女性性腺功能減退癥的人工周期治療

北京積水潭醫(yī)院婦產(chǎn)科 趙芳 孫麗芳

孫麗芳 北京積水潭醫(yī)院婦產(chǎn)科主任，主任醫(yī)師。畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。從事婦產(chǎn)科臨床工作28年，特別在婦產(chǎn)科危急重癥搶救以及婦科腫瘤、婦科內(nèi)分泌疾病、盆底器官脫垂等疾病的診治方面有豐富的臨床經(jīng)驗，現(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會北京分會婦產(chǎn)科學(xué)會委員、北京醫(yī)學(xué)會生殖學(xué)分會委員，《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》中青年審稿專家、《中華臨床醫(yī)師雜志》特邀審稿專家。

卵巢除了產(chǎn)生卵子維持生育外，還產(chǎn)生雌激素和孕激素，對女性的第二性特征的發(fā)育和維持，以及調(diào)整性行為的發(fā)展起著非常重要的作用。當(dāng)卵巢由于各種原因功能減退時，可以補充雌、孕激素進行替代治療。人工周期是模擬卵巢的生理活動而規(guī)律補充外源性雌激素和孕激素的治療方法，一方面使子宮內(nèi)膜恢復(fù)生理周期性增殖、分泌和脫落；另一方面，通過外源性雌、孕激素的作用、子宮內(nèi)膜的周期性變化產(chǎn)生卵巢對垂體的正負反饋，恢復(fù)正常的月經(jīng)周期和排卵功能。人工周期屬于內(nèi)分泌治療，不僅恢復(fù)月經(jīng)周期，還有助于子宮等生殖器官的發(fā)育。常用的雌激素為水溶性結(jié)合雌激素，對肝臟的代謝影響較小，在較短的時間內(nèi)即可達到最大的血藥濃度而發(fā)揮其作用，孕激素有天然孕酮和合成孕酮，在雌激素應(yīng)用基礎(chǔ)上促使增殖期內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，防止?nèi)膜增生甚至惡變。下面介紹4種性腺功能減退時的人工周期治療方法。

性腺功能減退導(dǎo)致閉經(jīng)

閉經(jīng)指月經(jīng)從未來潮或異常停止?？煞譃樯硇蚤]經(jīng)和病理性閉經(jīng)，病理性閉經(jīng)分為原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)，原發(fā)性閉經(jīng)是指女性年滿14歲，無月經(jīng)及第二性征發(fā)育，或雖有第二性征發(fā)育，但無月經(jīng)，約占5%。繼發(fā)性閉經(jīng)指曾有月經(jīng)，但停經(jīng)時間大于6個月，或大于等于原3個月經(jīng)周期的時間，約占閉經(jīng)的95%。正常的月經(jīng)周期的建立和維持，有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，以及靶器官如子宮內(nèi)膜對性激素的周期性反應(yīng)和下生殖道的通暢。其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均會導(dǎo)致閉經(jīng)，根據(jù)病變部位不同分為4種：①中樞神經(jīng)-下丘腦性閉經(jīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦功能障礙如精神緊張、體重下降、神經(jīng)性厭食、過度運動、藥物等影響垂體-卵巢軸功能，或先天性疾病或腦發(fā)育畸形及腫瘤引起的下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌失調(diào)、抑制或缺陷所致的閉經(jīng)；②垂體性閉經(jīng) 指垂體病變?nèi)绲皟?nèi)的腺垂體腫瘤(泌乳素瘤)、空蝶鞍綜合征、產(chǎn)后出血導(dǎo)致的席漢氏綜合征等使促性腺激素分泌降低引起的閉經(jīng)；③卵巢性閉經(jīng)；④子宮性閉經(jīng) 先天性子宮畸形(如始基子宮、先天性無子宮)或獲得性子宮內(nèi)膜破壞所致的閉經(jīng)。在此討論性腺功能減退性閉經(jīng)即卵巢性閉經(jīng)。

1. 常見的卵巢性閉經(jīng)

卵巢性閉經(jīng)指卵巢先天性發(fā)育不全，或卵巢功能衰退或繼發(fā)性病變引起的閉經(jīng)。

1.1 性腺先天性發(fā)育不全 性腺條索狀或發(fā)育不全，性腺內(nèi)卵泡缺如或少于正常。臨床表現(xiàn)為性征幼稚的原發(fā)閉經(jīng)，性腺發(fā)育不全造成性激素分泌功能下降，促性腺激素分泌增高，屬于高促性腺激素閉經(jīng)，分為染色體正常和異常。

