還有助于改善患者的血壓和血脂，包括三酰甘油的降低和高密度脂蛋白膽固醇水平的升高等。強(qiáng)化生活方式干預(yù)組較對(duì)照組高血壓發(fā)生率下降27%～28%，高血脂發(fā)生率下降25%[15]。此外，一項(xiàng)成本-效果分析研究以質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)來(lái)評(píng)估對(duì)糖尿病前期患者進(jìn)行生活方式干預(yù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)僅需要很少的費(fèi)用，便可增加患者QALY[22]。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)在《糖尿病前期的診斷和管理專(zhuān)家共識(shí)中》推薦糖尿病前期患者進(jìn)行中到重度的體力活動(dòng)，每天30～60m in，每周5d。飲食方面建議限制熱量甚至碳水化合物的攝入、增加纖維素的攝取。針對(duì)高血壓的飲食建議包括限鹽、限酒。生活方式干預(yù)不限年齡，但實(shí)施細(xì)則可根據(jù)情況具體調(diào)整[23]。

2. 糖尿病前期的藥物干預(yù)

雖然大量臨床研究證實(shí)了早期生活方式干預(yù)降低糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的有效性[15,19-21]，但是這些研究都是在大量健康專(zhuān)家的指導(dǎo)下進(jìn)行的。因此，在現(xiàn)實(shí)生活中生活方式干預(yù)的效果可能要低于預(yù)期。2007年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在《2型糖尿病預(yù)防共識(shí)》中指出，當(dāng)單純生活方式干預(yù)無(wú)法達(dá)到預(yù)期的體重降低和(或)糖耐量改善的目標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮采取藥物干預(yù)措施[24]。2008年美國(guó)AACE/ACE《糖尿病前期的診斷和管理專(zhuān)家共識(shí)》中建議對(duì)于糖尿病和心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病前期人群，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物治療[23]。藥物干預(yù)也要綜合考慮血糖、血壓、血脂等因素，防治糖尿病和心血管疾病。

糖尿病前期/IGT的治療目標(biāo)是使血糖恢復(fù)至正常水平，防止和延緩糖尿病及大血管疾病的發(fā)生[25]。DPP研究隨訪2.8年結(jié)果顯示，與安慰組相比，每日2次二甲雙胍850m g可降低糖尿病發(fā)病率31%，降低代謝綜合征發(fā)病率17%[21]。非胰島素依賴型糖尿病預(yù)防(Study to Prevent Non-Insu lin-Dependen t DiabetesMellitus，STOP-NIDDM)研究對(duì)714例人群的3.3年隨訪結(jié)果顯示，阿卡波糖可長(zhǎng)期降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)25%。該研究還發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療超過(guò)3年時(shí)，可顯著降低心血管事件49%[26]。此外，多個(gè)研究證實(shí)二甲雙胍和阿卡波糖可以提高患者每生命年的凈收益，治療費(fèi)用效益比高[19,22,27]。雷米普利和羅格列酮防治糖尿病的評(píng)估(Diabetes Reduction Assessment w ith Ram ip ril and Rosig litazone Medication，DREAM)[28]和DPP[29]等研究證實(shí)了噻唑烷二酮類(lèi)藥物可減少糖尿病前期向糖尿病的轉(zhuǎn)化。已有研究證實(shí)腸促胰島素可以保護(hù)或改善β細(xì)胞的功能，提高β細(xì)胞質(zhì)量，由于β細(xì)胞功能異常是糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化的一個(gè)重要因素，所以這類(lèi)藥物有希望被應(yīng)用在預(yù)防糖尿病方面。在其他非降糖藥物方面，已有研究證實(shí)奧利司他、利莫那班、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)對(duì)降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)和改善代謝指標(biāo)有一定的作用[30-32]。

