對新診斷2型糖尿病患者口服降糖藥選擇與劑量優(yōu)化的探討

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明

陸菊明 現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會副主任委員、解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，全軍內(nèi)分泌?？浦行闹魅巍！吨腥A糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》副總編，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報》等10多種雜志編委。獲得國家自然科學(xué)基金國際合作課題等10多項(xiàng)課題。先后獲軍隊(duì)科技進(jìn)步獎11項(xiàng)，獲吳階平－楊森醫(yī)學(xué)研究獎，共發(fā)表論文200余篇，2007年獲中國科協(xié)優(yōu)秀科技論文獎。享受政府特殊津貼。

在過去30年中，世界糖尿病的患病率有了大幅度的升高，尤其是中國的糖尿病患病率從2.5%(1994年)[1]到9.7%(2008年)[2]。同時，降糖藥物可謂推陳出新，競爭激烈，如何從眾多的降糖藥物中選擇、制定我們需要的治療方案，是一門“醫(yī)學(xué)藝術(shù)”。既往ACCORD、ADVANCE、VADT研究經(jīng)驗(yàn)提示，糖尿病治療是個體化的血糖、血脂、血壓的全面控制與達(dá)標(biāo)。依托指南，但又尋求個體化、分層的達(dá)標(biāo)策略是糖尿病治療的“藝術(shù)”，原因是糖尿病尤其是2型糖尿病的高發(fā)背后有多種重要的因素導(dǎo)致，包括遺傳、環(huán)境因素(飲食、生活方式)等。因此，尋找適合患者的個體化治療方案非常重要。

新診斷2型糖尿病患者是我國糖尿病治療人群的重要組成部分之一

在就診糖尿病患者中，新診斷2型糖尿病患者是最近10年來國內(nèi)關(guān)注的重點(diǎn)[3]。1999～2005年，哈爾濱地區(qū)新診斷2型糖尿病以12%速度增加[4]。上海社區(qū)普查發(fā)現(xiàn)新診斷2型糖尿病人數(shù)約占總調(diào)查人數(shù)的4.9%[5]。我國缺乏歷年來糖尿病的發(fā)病率資料，如果參考美國近年來的發(fā)病率，推算每年新發(fā)病例數(shù)為680～740萬[6]。同時，其有低齡化、白領(lǐng)化、求診意識強(qiáng)烈的特點(diǎn)，是當(dāng)前內(nèi)分泌科醫(yī)生接診的一類重點(diǎn)人群。

新診斷的2型糖尿病患者采用何種初治方案最佳，目前尚無定論。我國研究者率先在亞裔華人中，對血糖過高的新診斷2型糖尿病患者，使用短期胰島素強(qiáng)化治療，取得了良好的療效[7]；同時，也提出了新診斷2型糖尿病的病理生理機(jī)制是β細(xì)胞功能不足為主，同時有胰島素抵抗，早期胰島素強(qiáng)化治療可以解除高糖毒性[8]。2013年美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)頒布的糖尿病管理路徑提出了“血糖管理分層原則”[9]，即根據(jù)HbA1c高低分層(7.5%，9%)，先口服藥單藥、雙藥、三藥聯(lián)合使用，控制失敗再考慮胰島素；胰島素的使用須“先基礎(chǔ)后餐后”，提出基礎(chǔ)胰島素(長效胰島素)的優(yōu)先性。

哪種口服降糖藥物能夠作為國人新診斷2型糖尿病的首選呢？眾多指南(IDF、ADA、NICE、EASD)均指出二甲雙胍是2型糖尿病的首選一線用藥。2013年美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)頒布的糖尿病管理路徑中也把二甲雙胍放在最靠前的一線治療位置，但α-糖苷酶抑制劑也被作為單用或聯(lián)合使用的一線用藥列出[9]。