Tu rner綜合征：由于一條X染色體缺失或變異所致，染色體核型為45,XO，除了性腺發(fā)育不全導(dǎo)致的高促性腺激素閉經(jīng)、第二性征缺如、子宮不發(fā)育之外，還有一系列體格發(fā)育異常表現(xiàn)，如身材矮小(低于150cm)、蹼頸、盾狀胸、肘外翻，常合并泌尿系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)異常[1]。單純性性腺發(fā)育不全：先天性卵巢發(fā)育不全，染色體核型為46,XX或46,XY(即Syer's綜合征)?？赡茉蚴桥咛ピ缙诓《靖腥竞湍赣H代謝障礙，使胚胎生殖腺遭到破壞而未能發(fā)育所致，或決定性腺發(fā)育的基因失活導(dǎo)致性腺發(fā)育不全。此類患者有女性生殖系統(tǒng)，但無青春期發(fā)育，表現(xiàn)為幼稚型原發(fā)閉經(jīng)。性腺在任何年齡發(fā)生惡變，一旦確診此病，就應(yīng)切除性腺。

1.2 卵巢抵抗綜合征 即卵巢不敏感綜合征，罕見?？赡苡捎诼殉踩狈n受體或Gn受體變異，或因卵巢局部調(diào)節(jié)因子異常，導(dǎo)致卵巢對內(nèi)、外源性Gn不敏感。特征為卵巢飽滿、有多個始基卵泡和初級卵泡，但對促性腺激素?zé)o反應(yīng)，卵巢不分泌雌激素，促性腺激素升高?；颊弑憩F(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，而第二性征生長發(fā)育基本正常。其維持第二性征的激素來源于卵巢間質(zhì)在高LH刺激下產(chǎn)生的雄烯二酮在外周組織的轉(zhuǎn)化。

1.3 雄激素不敏感綜合征 實為男性假兩性畸形。染色體為46,XY，性腺為分泌睪酮的睪丸，但因靶組織睪酮受體缺陷，睪酮未能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，通過芳香化轉(zhuǎn)為雌激素而表型為女性特征。

1.4 卵巢酶類缺乏 在雄激素合成途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的17α羥化酶，17、20碳鏈裂解酶缺乏，導(dǎo)致的17α羥化酶缺乏綜合征，17、20碳鏈裂解酶缺乏綜合征。因此，先天性卵巢雌、雄激素合成酶類缺乏，卵泡發(fā)育障礙，導(dǎo)致原發(fā)性閉經(jīng)。常伴有高血壓、高血鉀和高孕激素血癥，無第二性征發(fā)育。

1.5 卵巢衰竭 在40歲前由于卵巢內(nèi)卵泡耗竭或被破壞，或因為手術(shù)切除卵巢、惡性腫瘤放化療等發(fā)生的卵巢功能衰竭，稱卵巢早衰[2]。常見導(dǎo)致卵巢早衰的原因有：①遺傳性因素 原始卵泡儲備少、生殖細胞數(shù)目下降，卵泡閉鎖加速等；②免疫性因素 相關(guān)的自身免疫性疾病等；③促性腺激素(FSH、LH)受體缺陷；④外界因素 如盆腔手術(shù)影響卵巢血供、放療和化療，使用大量的殺蟲劑，長期服用免疫抑制劑雷公藤等；⑤感染、兒童期腮腺炎或成年后病毒感染等。多數(shù)患者無明顯誘因，為特發(fā)性，部分患者有自身免疫性卵巢炎所致的卵巢功能衰竭。卵巢外觀呈萎縮狀，由于卵巢分泌激素功能衰竭，低雌激素、高促性腺激素，嚴(yán)重影響女性的生育能力。80%以上患者出現(xiàn)潮熱等圍絕經(jīng)癥狀[3]。

2. 卵巢性閉經(jīng)的治療

卵巢性閉經(jīng)發(fā)病機制不明，故主要是對癥治療。對Tu rner綜合征患者強調(diào)早期促生長治療，生長激素可在5～6歲時使用，同時應(yīng)使用人工周期激素補充治療。染色體為XX的單純性腺發(fā)育不全患者一般不易發(fā)生腫瘤，不需手術(shù)，帶Y染色體的和XY單純性腺發(fā)育不全患者，應(yīng)手術(shù)切除性腺；先天性卵巢發(fā)育不全癥、17α羥化酶缺乏癥、卵巢早衰可以人工周期治療，以促使女性第二性征發(fā)育、建立正常的月經(jīng)周期，預(yù)防骨質(zhì)疏松和保護心血管系統(tǒng)，對于低促性腺及患者可采取供卵體外受精胚胎移植獲得妊娠。

