2’,3’-O-異丙叉五碳環(huán)腺苷的全合成

(蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 215123)

(蘇州大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 蘇州 215123)

以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷為原料，經(jīng)碘代、還原、Wittig縮合、復(fù)分解關(guān)環(huán)、氧化、Michael加成、Mitsunobu反應(yīng)、氧化及氨解等9步反應(yīng)合成了一個(gè)五碳環(huán)腺苷類化合物重要中間體——2'，3'-O-異丙叉五碳環(huán)腺苷，總產(chǎn)率20%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR確證。

甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；碳環(huán)腺苷；全合成

近年來(lái)，碳環(huán)核苷的研究引起了人們的廣泛興趣［1］。五碳環(huán)腺苷(俗稱芒雷素)是一種從鏈霉菌分離出來(lái)的天然碳環(huán)核苷，有良好的生物活性［2］，其衍生物還具有抗病毒［3］和抗結(jié)核活性［4］。結(jié)構(gòu)分析表明，五碳環(huán)腺苷是一個(gè)五碳環(huán)取代天然腺苷中的D-核糖部分，不僅具有更高的代謝穩(wěn)定性，還在一定程度上提高了腺苷的親脂性［5］。迄今，五碳環(huán)腺苷的合成困難較多，需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的多步合成和不對(duì)稱控制才能得到具有特定立體構(gòu)型的產(chǎn)物［6］。

本文改進(jìn)文獻(xiàn)［7］方法的工藝路線，合成了一個(gè)五碳環(huán)腺苷類化合物的重要中間體——2'，3'-O-異丙叉五碳環(huán)腺苷(10)。以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷(1)為原料，經(jīng)過(guò)碘取代、異丙叉保護(hù)和鋅粉還原得5，6-二去氧-2，3-O-異丙叉-α-D-來(lái)蘇-己-5-烯呋喃糖(3)；3與Wittig試劑縮合得(1R，4'S，5'R)-1-［2'，2'-二甲基-5'-乙烯基(1'，3')-二氧雜-4'-基］丙-2-烯-1-醇(4)；4經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)復(fù)分解和氧化反應(yīng)得(2R，3R)-2，3-O-異丙叉-4-環(huán)戊烯-1-酮(5)；5經(jīng)Michael加成反應(yīng)得(2R，3R，4R)-2，3-O-異丙叉-4-乙烯基環(huán)戊-1-酮(6)；6經(jīng)四氫鋁鋰還原得(1S，2R，3R，4R)-2，3-O-異丙叉-4-乙烯基環(huán)戊-1-醇(7)；7與6-氯嘌呤經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得(1R，2R，3S，5R)-1，2-O-異丙叉-3-(6-氯嘌呤-9-基)-5-乙烯基環(huán)戊-1，2-二醇(8)；8經(jīng)氧化、氨解反應(yīng)合成了10(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR確證。

該方法通過(guò)改進(jìn)5的合成方法，不僅縮短了合成10的反應(yīng)路線，而且總產(chǎn)率由16%［7］提高至20%。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

UNITY INOVA型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；6220 Accurate-Mass TOF LC/MS型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；Micromass TOF-MS型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純，其中二氯甲烷、二氧六環(huán)，THF和DMF用前經(jīng)除水處理。