中國新診斷2型糖尿病患者的特點(diǎn)分析

選擇藥物首先需要對患者分層分析，即糖尿病的個體化治療。由于中國人群飲食以谷物為主，而脂肪、蛋白質(zhì)攝入相對較少，碳水化合物占攝入熱卡的60%～70%(美國人群中碳水化合物攝入較少，而蛋白質(zhì)、脂肪攝入相對較多，碳水化合物占攝入熱卡的20%～30%[10])，因而這種營養(yǎng)構(gòu)成比導(dǎo)致血糖波動容易受進(jìn)食影響，即出現(xiàn)餐后血糖突增。根據(jù)研究提示[2]：中國人群單純空腹血糖受損(IFG)、單純餐后血糖受損(IGT)和糖尿病的患病率分別為3.2%，11.0%和9.7%，而相應(yīng)的美國數(shù)據(jù)分別為9.7%，15.6%和14.3%[11]，這說明中國人的糖尿病前期主要是IGT，而IFG較少。眾所都知，IGT是心血管的危險因素[12]。我國研究提示98.2%的未干預(yù)的IGT在20年內(nèi)可發(fā)展為糖尿病，年轉(zhuǎn)歸率為15.7%[13]，在加拿大等國的STOD-NIDDM研究中則為12.4%，而在芬蘭的Finnish研究中僅為6%。以上數(shù)據(jù)說明，餐后血糖升高是中國人血糖變遷和病程進(jìn)展的特點(diǎn)，降低餐后和防止IGT向糖尿病的轉(zhuǎn)歸是治療重點(diǎn)。

那么中國新診斷2型糖尿病的臨床特征如何呢？新近M ARCH研究提示進(jìn)入該研究的中國新診斷的2型糖尿病患者(新發(fā)現(xiàn)<12月，未使用藥物或已停藥>3個月，選取HbA1c在7%～11%的患者)中的糖化血紅蛋白(Hb A1c)主要分布在(7.5±1.3)%，空腹血糖(8.27±1.3)mm o l/L，餐后血糖(12.63±2.9)mm o l/L[14,15]。Monn ier研究結(jié)果顯示HbA1c越接近達(dá)標(biāo)時，餐后血糖的貢獻(xiàn)越大。因此，初診斷2型糖尿病的Hb A1c處于低位(<8.5%)時，他們的餐后血糖“貢獻(xiàn)”大于空腹血糖[16]。胡大一教授主持的“中國心臟調(diào)查”發(fā)現(xiàn)[17]：在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)中，單純IGT也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純IFG(32.6% vs 4.7%)。這間接提示餐后血糖才是中國新診斷2型糖尿病患者血糖紊亂的早期的特點(diǎn)，與心血管事件也有明顯關(guān)聯(lián)。MARCH研究顯示中國新診斷2型糖尿病存在輕度胰島素抵抗，空腹胰島素水平不高(10～15μU/m l)，餐后增加2倍(30～35μU/m l)[14]，均低于西方人群(>50μU/m l)，提示我國早期糖尿病以胰島素缺乏為主，而非胰島素抵抗為主。另外，新診斷2型糖尿病BM I為(25.7±2.7)kg/m2，低于歐美人(>30kg/m2)；在血脂方面，中國新診斷2型糖尿病以三酰甘油升高為主，而膽固醇升高(TC、LDL-C)不明顯[14]。

新診斷T2DM患者的OAD治療選擇：阿卡波糖在中國人群的新發(fā)現(xiàn)

目前二甲雙胍是國內(nèi)外糖尿病指南一線用藥的首選治療途徑，但是二甲雙胍導(dǎo)致的胃腸道癥狀使得有些2型糖尿病患者必須選用其他藥物。

我國在2008年將阿卡波糖與二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑做了24周治療2型糖尿病的對比研究[18]，證實(shí)了阿卡波糖組的HbA1c較基線降低了(1.3±0.1)%，降低空腹血糖達(dá)到(1.5±0.1)mm o l/L，接近歐美人的降幅(1.4%)[19]；但在降低體重方面阿卡波糖明顯優(yōu)于DPP-4抑制劑[阿卡波糖 vs DPP-4抑制劑為(1.7±0.2 vs 0.4±0.1)kg，在病程<3個月的人群中則為(1.8±0.3 vs 0.6±0.2)kg]。該試驗(yàn)?zāi)康碾m然主要是研究DPP-4抑制劑的安全性和有效性，但卻意外發(fā)現(xiàn)阿卡波糖在中國糖尿病患者中有更好的作用。

