生物類似物政策監(jiān)管指南原則與要求研究綜述
——基于歐盟版生物類似物指南

陳 名 邵 蓉

1.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

2.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

生物類似物政策監(jiān)管指南原則與要求研究綜述
——基于歐盟版生物類似物指南

陳 名1，2*邵 蓉1,2

1.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

2.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

本文通過文獻(xiàn)綜述，在明確界定生物類似物概念的基礎(chǔ)上，闡述了生物藥的特點(diǎn)及其研發(fā)生產(chǎn)過程。基于歐盟版生物類似物指南，介紹了其政策框架，并系統(tǒng)梳理了生物類似物政策監(jiān)管指南原則與要求，包括生物相似性、安全性和免疫原性、適應(yīng)癥外推法、標(biāo)簽與命名、數(shù)據(jù)保護(hù)以及藥物互換性與藥物警戒等內(nèi)容，旨在為促進(jìn)我國(guó)生物類似物與生物制藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展提供政策參考與建議。

生物類似物； 歐盟； 歐洲藥品管理局； 監(jiān)管指南； 技術(shù)要求

近年來，一些生物藥品的專利陸續(xù)到期，為全球制藥企業(yè)帶來了巨大的研發(fā)機(jī)遇和市場(chǎng)空間，未來生物類似物將在市場(chǎng)上扮演更為重要的角色。而與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相比，生物類似物因其生產(chǎn)工藝的嚴(yán)格、復(fù)雜、精細(xì)性，難以保障化學(xué)制藥中仿制藥與原研藥物間的生物等效性，僅能與原研生物藥之間存在高度相似性。傳統(tǒng)意義上將生物類似物等價(jià)為生物仿制藥，實(shí)際上缺乏一定科學(xué)依據(jù)。

因此，歐盟藥品管理局于2004年起草生物類似物指南，這是世界上首個(gè)建立生物類似物監(jiān)管指南的機(jī)構(gòu)。該指南于2005年正式生效，首次對(duì)生物類似物進(jìn)行明確的概念界定，提出生物類似物不是仿制藥。經(jīng)過近十年的發(fā)展，美國(guó)、加拿大、澳大利亞、日本等國(guó)家已紛紛起草并制定了生物類似物指南的框架文件，規(guī)范和促進(jìn)生物類似物的研發(fā)，滿足醫(yī)藥行業(yè)日益高漲的研發(fā)訴求。2013年，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)部門也開始進(jìn)行生物類似物指導(dǎo)原則的調(diào)研和起草等工作，預(yù)計(jì)于2014年底出臺(tái)首版生物類似物指南。本文基于歐盟版生物類似物指南，運(yùn)用文獻(xiàn)研究方法梳理生物類似物政策監(jiān)管指南研究?jī)?nèi)容，為促進(jìn)我國(guó)生物類似物與生物制藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展提供政策參考與建議。

1 生物類似物的定義與分類

1.1 定義

在歐盟、WHO和美國(guó)已出臺(tái)的生物類似物指南中，歐盟(指南CHMP/437/04)將生物類似物術(shù)語界定為“與已通過審批的參比藥物相似的生物藥品(Similar Biological Medicinal Product or Biosimilar)”[1]，并明確指出生物類似物不是仿制藥。WHO指南參照歐盟的定義，采用治療性生物制品(Similar Biotherapeutic Products，SBPs)來界定生物類似物。[2]美國(guó)定義生物類似物為“與FDA批準(zhǔn)的參比藥物相比具有高度相似性或可替代其的生物藥品”。加拿大則采用“隨后進(jìn)入的生物制品(Subsequent Entry Biologics，SEBs)”[3]來直觀表明生物類似物的出現(xiàn)在時(shí)間上落后于原研藥物。澳大利亞則采用與歐盟一致的術(shù)語。[4- 5]日本采用“后續(xù)生物醫(yī)藥產(chǎn)品(Follow-on Biological Medicinal Product, FOBMP)”界定生物類似物[6](表1)。