1.2 合成

(1)甲基-6-去氧-6-碘代-2，3-O-異丙叉-α-D-吡喃甘露糖苷(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 1.0 g(5.51 mmol)和THF 13 mL，攪拌使其溶解；依次加入咪唑701.17 mg (10.30 mmol)和三苯基膦2.03 g(7.72 mmol)。再分兩次加入碘1.96 g(7.72 mmol)，加畢，回流(110℃)反應(yīng)4 h。減壓蒸除溶劑，加入丙酮30 mL和2，2-二甲氧基丙烷3.33 mL，冰浴下加入一水合對(duì)甲苯磺酸587 mg(3.09 mmol)，反應(yīng)過(guò)夜(TLC監(jiān)測(cè))。加三乙胺3.33 mL，減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液45 mL，用二氯甲烷(3× 30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色顆粒狀固體2 1.71 g，產(chǎn)率90%；1H NMR δ:4.93(s，1H)，4.13(d，J=2.1 Hz，2H)，3.60(d，J=2.5 Hz，1H)，3.57(d，J=2.5 Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(d，J=2.4 Hz，1H)，3.31(dd，J=10.5 Hz，7.1 Hz，1H)，2.76(d，J=4.0 Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.35(s，3H)。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 1.0 g(2.91 mmol)，乙醇8 mL和水4 mL，攪拌使其溶解；加入鋅粉980.74 mg(14.99 mmol)，回流(115℃)反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測(cè))。用硅藻土過(guò)濾，濾液用乙醇(2×20 mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液45 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得無(wú)色油狀液體3 490 mg，產(chǎn)率91%；1H NMR δ:6.05～5.93(m，1H)，5.45～5.36(m，2H)，5.34(d，J=10.3 Hz，1H)，4.76～4.68(m，1H)，4.62～(dd，J=12.6 Hz，4.8 Hz，2H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 8mL和氫化鈉86 mg(60%，2.14mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴下加入二甲基亞砜(DMSO)0.23 mL(3.21 mmol)，加畢，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h；冰浴下加入Ph3PCH3Br 764 mg(2.14 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)2 h；冰浴下加入3 200 mg(1.07 mmol)，回流(84℃)反應(yīng)過(guò)夜(TLC監(jiān)測(cè))。加入飽和氯化銨溶液30 mL，用乙醚(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A= 30∶1)純化得無(wú)色油狀液體4 165 mg，產(chǎn)率83%；1H NMR δ:6.09～5.95(m，1H)，5.90～5.79 (m，1H)，5.37(dd，J=17.2 Hz，3.6 Hz，2H)，5.26(dd，J=26.7 Hz，10.4 Hz，2H)，4.61(t，J=7.1 Hz，1H)，4.17～4.05(m，2H)，2.32 (br，1H)，1.54(s，3H)，1.39(s，3H)。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入二氯甲烷4 mL和4 100.0 mg(0.54 mmol)，攪拌使其溶解；加入GrubbsⅠCatalyst 4.4 mg(5.43 μmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫反應(yīng)48 h。加入氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC) 224.0 mg(1.08 mmol)，于室溫反應(yīng)30 h(TLC監(jiān)測(cè))。加乙酸乙酯0.5 mL，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌，合并濾液與洗液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得白色固體5 71.3 mg，產(chǎn)率86%；1H NMR δ:7.61 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.22(d，J=5.8 Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.47(d，J=5.4 Hz，1H)，1.42 (s，6H)。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 1 mL和CuBr· Me2S 5.68 mg(0.027 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于-78℃滴加乙烯基溴化鎂 0.41 mL(0.40 mmol)，加畢，反應(yīng)10 min；加入5 50 mg(0.32 mmol)，三甲基氯硅烷(TMSCl)0.084 mL(0.65 mmol)及六甲基磷酰三胺(HMPA)0.15 mL(0.84 mmol)三者的THF(2 mL)溶液，反應(yīng)3 h。升至室溫，加入飽和氯化銨溶液0.5 mL(有白色固體析出)，過(guò)濾，濾液分別用水(2×10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無(wú)色油狀液體6 47 mg，產(chǎn)率78%；1H NMR δ:5.82(ddd，J=17.0 Hz，10.2 Hz，6.7 Hz，1H)，5.12(dd，J=21.0 Hz，14.0 Hz，2H)，4.63(d，J=4.3 Hz，1H)，4.20(d，J=3.7 Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.83(dd，J=18.2 Hz，8.4 Hz，1H)，2.29(d，J=18.3 Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)。

(6)7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 1 mL和四氫鋁鋰5.31 mg(0.14 mmol)，冰浴冷卻，攪拌下加入6 15 mg(0.082 mmol)的THF(2 mL)溶液，加畢，于室溫反應(yīng)3 h。依次加水0.2 mL，NaOH溶液0.2 mL及水0.6 mL淬滅反應(yīng)，用硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無(wú)色油狀液體7 15 mg，產(chǎn)率96%；1H NMR δ: 5.85～5.64(m，1H)，5.08(d，J=17.9 Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.07(s，1H)，2.75(s，1H)，2.41(br，1H)，1.89(s，2H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)。