MARCH研究[14]是于2008年啟動，在2013年公布的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、平行對照、非劣效研究，788例中國新診斷2型糖尿病患者隨機(jī)接受二甲雙胍1500m g/d或阿卡波糖100m g每日3次，治療24周，Hb A1c不達(dá)標(biāo)(＞7.0%)者可聯(lián)合胰島素促泌劑治療至48周。結(jié)果顯示，在24周和48周時，阿卡波糖降低Hb A1c水平與二甲雙胍相當(dāng)，分別為-1.17% vs -1.19%(P=0.63)和-1.11% vs -1.12%(P=0.90)。在基線Hb A1c水平＞8.0%的患者中，阿卡波糖降低Hb A1c水平在24周和48周分別達(dá)到-2.38%和-2.25%，與二甲雙胍組相似；阿卡波糖組HbA1c達(dá)標(biāo)率在24周和48周分別高達(dá)82%和79%，與二甲雙胍組相似。48周時，阿卡波糖降低空腹血糖水平小于二甲雙胍(-1.46% vs -1.69%，P=0.0421)，但是降低餐后2h血糖水平大于后者(-3.08% vs -2.31%，P=0.0003)。阿卡波糖和二甲雙胍各自的獨(dú)特作用機(jī)制導(dǎo)致了其在餐后和空腹血糖上各有優(yōu)勢。最終，二甲雙胍和阿卡波糖單用取得相同的HbA1c降幅(-1%～2.2%)和達(dá)標(biāo)率(80%)。

M ARCH研究發(fā)現(xiàn)在降低血脂方面，阿卡波糖(300m g/d)還可改善多種代謝因素，包括改善三酰甘油(-0.55mm o l/L)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，48周)等；在體重方面，阿卡波糖可明顯減輕體重(-2.52kg)；在改善胰島素抵抗方面，阿卡波糖能夠改善胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；在安全性方面，阿卡波糖的胃腸道癥狀(27%)和二甲雙胍(29%)無差別。因此，阿卡波糖能夠作為中國新診斷T2DM患者單藥起始治療的選擇。

除了降糖以外，阿卡波糖的其他獲益在中國人群也得到體現(xiàn)。阿卡波糖能夠降低空腹血糖(-1.46mmol/L)，降低餐后胰島素分泌，從而改善高胰島素血癥，這和歐洲人的結(jié)果相同[19]；而且，它促進(jìn)活性GLP-1分泌(基礎(chǔ)和餐后)，降低胰高血糖素分泌(餐后)。同時，阿卡波糖還可改善腸道菌失調(diào)，升高糞便雙歧桿菌數(shù)量，而對糞腸球菌無影響[21]，且基線時雙歧桿菌與脂多糖、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、晚期糖基化指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)(BM I)呈負(fù)相關(guān)。干預(yù)治療4周后，上述因子和腸道菌群的相關(guān)性全部消失。多因素逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線體質(zhì)指數(shù)(BM I)是雙歧桿菌獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素[20]。這證明阿卡波糖的作用靶細(xì)胞不僅僅作用于腸道刷狀緣上皮細(xì)胞，也可能直接作用于菌群本身。以上結(jié)果提示了“腸道菌群紊亂導(dǎo)致慢性炎癥、代謝綜合征學(xué)說”的治療前景[21]。