功能失調(diào)性子宮出血

功能失調(diào)性子宮出血(簡稱功血)是由下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸功能失調(diào)引起的無排卵性或排卵后黃體功能不足導(dǎo)致的異常子宮出血，而不是生殖器器官發(fā)生器質(zhì)性病變引起的出血[4]。功血分為無排卵性功血和排卵性功血，無排卵性功血主要發(fā)生在青春期和圍絕經(jīng)期女性。排卵性功血主要發(fā)生在生育年齡女性，表現(xiàn)為黃體期縮短和黃體萎縮不全，引起月經(jīng)周期縮短，經(jīng)期延長和月經(jīng)間期出血。

1. 青春期功能失調(diào)性子宮出血

青春期功能失調(diào)性子宮出血簡稱青春期功血，是女性在青春發(fā)育階段較常見的內(nèi)分泌功能紊亂性疾病[5]，多發(fā)生于初潮兩年內(nèi)，發(fā)病率占功能性子宮出血的20%[6]。青春期少女，初潮后5年左右月經(jīng)周期較長，而后月經(jīng)周期逐漸規(guī)律，最終建立生育女性正常的月經(jīng)周期模式。青春期功血時，下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸發(fā)育不健全，大腦中樞對激素反應(yīng)缺陷，F(xiàn)SH持續(xù)低水平，雖有卵泡生長，但不能發(fā)育為成熟卵泡，合成、分泌的雌激素未能達到促使FSH高峰釋放的閾值，導(dǎo)致無排卵。此時青春期少女處于生理和心理急劇變化階段，情緒多變，感情脆弱，發(fā)育不完善的下丘腦-垂體-卵巢軸，更容易受到內(nèi)、外環(huán)境的影響，導(dǎo)致排卵障礙。因無孕酮生成，子宮內(nèi)膜受單一雌激素的作用呈增生期改變或增生過長，子宮內(nèi)膜不規(guī)則剝脫，而出現(xiàn)撤退或突破性出血。臨床表現(xiàn)為短期停經(jīng)后，突然出現(xiàn)大量出血，或月經(jīng)紊亂，月經(jīng)過多或經(jīng)期延長，容易引起貧血，影響患者學(xué)習(xí)和生活，并因長期緊張、焦慮致精神壓力加大而產(chǎn)生心理疾病。青春期功血的治療原則是迅速止血、調(diào)整月經(jīng)周期、促排卵治療、防止復(fù)發(fā)和出現(xiàn)并發(fā)癥。止血方法主要有孕激素內(nèi)膜撤退法以及雌激素內(nèi)膜修補法。多數(shù)青春期功血經(jīng)調(diào)整周期治療后可恢復(fù)排卵，故不提倡使用促排卵藥物。目前主要的調(diào)經(jīng)方法有人工周期和復(fù)合避孕藥調(diào)經(jīng)以及孕激素調(diào)經(jīng)法。青春期功血的調(diào)經(jīng)治療主要是藥物治療，既往國內(nèi)外多采用性激素聯(lián)合治療[7,8]，但盡管人工周期治療能恢復(fù)月經(jīng)周期，改善貧血癥狀，但長期大量應(yīng)用外源性雌、孕激素，可能抑制卵巢自身功能，甚至體內(nèi)高雌激素水平導(dǎo)致子宮內(nèi)膜不典型增生以及乳腺癌風(fēng)險增加[9,10]。因此，對于青春期功血患者長期服用雌、孕激素的臨床安全性研究尚待繼續(xù)深入。

2. 圍絕經(jīng)期功血

年齡大于40歲的女性，期間無排卵性功血發(fā)生率逐漸增加，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)頻發(fā)，周期縮短或不規(guī)則，月經(jīng)量過多，經(jīng)期延長。10%左右出現(xiàn)嚴(yán)重不規(guī)則子宮出血，月經(jīng)過多和嚴(yán)重貧血。機制為圍絕經(jīng)期女性卵巢逐漸衰退，卵泡逐漸耗竭，剩余卵泡對垂體促性腺激素反應(yīng)降低，卵泡未發(fā)育成熟，雌激素分泌量波動但未能形成排卵前高峰，導(dǎo)致不排卵，卵巢功能子宮內(nèi)膜長期處于單一雌激素刺激，而無孕激素對抗引起的突破性出血。