表1 部分國(guó)家與國(guó)際組織關(guān)于生物類似物的術(shù)語界定

目前大量文獻(xiàn)研究中提及生物類似物采用的是歐盟和美國(guó)的定義。由于仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)(生物等效性和相同的成分)無法適用于生物類似物研究，因此從科學(xué)角度針對(duì)類似物采用生物仿制藥(Biogeneric)這一術(shù)語并不精確，易造成理解誤區(qū)。表2將生物類似物與Me-too生物藥、Bio-better進(jìn)行概念區(qū)分。隨著越來越多生物藥品的專利到期，應(yīng)當(dāng)明確生物類似物的概念界定并規(guī)范與使用術(shù)語，以應(yīng)用于生物藥品的研究。我國(guó)未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，需注重生物類似物的研發(fā)。

表2 生物類似物、Me-too生物藥和Bio-better的定義[7]

1.2 分類

按照歐美已獲批生物類似物的活性物質(zhì)分類，可將生物類似物分為紅細(xì)胞生成素(Epoetin，EPO)、重組白細(xì)胞生成素(Filgrastim，G-CSF)、人體生長(zhǎng)激素(Somatropin，rh-GH)、干擾素(IFN)和單克隆抗體(Monoclonal Antibodies，mAbs)等類別。其中，紅細(xì)胞生成素又分為多種形式，如EPO-alfa、-beta，-delta，-omega和-zeta等。歐盟作為世界上最早發(fā)布生物類似物指南的地區(qū)，也是世界上生物類似物獲批數(shù)量最多的地區(qū)[8]，獲批生物類似物以EPO和Filgrastim/G-CSF兩類產(chǎn)品為主，各類別產(chǎn)品審批(通過/撤回/拒絕)的數(shù)量情況見表3。

表3 2005—2014年歐盟各類生物類似物審批數(shù)量情況

2 生物類似物的特點(diǎn)及其研發(fā)生產(chǎn)過程

2.1 特點(diǎn)

2.1.1 分子特性導(dǎo)致不能采用化學(xué)仿制藥的生物等效性驗(yàn)證方法

與化學(xué)藥相比，生物藥的分子往往由復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組成，分子量相對(duì)龐大(表4)、大多具備三維空間結(jié)構(gòu)與較低的穩(wěn)定性，導(dǎo)致其分子特性極易受到光、熱、溫度等環(huán)境因素影響。因而在研發(fā)過程中，生物藥的活性成分難以與原研藥完全一致，不能按照化學(xué)仿制藥研發(fā)中與原研藥具有相同化學(xué)成分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研發(fā)，即生物類似物的研發(fā)不能夠運(yùn)用生物等效性來驗(yàn)證[9]，歐盟生物類似物指南中也明確指出了這一點(diǎn)。

表4 一些典型化學(xué)藥與生物藥的分子量對(duì)比[10]

2.1.2 采用極為嚴(yán)格精細(xì)的藥品生產(chǎn)工藝保證最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性

在生產(chǎn)方面，與化學(xué)藥相比，生物藥的生產(chǎn)更為精細(xì)與復(fù)雜，最終產(chǎn)品的屬性很大程度取決于生產(chǎn)工藝。以市面上占比較多的蛋白類生物藥為例(以下均以此為例)，蛋白質(zhì)生產(chǎn)中獨(dú)特的細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)涉及宿主細(xì)胞的選擇，不同的宿主細(xì)胞以及后期生產(chǎn)中蛋白質(zhì)的純化與驗(yàn)證、儲(chǔ)存與包裝等條件的不同都有可能造成其三維空間結(jié)構(gòu)、羧基數(shù)量和糖基化等方面的改變，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。

2.2 研發(fā)生產(chǎn)過程

生物類似物分子的蛋白質(zhì)屬性決定它獨(dú)特精細(xì)的生產(chǎn)過程，不同蛋白質(zhì)來源、分離及純化過程都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的異質(zhì)性。蛋白質(zhì)的生產(chǎn)過程主要分為兩方面：(1)DNA基因克隆和蛋白質(zhì)表達(dá)；(2)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生、純化及驗(yàn)證。具體而言，將一段DNA序列中所含目的基因克隆至表達(dá)載體，再將載體轉(zhuǎn)染至宿主細(xì)胞，通過不同的細(xì)胞表達(dá)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄與翻譯形成蛋白質(zhì)表達(dá)；細(xì)胞在不同的培養(yǎng)條件和增殖方式下，在生物反應(yīng)器進(jìn)行擴(kuò)增，經(jīng)過濾、離心、色譜等方法純化蛋白，最終形成具備特征屬性的純化的原料產(chǎn)品。[11]