除了近期發(fā)表的M ARCH研究外，阿卡波糖在中國人群中對血糖轉(zhuǎn)歸、遠(yuǎn)期心血管事件、生存率也值得關(guān)注。阿卡波糖心血管評估(aca rbose card iovascu lar evaluation，ACE)就是探討應(yīng)用阿卡波糖早期干預(yù)IGT的冠心病患者能否減少心血管事件的研究[22]。它是一項(xiàng)雙盲、多中心、隨機(jī)對照研究，由英國牛津大學(xué)Ru ry Ho lm an與中國潘長玉、胡大一教授合作，主要研究對象為來自150個中心的50歲以上的7500例中國大陸和香港的合并冠心病的IGT患者(隨訪期不少于4年，期待結(jié)果在2016年發(fā)布)，隨機(jī)分為2組，分別接受阿卡波糖和安慰劑治療，主要研究終點(diǎn)包括心血管疾病導(dǎo)致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；次要研究終點(diǎn)包括新發(fā)2型糖尿病、全因死亡以及包括不穩(wěn)定心絞痛住院、心力衰竭住院和主要終點(diǎn)各分組的復(fù)合終點(diǎn)。目前，已經(jīng)在中國143家醫(yī)院隨機(jī)錄入了近5000例患者(預(yù)期錄入7500例)。ACE研究的結(jié)果，無疑對未來冠心病患者的血糖管理和阻斷2型糖尿病病程提供重要的研究證據(jù)。

阿卡波糖的劑量優(yōu)化

在國外的臨床研究中，阿卡波糖使用的劑量大多為100m g(每日3次)，但其在國內(nèi)臨床實(shí)踐中使用的劑量卻因擔(dān)心不良反應(yīng)增加而選用50m g(每日3次)。一項(xiàng)研究顯示，在預(yù)混胰島素治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受阿卡波糖或安慰劑治療，阿卡波糖在第1～4周劑量為50m g，每日2次；在第5～8周劑量增至100m g，每日2次；第9～20周增至100m g，每日3次，阿卡波糖治療組較安慰劑組顯著降低HbA1c[23]。德國開展了一項(xiàng)納入1142例接受胰島素+阿卡波糖和其他治療方案的T2DM患者的研究[24]，研究方案包括傳統(tǒng)治療組(預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素或兩者聯(lián)合)、強(qiáng)化治療組(預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素+常規(guī)胰島素或短效胰島素類似物)，觀察期持續(xù)1周，然后增加阿卡波糖治療8周，其中43.6%的患者使用阿卡波糖300m g/d。結(jié)果顯示，無論是“傳統(tǒng)治療+阿卡波糖”，還是“強(qiáng)化治療+阿卡波糖”，加用阿卡波糖后(300m g/d)，空腹血糖和餐后血糖均顯著降低(-1.8mm o l/L，-2.76mm o l/L)，HbA1c降低0.9%。上述研究均提示，阿卡波糖100m g(每日3次)具有良好的降糖作用。

同時，阿卡波糖的劑量增加是否增加其不良反應(yīng)，歐洲數(shù)據(jù)提示(1998年)：安慰劑和阿卡波糖(25、50、100、200m g)組患者HbA1c分別從基線值(7.42%)降到7.83%、7.37%、7.08%、6.98%和6.79%，而阿卡波糖的胃腸道發(fā)生率和劑量并無線性關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖在25m g～100m g存在胃腸道不良反應(yīng)的“平臺期”(發(fā)生率28%～30%)，只有在200m g(每日3次)才有更明顯的不良反應(yīng)突增，而且在5～8周達(dá)到癥狀高峰期，隨著時間延長，癥狀逐漸減輕[25]。香港地區(qū)Chan也同樣觀察到亞洲人服用阿卡波糖后，隨著時間延長腸道脹氣發(fā)生率從高峰期(40%)降低到維持期(25%)[26]。