治療原則為：明確病因、排除腫瘤、抑制卵巢功能，防止子宮內(nèi)膜增生、防止癌變和誘導(dǎo)絕經(jīng)。止血治療包括診斷性刮宮病理檢查和藥物止血。診斷性刮宮既可止血又可明確診斷，根據(jù)刮出組織的病理變化決定進一步治療。藥物止血有假孕療法，即雌激素導(dǎo)致的突破出血，排除癌變后給予大劑量的孕激素促進增生的子宮內(nèi)膜改為分泌期，蛻膜化而止血，后予雌、孕激素連續(xù)序貫和連續(xù)聯(lián)合調(diào)整周期治療。口服避孕藥、雌孕激素聯(lián)合治療等可抑制卵巢功能。

3. 黃體功能不足

黃體功能不足是排卵性功血的主要表現(xiàn)形式，多見于生育年齡女性，指黃體發(fā)育不全，過早退化，孕激素分泌不足和子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化不良引起的月經(jīng)失調(diào)和生育功能減退綜合征，發(fā)生率為3%～10%。月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育和排卵，但黃體期分泌的孕激素不足或黃體過早衰退，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分泌不良。發(fā)生機制可能為：卵泡發(fā)育不良，LH排卵高峰分泌不足和LSH排卵高峰后低脈沖缺陷。臨床表現(xiàn)為：黃體期縮短、月經(jīng)頻發(fā)、經(jīng)前出血、經(jīng)期延長、月經(jīng)過多、不孕、重復(fù)和習(xí)慣性流產(chǎn)。月經(jīng)周期中有卵泡發(fā)育或排卵，黃體發(fā)育良好，但萎縮時間延長，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)不規(guī)則性脫落。表現(xiàn)為經(jīng)前期出血、經(jīng)期延長、淋漓少量出血和貧血。排卵期出血，也稱月經(jīng)中期出血，由月經(jīng)中期雌二醇高峰突然下降引起子宮內(nèi)膜突破性出血導(dǎo)致，量少，持續(xù)約1～2d。治療原則：除外子宮內(nèi)膜惡性變化后，給予止血調(diào)經(jīng)、促排卵治療。采用口服避孕藥、雌孕激素連續(xù)序貫和連續(xù)聯(lián)合治療，在月經(jīng)后半期輔助黃體功能治療。

多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(po lycystic ovary synd rom e，PCOS)是育齡期婦女最常見的復(fù)雜內(nèi)分泌及代謝異常性疾病，以高雄激素血癥、排卵障礙、多囊卵巢為特征，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡、肥胖[11,12]，中老年可出現(xiàn)長期代謝障礙引起的動脈硬化、高血壓、心臟病、糖尿病、子宮內(nèi)膜癌等疾病。其在青春期即育齡女性婦女中的發(fā)生率均較高，為5%～10%，無排卵性不孕女性中為75%。發(fā)病原因尚不明確，發(fā)病相關(guān)因素為胰島素抵抗和遺傳因素。40%～60%的肥胖PCOS患者存在胰島素抵抗，是因為胰島素受體絲氨酸殘基的過度磷酸化減弱了信號傳導(dǎo)，或胰島素受體基因突變等原因，胰島素抵抗促使機體產(chǎn)生更多的胰島素，細胞內(nèi)胰島素/類胰島素樣生長因子的促裂解途徑作用放大，導(dǎo)致卵泡膜和間質(zhì)細胞的過度增殖，產(chǎn)生更多的雄激素，加重高雄激素血癥。雄激素過多，其中的雄烯二酮在外周組織內(nèi)轉(zhuǎn)換成E1，優(yōu)勢卵泡未能形成導(dǎo)致的持續(xù)大量低水平產(chǎn)生E2，E1、E2比例失調(diào)后，下丘腦脈沖分泌亢進，垂體分泌過量的LH，雌激素對FSH反饋不足，升高的LH刺激卵巢卵泡膜細胞和細胞間質(zhì)產(chǎn)生更多的雄激素，形成惡性循環(huán)。