由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)因素，生物類似物的生產(chǎn)商不能獲得參比藥物生產(chǎn)過程的具體信息，增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)品被精確復(fù)制的難度。現(xiàn)有分析技術(shù)的受限，也導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物學(xué)和臨床特性不能被完全預(yù)測(cè)。面對(duì)這些客觀受限因素，如何促進(jìn)生物類似物的研發(fā)、保障生物類似物的安全有效性，亟需出臺(tái)規(guī)范合理的生物類似物研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)與指導(dǎo)原則。

3 生物類似物的監(jiān)管原則與要求

為了科學(xué)有效地促進(jìn)生物類似物的研發(fā)以及保障患者用藥安全，歐盟藥品管理局(EMA)在2005年版生物類似物指南基礎(chǔ)上不斷更新、修訂與完善，相繼發(fā)布一系列相關(guān)總則以進(jìn)一步完善生物類似物的審批與監(jiān)管(表5)，旨在滿足日益增長(zhǎng)的生物類似物研發(fā)訴求，尤其是單克隆抗體的研發(fā)，也針對(duì)臨床研究中的一致性評(píng)價(jià)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、生物標(biāo)記物和外推法等內(nèi)容進(jìn)行修訂。本研究基于生物類似物指南，對(duì)監(jiān)管的原則和要求進(jìn)行詳細(xì)介紹。

表5 2005年以來歐盟生物類似物指南及系列總則

3.1 生物相似性

生物等效性是針對(duì)同一種藥物的不同制劑，在相同實(shí)驗(yàn)條件下給予相同劑量，判斷其吸收速度和程度有無顯著差異的過程。在化學(xué)藥物研發(fā)中，可用來比較已上市藥物的新劑型與原劑型是否生物等效(Equivalence)，或判斷仿制藥與創(chuàng)新藥是否具有同等(Identical)的安全有效性。但由于生物類似物難以與原研藥有效成分一致，類似物生產(chǎn)商也無法獲取原研藥生產(chǎn)過程信息，增加了產(chǎn)品一致性的難度。因此，傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥研發(fā)途徑不適于生物類似物，而應(yīng)證明生物類似物與原研藥間的生物相似性(Similarity)。

3.1.1 合理選擇參比藥物

依照歐盟指令2001/83/EC第八款規(guī)定，生物類似物的參比藥物品應(yīng)是已獲得上市許可的藥物。[12]對(duì)于生物類似物生產(chǎn)商，應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇具備完整的質(zhì)量、安全性與有效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的藥品作為參比藥物，最好該藥已上市并被使用了一定時(shí)間。[12-14]在藥物劑型與給藥途徑方面，生物類似物與參比藥物需保持一致。在研發(fā)初期，需緊密結(jié)合企業(yè)研發(fā)策略與預(yù)期產(chǎn)品適應(yīng)癥，慎重、擇優(yōu)選擇參比藥物，以規(guī)避與降低不慎選擇參比藥物對(duì)后期比較試驗(yàn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與資本消耗。對(duì)于批準(zhǔn)參比藥物的藥監(jiān)部門，在生物治療藥物的評(píng)價(jià)方面應(yīng)當(dāng)具備較為豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與完善的監(jiān)管措施。

3.1.2 科學(xué)驗(yàn)證生物類似物與參比藥物之間的生物相似性

(1)質(zhì)量相似性研究。質(zhì)量相似性研究決定著生物類似物后期非臨床與臨床研究需提供數(shù)據(jù)的多少程度。影響生物類似物與參比藥物質(zhì)量相似性的因素主要有生產(chǎn)過程和藥品特性(如物化性質(zhì)、生物活性、免疫特性等)。生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)商應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)設(shè)置質(zhì)量保障和控制系統(tǒng)，最大程度地優(yōu)化生產(chǎn)過程以減少在驗(yàn)證質(zhì)量相似性過程中可能引起的誤差，同時(shí)減少可預(yù)測(cè)范圍內(nèi)影響生物類似物安全性與有效性的不良因素。在藥品特性的比較性研究中，應(yīng)當(dāng)采用合適的生化和生物分析方法探尋生物類似物和參比藥物的特性。在物化特性研究方面，可采用色譜分析方法決定蛋白質(zhì)的原始結(jié)構(gòu)和二級(jí)、三級(jí)乃至四級(jí)結(jié)構(gòu)。在生物活性研究方面，應(yīng)結(jié)合臨床研究，反映出蛋白質(zhì)的反應(yīng)機(jī)理，檢測(cè)出具備活性的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)生物類似物和參比藥物之間的重要功能性區(qū)別?？紤]到藥物的免疫特性(如抗體與抗原)，也應(yīng)注重比較藥物的特異性、親和性和功能活性等。在其它方面，應(yīng)采取先進(jìn)的技術(shù)探測(cè)與藥物生產(chǎn)及自身產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)，若在生物類似物和參比藥物間觀測(cè)到顯著差異，應(yīng)分析其是否會(huì)對(duì)安全性、有效性以及免疫原性造成影響。

