結核分枝桿菌轉錄調控研究進展

王文卿

摘 要：結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是一種重要的人畜共患病原菌，它們在感染過程中不可避免地會面臨宿主環(huán)境中諸如營養(yǎng)缺乏，氧化還原以及低pH等壓力，因此結核分枝桿菌必須通過及時調控基因的表達來應對這些環(huán)境變化。近年來對結核分枝桿菌轉錄調控基因及功能的研究取得了令人矚目的進展，這將加深我們對病原菌持續(xù)感染機制和分子致病機理的理解。本論文綜合論述了國外關于分枝桿菌轉錄調控最新研究進展。

關鍵詞：結核分枝桿菌 感染 轉錄調控 環(huán)境壓力

一、 前言

結核分枝桿菌 （Mtb） 是嚴重的人畜共患病原菌之一，目前全球有近20億人口被感染，每年死亡150-200萬人 （Banaiee et al.， 2006），結核分枝桿菌 （Mtb） 生長周期較長，在體內感染組織器官后能應對來自胞內各種的環(huán)境壓力如營養(yǎng)缺乏、氧化還原限制、酸性壓力，免疫因素、藥物壓力等等，并能逃逸機體免疫系統(tǒng)的攻擊（Boshoff et al.， 2003；Krutiakov， 2006）。因此它需要通過及時調控基因的表達來應對各種環(huán)境壓力。然而，相關的機制還知道得很少。[1]

結核分枝桿菌 （Mtb） 的基因組編碼大約將近 4000 個基因，其中有近 190個是轉錄調控因子，這暗示轉錄調控對于病原菌應對各種環(huán)境壓力具有不可或缺的重要作用 （Cole et al.， 1998）。因此對結核分枝桿菌轉錄調控基因及功能的深入研究將加深我們對病原菌持續(xù)感染機制和分子致病機理的理解。[2]

二、結核分枝桿菌轉錄調控研究概況

結核分枝桿菌 （Mtb） 基因組編碼豐富的轉錄調控因子，如有 13 個σ因子，12 個雙組份系統(tǒng)（Cole et al.， 1998），5個不成對應答調節(jié)元件，11 個蛋白激酶 （Av-Gay et al.， 2000） 和 140 多個公認的轉錄調節(jié)因子 （Bishai， 1998）。目前，在鑒定的轉錄因子中有些能夠對各種環(huán)境壓力做出應答反應如氧化壓力、營養(yǎng)缺乏、氮饑餓、抗藥性、表面應力等等 （ Park et al.， 2003；Rodriguez et al.， 2003）。[3]

σ因子與RNA聚合酶核心酶可逆結合，形成RNA聚合酶全酶并且提供啟動子特異識別功能 （ Gruber et al.， 2003）。σ因子通過誘導特殊轉錄因子的表達來調控該病原菌與宿主的相互作用，包括粘連、侵入、胞內復制以及擴散等 （Manganelli et al.， 2004）。因此，σ因子在病原菌存活和發(fā)病機制中可能發(fā)揮重要作用。[4]

雙組份信號系統(tǒng)是由一個組氨酸激酶感應器 （histidine kinase sensor） 和一個胞質同源應答調節(jié)子（cytoplasmic cognate response regulator）組成。這些蛋白依靠磷酸轉移反應起始細菌內的轉錄調控從而達到應對環(huán)境刺激的效應 （Stock et al.， 2000）。組氨酸激酶和相應的應答調控子的基本元件的組合在自然條件下處于合適水平，且大部分組氨酸激酶是膜偶聯(lián)蛋白 （Shrivastava et al.， 2009）。雙組份系統(tǒng)對于結核分枝桿菌適應宿主細胞、毒力、病原性以及潛伏等有重要的作用（Malhotra et al.， 2004）。[5]

結核分枝桿菌基因組序列中還包含有 11 個類真核生物類型的Ser/Thr激酶（Ser/Thr kinases）[6]（Cole et al.， 1998；Av-Gay et al.， 2000），其中的9個推測是膜偶聯(lián)蛋白，由膜表面的感應結構域和一個胞質催化結構域組成 （Av-Gay et al.， 2000）， 這些特點表明Ser/Thr激酶很可能是結核分枝桿菌信號傳導網(wǎng)絡的組成部分。有研究證明它們與細胞形態(tài)發(fā)育 （Kang et al.，2005）、壓力應激（Sharma et al.， 2004）以及葡萄糖轉運、胞內Glu/Gln調控 （Molle et al.， 2004）等有密切關系。[7]

參考文獻：

[1].Banaiee N， Jr Jacobs W R， Ernst J D. Regulation of Mycobacterium tuberculosis whiB3 in the mouse lung and macrophages. Infect Immun， 2006， 74：6449-6457

[2].Boshoff H I， Reed M B， Barry CE Rd， Mizrahi V. DnaE2 polymerase contributes to in vivo survival and the emergence of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Cell， 2003， 113：183-193

[3].Krutiakov V M. Eukaryotic error prone DNA polymerases： suggested roles in replication， repair and mutagenesis. Mol Biol （Mosk）， 2006， 40：3-11

[4].Rodriguez G M， Smith I. Mechanisms of iron regulation in mycobacteria： role in physiology and virulence. Mol Microbiol， 2003， 47：1485-1494

[5].Manganelli R， Provvedi R， Rodrigue S， Beaucher J， Gaudreau L， Smith I. Sigma factors and global gene regulation in Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol， 2004， 186：895-902

[6].Stock A. M， Robinson V L， Goudreau P N. Two-component signal transduction. Annu Rev Biochem， 2000， 69：183-215

[7].Shrivastava R， Ghosh A K， Das A K. Intra- and intermolecular domain interactions among novel two-component system proteins coded by Rv0600c，Rv0601c and Rv0602c of Mycobacterium tuberculosis. Microbiology， 2009， 155：772-779endprint