中國人群的M ARCH研究發(fā)現(xiàn)：4周內(nèi)逐漸增加阿卡波糖劑量到100m g(每日3次)，并且持續(xù)到48周。結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)100m g劑量增加了胃腸道癥狀(27%)[19]。因此，患者如能夠耐受25m g或50m g(每日3次)，也可以耐受100m g(每日3次)，較少出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)而停藥的事件。近期的研究也發(fā)現(xiàn)，在僅控制飲食或僅用口服降糖藥的患者中，改用阿卡波糖單獨(dú)使用或和二甲雙胍聯(lián)用[27]，結(jié)果聯(lián)用比阿卡波糖單用可更加明顯降低血糖和體重，其低血糖、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)并未明顯改變。這提示阿卡波糖聯(lián)合用藥的優(yōu)越性。

小 結(jié)

雖然目前國內(nèi)外指南未針對新診斷2型糖尿病提出具體的用藥原則，但是國內(nèi)專家共識提出HbA1c>9%或空腹血糖>11.1mm ol/L可以采用短期胰島素強(qiáng)化治療[6]，那么對于HbA1c<9%或血糖不甚高，應(yīng)該首選用口服藥治療。而中國新診斷2型糖尿病中單純餐后血糖升高的比例高[2]，提示血糖控制以餐后血糖為主，以空腹血糖為輔，阿卡波糖在這些人群中具有優(yōu)勢[14，15]?！?013年版中國2型糖尿病防治指南(征求意見版)》已將α-糖苷酶抑制劑列為一線備選治療藥物。雖然歐洲人的Meta分析數(shù)據(jù)證實(shí)阿卡波糖早期、長期使用(>1年)可降低2型糖尿病的心血管事件(35%)，降低心肌梗死(64%)[28]，但是目前阿卡波糖在中國人群的遠(yuǎn)期治療中對心血管事件療效尚無結(jié)果，我們寄希望于阿卡波糖在中國人群的遠(yuǎn)期結(jié)果。我們期待MARCH后續(xù)研究和阿卡波糖心血管評估(ACE)的最后結(jié)果，為中國新診斷2型糖尿病或糖尿病前期預(yù)防干預(yù)提供進(jìn)一步證據(jù)。

[1] Pan XR, Yang WY, Li GW, et al. Prevalence o f d iabetes and its risk facto rs in China, 1994. National Diabetes Preven tion and Con tro l Cooperative Group [J]. Diabetes Care, 1997, 20(11): 1664-1669.

[2] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes am ong m en and w om en in China [J]. N Eng l J Med,2010,362(12): 1090-1101.

[3] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adu lts [J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959.

[4] Liu M, Wang Z, Sun X, et al. Rap id increase in the incidence o f clinically diagnosed type 2 diabetes in Chinese in Harbin between 1999 and 2005 [J]. Prim Care Diabetes, 2007, 1(3): 123-128.

[5] Jia WP, Pang C, Chen L, et al. Ep idem io logical characteristics o f diabetes m ellitus and im paired g lucose regu lation in a Chinese adult popu lation: the Shanghai Diabetes Studies, a cross-sectional 3-year follow-up study in Shanghai urban comm unities [J]. Diabetologia, 2007, 50(2): 286-292.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會.新診斷2型糖尿病患者胰島素短期強(qiáng)化治療專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 93(20): 1524-1526.

[7] Li Y, Xu W, Liao Z, et al. Induction o f long-term g lycem ic contro l in new ly diagnosed type 2 diabetic patients is associated w ith im provement o f beta-cell function [J]. Diabetes Care, 2004, 27(11): 2597-2602.

[8] Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaem ic control in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes: a m ulticentre random ised parallel-group trial [J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1753-1760.

[9] Garber AJ, Ab raham son MJ, Barzilay JI, et al. AACE com p rehensive diabetes m anagem ent algorithm 2013[J]. Endocr Pract, 2013, 19(2): 327-336.

[10] Jacques Diou f.《Dim ensions o f need - An atlas o f food and agricu lture》(聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn), 1995年, ISBN: 92-5-103737-X). h ttp://www.fao.org/docrep/u8480e/u8480e07.