(2)藥物的非臨床研究。歐盟生物類似物指南(EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005)規(guī)定，生物類似物的非臨床研究應(yīng)參照《生物技術(shù)來源藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)指南注意事項(xiàng)(CHMP/ICH/302/95)》進(jìn)行。生物類似物的非臨床研究由體外(In Vitro)和體內(nèi)(In Vivo)研究?jī)刹糠謽?gòu)成。體外研究應(yīng)運(yùn)用受體結(jié)合研究和細(xì)胞水平檢測(cè)研究，以闡釋生物類似物與參比藥物間的比較性。體內(nèi)研究應(yīng)設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與模型，利用已知的藥物相關(guān)信息進(jìn)行生物類似物與參比藥物的比較性研究，使研究結(jié)果能有效服務(wù)于臨床研究。其中，非臨床毒性研究應(yīng)保證足夠的時(shí)間以便對(duì)生物類似物與參比藥物間在毒性與免疫反應(yīng)方面的不同進(jìn)行檢測(cè)。通常，安全藥理學(xué)、生殖毒理學(xué)、致突變性和致癌性研究等常規(guī)的毒理學(xué)研究不適用于生物類似物非臨床研究。

(3)藥物的臨床研究。生物類似物的臨床研究需進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究、藥劑學(xué)研究(PD)和臨床試驗(yàn)研究。藥代動(dòng)力學(xué)研究通常在參比藥物的給藥途徑及其治療劑量范圍之內(nèi)實(shí)施，在同質(zhì)人群中采取單劑量交叉試驗(yàn)以發(fā)現(xiàn)生物類似物與參比藥物間的不同。通常采用最敏感的劑量來獲得最佳的測(cè)量效果。在倫理范疇內(nèi)，應(yīng)在健康志愿者人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，若所研藥物具備已知不良反應(yīng)，并在藥理作用和風(fēng)險(xiǎn)方面被認(rèn)為不適于健康志愿者人群，則研究應(yīng)在患者人群中進(jìn)行。而藥劑學(xué)研究常與藥代動(dòng)力學(xué)研究聯(lián)合進(jìn)行，并提供使用劑量和療效的相關(guān)信息。對(duì)于比較性藥劑學(xué)研究，通常選擇劑量效應(yīng)曲線上的最陡峭部分對(duì)應(yīng)的劑量[15]應(yīng)用于合適人群。在實(shí)際監(jiān)管方面，針對(duì)不同類型的生物產(chǎn)品，如胰島素、生長(zhǎng)激素等，EMA采用不同的非臨床與臨床指南嚴(yán)格評(píng)價(jià)與管理生物類似物。[16]

3.2 安全性和免疫原性

生物藥品的免疫原性受細(xì)胞株選擇、雜質(zhì)、給藥途徑、劑量范圍、蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑以及患者、疾病與治療等因素影響，藥物生物活性增強(qiáng)或降低，進(jìn)而引起免疫反應(yīng)或并發(fā)癥等不良反應(yīng)[17]，具有不可預(yù)測(cè)性[5,18]。表6列出了近年來全球范圍內(nèi)因生物藥品研發(fā)生產(chǎn)過程中的一些變化所引發(fā)的治療問題與不良反應(yīng)癥狀，這表明了藥物免疫原性研究與安全性之間存在關(guān)聯(lián)，也對(duì)生物藥品生產(chǎn)商提出了更為嚴(yán)謹(jǐn)與慎重的研發(fā)要求。

表6 藥物研發(fā)生產(chǎn)中某些變化導(dǎo)致生物藥品免疫原性與安全性隱患的情況[4,19-20]