治療原則：主要為調(diào)整月經(jīng)周期、治療高雄激素血癥和胰島素抵抗、有生育要求者給予促排卵治療解決生育。對于超重和肥胖的PCOS患者，調(diào)整生活方式，控制體重被認為是治療不孕首選的治療方法，可使青春期女性的游離雄激素水平下降一半以上，同時性激素結(jié)合球蛋白升高。調(diào)整月經(jīng)周期多用口服避孕藥或后半期加用孕激素，可以很好的控制月經(jīng)周期，撤退性出血保護子宮內(nèi)膜，防止子宮內(nèi)膜癌，尤其適用于有避孕要求的女性。治療常用一種口服避孕藥達英-35，其中的有效成分為醋酸環(huán)丙孕酮和乙炔雌二醇抗雄激素[13]。其能夠有效抑制患者黃體生成激素的分泌，促進卵泡刺激素和黃體生成激素比值逐漸恢復(fù)正常，抑制卵巢源性雄激素形成，破壞黃體生成激素與高雄激素形成的惡性循環(huán)，幫助患者改善血液中雄激素水平，促進排卵。部分女性通過控制體重，人工周期治療恢復(fù)排卵。PCOS促排卵有多種方案，氯米芬一直是誘發(fā)排卵的一線藥物，它是一種雌激素類似物，具有弱的雌激素活性，可在下丘腦水平與內(nèi)源性雌二醇競爭性結(jié)合雌激素受體，解除了雌二醇對垂體的負反饋作用，刺激下丘腦促性腺激素釋放激素和垂體促性腺激素的釋放，間接增加FSH的分泌，達到促使卵泡生長發(fā)育目的。

絕經(jīng)期激素補充治療

絕經(jīng)指卵巢功能停止，永久性無月經(jīng)狀態(tài)。自然絕經(jīng)女性卵巢內(nèi)卵泡自然耗竭，或剩余的卵泡對促性腺激素喪失了反應(yīng)，卵泡不再發(fā)育和分泌雌孕激素，不能刺激子宮內(nèi)膜生長，導(dǎo)致絕經(jīng)。絕經(jīng)期癥狀是全身多系統(tǒng)的癥狀，如近期癥狀有潮熱、多汗、情緒改變、記憶力下降、陰道萎縮、性交痛、泌尿道炎癥等。遠期癥狀有骨質(zhì)疏松、心血管病變，血脂代謝異常，老年癡呆癥等[14]。根據(jù)國際絕經(jīng)學(xué)會最新推薦，HRT是治療血管舒縮癥狀和泌尿生殖道萎縮最有效的方法。對于骨折風(fēng)險增加的60歲以下女性，HRT是合理的治療和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一線方法之一，不推薦60歲以后為單純預(yù)防骨折而開始進行HRT[15]。HRT的藥物選擇應(yīng)遵循最低有效劑量、天然、短效的激素制劑。隨著臨床研究的進展，目前認為HRT中的孕激素除保護子宮內(nèi)膜的作用外，對于降低乳腺癌的發(fā)生極為重要，甚至超過雌激素，因此，天然安全并不增加乳腺癌風(fēng)險的孕激素更受到青睞。

目前，用于HRT的天然雌激素有雌二醇、酸雌二醇、結(jié)合雌激素、雌三醇等，應(yīng)用途徑包括口服和非胃腸途徑如經(jīng)皮、經(jīng)陰道等，可提供更多的臨床選擇，根據(jù)個體差異，選擇最低有效劑量，使用不同的方案：①單一孕激素方案是圍絕經(jīng)期婦女的首選治療，由于圍絕經(jīng)早期體內(nèi)激素特點是卵泡對FSH敏感性降低，雌激素水平波動巨大，整個絕經(jīng)過渡期雌激素水平并非呈逐漸下降趨勢，而是在卵泡完全停止發(fā)育后才出現(xiàn)雌激素水平下降，體內(nèi)雌激素可能處于高水平狀態(tài)，在雌激素存在基礎(chǔ)上，周期使用孕激素，用于調(diào)整圍絕經(jīng)早期卵巢衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題，使增殖期內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，避免子宮內(nèi)膜惡變。②單用雌激素，適用于已切除子宮，不考慮保護子宮內(nèi)膜的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女。③雌孕激素周期序貫，適用于有子宮、有HRT適應(yīng)證，單用孕激素不能緩解癥狀或單用孕激素未撤退性出血女性。每月連續(xù)服用21d，停藥后出現(xiàn)撤退性出血，適用于年齡較輕、絕經(jīng)早期愿意繼續(xù)月經(jīng)來潮的女性。采用經(jīng)典的人工周期治療或采用使用更為方便的復(fù)方制劑如芬嗎通、克齡蒙。④雌孕激素連續(xù)聯(lián)合，每天服用同一劑量的雌、孕激素制劑，連續(xù)服用，沒有周期性撤退性出血，適用于有子宮、有HRT適應(yīng)證、已絕經(jīng)且不希望來月經(jīng)的絕經(jīng)后婦女。絕經(jīng)晚期雌激素劑量應(yīng)較絕經(jīng)早期或較年輕者稍低。

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