AACE/ACE《糖尿病前期的診斷和管理專(zhuān)家共識(shí)中》建議在對(duì)糖尿病前期人群使用藥物干預(yù)前，要仔細(xì)衡量每種藥物對(duì)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)和收益，實(shí)現(xiàn)干預(yù)的最大獲益[23]。

3.阿卡波糖有效干預(yù)IGT的證據(jù)

阿卡波糖可與腸道葡萄糖苷酶特異性結(jié)合，延緩碳水化合物在腸道吸收，降低餐后血糖升高幅度，減輕對(duì)β細(xì)胞的刺激，起到緩解胰島β細(xì)胞負(fù)荷的作用，改善糖代謝。潘長(zhǎng)玉等在一項(xiàng)中國(guó)IGT患者接受阿卡波糖治療的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中證實(shí)，阿卡波糖能夠有效降低IGT患者的餐后血糖水平，節(jié)約餐后胰島素分泌，同時(shí)，還可以降低IGT患者的體重，改善患者的血脂水平[33]。美國(guó)內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)推薦，阿卡波糖可以作為糖尿病前期患者的藥物治療選擇[23,25]。多項(xiàng)研究證實(shí)，阿卡波糖可以減少I(mǎi)GT人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，降低IGT人群發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[26,34-36]。

STOP-NIDDM研究是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，1429例IGT受試者隨機(jī)分為阿卡波糖組(714例)和安慰劑組(715例)，平均干預(yù)3.3年后評(píng)價(jià)阿卡波糖對(duì)IGT人群糖代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)歸的影響。3.3年的隨訪研究中，阿卡波糖組2型糖尿病的累積發(fā)病率較安慰劑組下降近1/4(32.4% vs 41.5%，P=0.0015)， 35%的患者恢復(fù)至糖耐量正常水平(安慰劑組31%，P<0.0001)，且阿卡波糖降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)不受年齡、性別和基線體質(zhì)指數(shù)(BM I)的影響。同時(shí)，該研究也證實(shí)了阿卡波糖在IGT人群中應(yīng)用的的安全性，在試驗(yàn)隨訪過(guò)程中，所有受試者無(wú)低血糖事件發(fā)生，且受試者體重水平平均下降0.77kg[26]。此外，研究的次級(jí)終點(diǎn)結(jié)果顯示：阿卡波糖能使IGT人群高血壓相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低34%(P=0.006)，絕對(duì)發(fā)生率降低5.3%；心肌梗死相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低91%(P=0.02)；任一心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低49%( P=0.03)，絕對(duì)發(fā)生率降低2.5%，提示IGT人群使用阿卡波糖可帶來(lái)心血管方面的獲益[34]。

在國(guó)內(nèi)，楊文英等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)探討二甲雙胍和阿卡波糖對(duì)IGT人群預(yù)防效果的研究，該研究是為期3年的多中心臨床試驗(yàn)，將受試者隨機(jī)分為對(duì)照組、飲食加運(yùn)動(dòng)組、阿卡波糖組和二甲雙胍組。研究結(jié)束時(shí)4組的糖尿病發(fā)病率分別為11.6%、8.2%、2.0%及4.1%；阿卡波糖組的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降了87.8%，高于二甲雙胍組的76.8%。另外，由于二甲雙胍的臨床獲益會(huì)受到BM I、年齡、空腹血糖水平及心血管疾病等因素的影響，其適用人群與阿卡波糖相比范圍也較小。

此外，西班牙、德國(guó)和瑞典的研究者，以STOPNIDDM研究中的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)阿卡波糖治療IGT的成本-效益做了分析。西班牙的分析結(jié)果顯示，在IGT患者的治療中，阿卡波糖較安慰劑有效性更高且治療花費(fèi)更少[36]。

基于大量的研究證據(jù)，阿卡波糖于2002年在中國(guó)首獲批準(zhǔn)用于治療IGT，目前，它是中國(guó)唯一獲準(zhǔn)應(yīng)用于IGT治療的藥物。

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