3.3 適應(yīng)癥外推法

如果生物類似物與參比藥物在某一適應(yīng)癥上具有高度相似性且相關(guān)適應(yīng)癥的反應(yīng)機(jī)制相同，那么可將生物類似物的適應(yīng)癥范圍外推擴(kuò)張至這些相關(guān)適應(yīng)癥。這一過程需得到臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)研究數(shù)據(jù)的支持，同時(shí)也存在一定安全隱患。對(duì)于生物藥品生產(chǎn)商，在適應(yīng)癥外推過程中，應(yīng)明確采用哪些數(shù)據(jù)。[22]

3.4 標(biāo)簽與命名

明確的藥品標(biāo)簽與命名是直觀區(qū)分生物類似物與原研藥的首要途徑。[23]國(guó)際藥品通用名(簡(jiǎn)稱“通用名”)通常被用于化學(xué)合成的分子藥物，但由于生物類似物無法與原研藥具有相同的活性成分，該命名并不能反映出生物類似物的藥品特性，因此，應(yīng)采用合理的命名方式從根本上減少對(duì)生物類似物及生物藥品的認(rèn)識(shí)誤區(qū)。在生物類似物的命名及標(biāo)簽信息方面，生產(chǎn)商應(yīng)確保所提供的信息完整、無誤，應(yīng)包含產(chǎn)品信息(如試驗(yàn)數(shù)據(jù)、安全性評(píng)價(jià)等)[11]，還應(yīng)標(biāo)明與原研藥的區(qū)別以及二者是否可替換使用，并提供市場(chǎng)上其它同質(zhì)產(chǎn)品信息。目前，歐盟獲批的生物類似物已具備其獨(dú)特的商品名信息。

3.5 數(shù)據(jù)保護(hù)

藥品數(shù)據(jù)保護(hù)是藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的一種，旨在藥品審批上市后的一定周期內(nèi)不受理仿制藥申請(qǐng)，給予原研藥在該周期內(nèi)的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)利，激勵(lì)藥物創(chuàng)新。[24]然而，數(shù)據(jù)保護(hù)的意義也同樣適用于生物藥。目前，歐盟生物類似物指南對(duì)于數(shù)據(jù)保護(hù)的規(guī)定為“8+2+1”數(shù)據(jù)獨(dú)占期，具體而言，其中2年為原研藥的市場(chǎng)獨(dú)占期，1年為對(duì)于已有產(chǎn)品新適應(yīng)癥的保護(hù)期。[25]WHO規(guī)定依照各具體地區(qū)的相關(guān)指南進(jìn)行。美國(guó)FDA將給予原研生物藥12年的數(shù)據(jù)獨(dú)占期以極大地激勵(lì)生物藥的創(chuàng)新[8，26]，若藥品用于兒科適應(yīng)癥還將增加6個(gè)月的期限。

3.6 藥物互換性與藥物警戒

藥物互換性指在臨床治療時(shí)具有相似療效的生物類似物與原研藥間的相互替換。在藥品使用環(huán)節(jié)，當(dāng)考慮成本較低的生物類似物作為對(duì)應(yīng)原研藥的臨床治療新選項(xiàng)時(shí)，不僅應(yīng)關(guān)注二者間的安全性、有效性，還應(yīng)當(dāng)重視二者間的互換性。

歐盟現(xiàn)有生物類似物指南未規(guī)定藥物互換性方面內(nèi)容，藥學(xué)層面上不允許生物類似物與原研藥相互替換。歐盟各個(gè)國(guó)家具體的藥物互換性規(guī)定也需由本國(guó)藥品管理當(dāng)局制定，其中，英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、西班牙等國(guó)家不允許生物類似物與原研藥互換使用。[5,11,17]WHO對(duì)于藥物互換性尚未進(jìn)行具體規(guī)定。美國(guó)FDA在《生物制劑價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法》(BPCI Act)中要求生物類似物與原研藥具有高度相似性并在任一患者中能夠產(chǎn)生相同治療效果，當(dāng)生物藥品的使用超過一次，采用生物類似物治療所產(chǎn)生的安全性與有效性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)不超過使用相關(guān)原研藥的風(fēng)險(xiǎn)。[27]