(7)8的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 5 mL，7 50 mg (0.27 mmol)，三苯基膦142.4 mg(0.54 mmol)和6-氯嘌呤58.7 mg(0.38 mmol)，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)0.11 mg(0.54 mmol)的THF(2 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min；于室溫反應(yīng)10 h；于65℃反應(yīng)過(guò)夜。旋除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得無(wú)色液體60 mg，產(chǎn)率68%；1H NMR δ:8.75 (s，1H)，8.17(s，1H)，5.95(ddd，J=17.2 Hz，10.3 Hz，7.0 Hz，1H)，5.19(dd，J=18.4 Hz，13.8 Hz，2H)，5.10～5.05(m，1H)，4.89～4.82(m，1H)，4.66(t，J=6.7 Hz，1H)，2.84 (dq，J=12.3 Hz，6.1 Hz，1H)，2.52(dt，J=13.1 Hz，9.7 Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.31(s，3H)。

(8)2'，3'-O-異丙叉-6-去氨基-6-氯五碳環(huán)腺苷(9)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入甲醇2 mL，水1 mL和8 50 mg(0.16 mmol)，攪拌使其溶解，加入高碘酸鈉50 mg(0.23 mmol)，冰浴下加入四氧化鋨0.5 mg，反應(yīng)過(guò)夜。用硅藻土過(guò)濾，濾液蒸除溶劑后加入水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×15 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，用甲醇2 mL溶解，冰浴下加入硼氫化鈉15 mg(0.39 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。旋蒸除去溶劑后加水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2×15 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=80∶1］純化得白色固體9 38 mg，產(chǎn)率73%；1H NMR δ:8.74(s，1H)，8.22(s，1H)，5.03 (s，1H)，4.87(s，1H)，4.74(s，1H)，3.86(s，2H)，2.57(s，1H)，2.52(d，J=9.5 Hz，2H)，2.23(br，1H)，1.58(s，3H)，1.32(s，3H)。

(9)10的合成

冰浴下，在反應(yīng)瓶中依次加入10%氨甲醇溶液5mL和9 20 mg(0.062 mmol)，攪拌使其溶解；封管升溫至100℃反應(yīng)過(guò)夜。蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:B=20∶1)純化得白色固體10 18 mg，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ: 8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.24(s，2H)，5.01 (t，J=6.7 Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.55(d，J=6.9 Hz，1H)，3.50(br s，2H)，2.22(m，3H)，1.47(s，3H)，1.22(s，3H)；13C NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:156.12，152.42，149.43，139.90，119.27，112.56，83.03，80.79，62.03，60.55，45.49，33.75，27.50，25.15(表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［7］值吻合)。

2 結(jié)果與討論

在.5的合成中，Minmin Yang等［7］以D-核糖為原料，經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)合成5，產(chǎn)率49%，再經(jīng)過(guò)5步反應(yīng)以總產(chǎn)率16%合成10。本文以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷為原料，僅用4步反應(yīng)合成5［8］，產(chǎn)率62%。通過(guò)改進(jìn)5的合成方法，縮短了合成2'，3'-O-異丙叉五碳環(huán)腺苷的反應(yīng)步驟，將總產(chǎn)率提高至20%。

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2'，3'-O-異丙叉五碳環(huán)腺苷的全合成*

許芝祥，尹 偉，陳晶磊，喬春華

Total Synthesis of 2ˊ，3ˊ-O-isopropylidenearisteromycin

XU Zhi-xiang， YIN Wei， CHEN Jing-lei， QIAO Chun-hua
(College of Pharmacy，Soochow University，Suzhou 215123，China)

An important intermediate of carbocyclic adenosine analogue，2'，3'-O-isopropylidenearisteromycin，with the total yield of 20%was synthesized by a nine-step reaction using methyl-α-D-mannopyranoside as the starting material.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

methyl-α-D-mannopyranoside；carbocyclic adenosines；total synthesis

O629.11；

A

1005-1511(2014)01-0068-04

2012-12-03；

2013-11-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81072514)；國(guó)家自然青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21002067)

許芝祥(1988-)，男，漢族，江蘇揚(yáng)州人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail:xuzhixiang888@163.com

喬春華，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail:qiaochunhua@suda.edu.cn