[11] Harris MI, Flegal KM, Cow ie CC, et al. Prevalence of diabetes, im paired fasting g lucose, and im paired g lucose tolerance in U.S. adu lts. The Third National Health and Nutrition Exam ination Survey, 1988-1994[J]. Diabetes Care, 1998, 21(4): 518-524.

[12] Tom inaga M, Eguchi H, Manaka H, et al. Im paired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not im paired fasting g lucose. The Funagata Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 1999, 22(6): 920-924.

[13] Li G, Zhang P, Wang J, et al.The long-term e ffect o f lifesty le interventions to p revent d iabetes in the China Da Qing Diabetes Preven tion Stud y: a 20-year fo llow-up study [J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1783-1789.

[14] Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose com pared w ith m etform in as initial therapy in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes: an openlabel, non-in feriority random ised trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(1): 46-55.

[15] Ma RC. Acarbose: an alternative to metform in for first-line treatment in type 2 d iabetes[J]? Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(1): 6-7.

[16] Monnier L, Lap inski H, Co lette C. Con tribu tions o f fasting and postp rand ial p lasm a g lucose increm ents to the overall d iu rnal hyperg lycem ia of type 2 diabetic patients: variations w ith increasing levels o f HbA1c[J]. Diabetes Care, 2003, 26(3): 881-885.

[17] Hu DY, Pan CY, Yu JM, et al. The relationship betw een coronary artery disease and abnorm al g lucose regu lation in China: the China Heart Survey [J]. Eu r Heart J, 2006, 27(21): 2573-2579.

[18] Pan C, Yang W, Barona JP, et al. Com parison o f vildag lip tin and acarbose m onotherapy in patients w ith Type 2 diabetes: a 24-w eek, doub le-b lind, random ized trial [J]. Diabet Med, 2008, 25(4): 435-441.

[19] Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, et al. Therapeu tic poten tials o f acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated w ith d iet alone [J]. Diabetes Care, 1991, 14(8): 732-737.

[20] 劉海霞,李晶,劉奔,等.阿卡波糖對2型糖尿病患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量的影響[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 27(11): 928-931.

[21] Aitken JD, Gew irtz AT. Gut m icrobiota in 2012: Toward understanding and manipulating the gut m icrobiota [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013,10(2): 72-74.

[22] Ho lm an RR, Pan CY. Acarbose Cardiovascu lar Evaluation (ACE) Trial in p rediabetic sub jects[J]. Diabetes & Vascular Disease Research, 2007, 4: (Supp l 1): S128.

[23] Schnell O, Mertes G, Stand l E, et al. Acarbose and m etabolic contro l in patients w ith type 2 diabetes w ith new ly initiated insulin therapy[J]. Diabetes Obes Metab, 2007, 9(6): 853-858.

[24] Klocke KR, Stauch K, Landen H. Effect o f add-on acarbose to insu lin therapy in routine clinical p ractice [J]. Clin Drug Investig, 2003, 23(10): 621-627.

[25] Fischer S, Hanefeld M, Speng ler M, et al. European study on doseresponse relationship of acarbose as a first-line d rug in non-insu lindependent diabetes mellitus: efficacy and safety of low and high doses [J]. Acta Diabetol, 1998, 35(1): 34-40.

[26] Chan JC, Chan KW, Ho LL, et al. An Asian m u lticenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose com pared w ith p lacebo in type 2 diabetic patients p reviously treated w ith diet. Asian Acarbose Study Group[J]. Diabetes Care, 1998, 21(7): 1058-1061.

[27] Wang JS, Huang CN, Hung YJ, et al. Acarbose p lus m etform in fixeddose com bination outperform s acarbose m onotherapy for type 2 d iabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 102 (1): 16-24.

[28] Hanefeld M, Cagatay M, Petrow itsch T, et al. Acarbose reduces the risk for m yocardial in farction in type 2 diabetic patients: m eta-analysis o f seven long-term stud ies[J]. Eur Heart J, 2004, 25(1): 10-16.