目前，有學(xué)者對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為“任一”患者與“相同”治療效果的前提難以在現(xiàn)實(shí)中達(dá)成，那么針對(duì)生物類似物與原研藥間的互換性，可能通過生物統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的評(píng)價(jià)方法更為科學(xué)合理，依此將互換性分為互換(Switching)與交替(Alternating)使用，旨在通過構(gòu)建生物相似性指數(shù)、互換指數(shù)與交替指數(shù)等模型予以評(píng)價(jià)。[28]關(guān)于生物類似物的互換性，世界上各國(guó)家與地區(qū)藥品管理當(dāng)局仍在探尋一種科學(xué)合理的指導(dǎo)原則。

藥物警戒系統(tǒng)通過制定藥品評(píng)價(jià)預(yù)案以監(jiān)測(cè)與預(yù)防藥品上市后可能的不良反應(yīng)以及安全性問題[17]，保障藥品的可追溯性，EMA也提倡風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。通常上市前的生物藥品臨床數(shù)據(jù)難以充分驗(yàn)證藥品一些潛在的安全特性，為保障患者用藥安全，上市后的藥品監(jiān)管(包括對(duì)免疫原性的研究)與藥物警戒系統(tǒng)設(shè)置極為必需，這也要求各國(guó)藥品管理當(dāng)局協(xié)同合作，合理溝通，提供及時(shí)、準(zhǔn)確、有效的監(jiān)管數(shù)據(jù)，共同完善生物藥品臨床使用數(shù)據(jù)庫(kù)。

4 小結(jié)

本文通過系統(tǒng)梳理世界上生物類似物政策監(jiān)管指南原則與要求內(nèi)容，建議我國(guó)在生物類似物指南的制定過程中，首先應(yīng)當(dāng)明確生物類似物的概念，以規(guī)避生物仿制藥的認(rèn)識(shí)誤區(qū)。遵循保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控的基本原則，積極探尋生物類似物監(jiān)管指南框架的可行性，在參照歐盟、WHO或美國(guó)等國(guó)家和地區(qū)的指南時(shí)，應(yīng)當(dāng)立足我國(guó)國(guó)情，與現(xiàn)行藥事法規(guī)銜接。此外，在滿足我國(guó)制藥企業(yè)研發(fā)訴求的同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)從促進(jìn)高質(zhì)量生物類似物研發(fā)和生物醫(yī)藥健康持續(xù)發(fā)展的長(zhǎng)遠(yuǎn)角度，力求保持與國(guó)際上接軌，為生物制藥的全球化提供政策支持。

[1]European Medicines Agency (EMA).Concept Paper on the Revision of the Guideline on Similar Biological Medicinal Product[Z].London: EMA, 2011.

[2]World Health Organization (WHO).Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs)[R].Geneva: WHO, 2009.

[3]Health Canada.Guidance for Sponsors: Information and Submission Requirements for Subsequent Entry Biologics (SEBs)[R].Ottawa: Health Canada, 2010.

[4]Kaur Chugh P, Roy V.Biosimilars: Current Scientific and Regulatory Considerations[J].Current clinical pharmacology, 2014, 9(1): 53- 63.

[5]Jha D, Mishra R K, Pandey R.Biosimilars: Current regulatory perspective and challenges[J].Journal of pharmacy & bioallied sciences, 2013, 5(1): 80.

[6]Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW).Guidelines for the Quality, Safety and Efficacy Assurance of Follow- On Biologics[R].Tokyo: MHLW, 2009.

[7]Weise M, Bielsky M C, De Smet K, et al.Biosimilars [mdash]why terminology matters[J].Nature biotechnology, 2011, 29(8): 690-693.

[8]Carey K.Biosimilars encircle Rituxan, US debates innovator exclusivity[J].Nature biotechnology, 2011, 29(3): 177- 178.

[9]Schellekens H, Ryff J C.‘Biogenerics’: the off- patent biotech products[J].Trends in pharmacological sciences, 2002, 23(3): 119- 121.

[10]Roger S D.Biosimilars: How similar or dissimilar are they?(Review Article)[J].Nephrology, 2006, 11(4): 341- 346.

[11]Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H.The challenge of biosimilars[J].Annals of oncology, 2008, 19(3): 411- 419.

[12]European Medicines Agency (EMA).Guideline on Similar Biological Medicinal Products(CHMP/437/04).[EB/OL].[2014-01-22].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf

[13]Gecse K B, Khanna R, van den Brink G R, et al.Biosimilars in IBD: hope or expectation?[J].Gut, 2013, 62(6): 803- 807.

[14]Minghetti P, Rocco P, Cilurzo F, et al.The regulatory framework of biosimilars in the European Union[J].Drug discovery today, 2012, 17(1): 63- 70.

[15]楊煥.關(guān)于生物仿制藥臨床評(píng)價(jià)的探討[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2009, 14(1): 5- 9.

[16]Tsiftsoglou A S, Ruiz S, Schneider C K.Development and regulation of biosimilars: Current status and future challenges[J].BioDrugs, 2013, 27(3): 203- 211.

[17]Moorkoth S, Vasantharaju S G, Laggyshetty S.Indigence for Robust Pharmacovigilance in Biosimilars: A review[J].Elixir Pharmacy, 2013, 56: 13460- 13464.

[18]Ebbers H C, Crow S A, Vulto A G, et al.Interchangeability, immunogenicity and biosimilars[J].Nature biotechnology, 2012, 30(12): 1186- 1190.

[19]Revers L, Furczon E.An introduction to biologics and biosimilars.Part II: Subsequent entry biologics: Biosame or biodifferent?[J].Canadian Pharmacists Journal/Revue des Pharmaciens du Canada, 2010, 143(4): 184- 191.

[20]Kuhlmann M, Covic A.The protein science of biosimilars[J].Nephrology Dialysis Transplantation, 2006, 21(suppl 5): v4- v8.

[21]Schellekens H, Jiskoot W.Eprex- associated pure red cell aplasia and leachates[J].Nature biotechnology, 2006, 24(6): 613- 614.

[22]Suh S K, Park Y.Regulatory guideline for biosimilar products in Korea[J].Biologicals, 2011, 39(5): 336- 338.

[23]Nowicki M.Basic facts about biosimilars[J].Kidney and Blood Pressure Research, 2007, 30(5): 267- 272.

[24]丁錦希, 王穎瑋, 賀曉雪, 等.藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度中的新化學(xué)實(shí)體界定問題研究——基于美國(guó) Actavis 公司訴 FDAVyvanse 案的實(shí)證分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志, 2012, 31(11): 652- 657.

[25]Simoens S, Verbeken G, Huys I.Market access of biosimilars: not only a cost issue[J].Oncologie, 2011, 13(5): 218- 221.

[26]Osborne R.Brand biologics grab 12 years’ exclusivity, for now[J].Nature biotechnology, 2009, 27(8): 677- 678.

[27]Endrenyi L, Chang C, Chow S C, et al.On the interchangeability of biologic drug products[J].Statistics in medicine, 2013, 32(3): 434- 441.

[28]Chow S C, Yang L Y, Starr A, et al.Statistical methods for assessing interchangeability of biosimilars[J].Statistics in medicine, 2013, 32(3): 442- 448.

(編輯 趙曉娟)

Reviewofbiosimilarregulatoryguidelinesandscientificprinciples:ExperiencesfromEuropeanMedicinesAgency(EMA)guidelines

CHENMing1,2,SHAORong1,2

1.DepartmentofSocialandAdministrativePharmacy,SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness，ChinaPharmaceuticalUniversity，NanjingJiangsu211198，China

2.ResearchCenterofNationalDrugPolicy&Ecosystem,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

In this study, a literature review was adopted to specify terminology of biosimilars and demonstrate the basic characteristic of biologics and relevant research and development (R&D) procedures.The regulatory framework of the European Medicines Agency (EMA) guidelines on biosimilars was introduced.Explicitly, regulatory guidelines and scientific principles, regarding biosimilarity, safety and immunogenicity, extrapolation, labels and names, data protection, were systematically introduced, as well as interchangeability and pharmacovigilance, respectively.The purpose of the study is to provide regulatory references for Chinese legislators and recommendations on the R&D of biosimilars in the biopharmaceutical industry.

Biosimilars; European Union; European Medicines Agency; Regulatory guidelines; Scientific principles

陳名，女(1989年—)，碩士，主要研究方向?yàn)獒t(yī)藥政策與法規(guī)。E-mail:mindychen007@163.com

邵蓉。E-mail:shaorong118@163.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.10.005

2014-08-10

2014-09-15