西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥的臨床療效

季曉珍　官常榮　陳日秋　葉斌

[關(guān)鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態(tài)血糖監(jiān)測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導(dǎo)糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發(fā)生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結(jié)果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風(fēng)險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發(fā)展有關(guān)[3]，而動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）以及自行規(guī)律監(jiān)測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發(fā)生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發(fā)低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿?。唬?）近半年內(nèi)因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術(shù)期，嚴重創(chuàng)傷；（4）有剖腹手術(shù)史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關(guān)的慢性腸道疾??；（6）嚴重的疝氣，結(jié)腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關(guān)的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合組（聯(lián)合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯(lián)合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續(xù)3個月治療后，患者住院4天，連續(xù)72小時CGMS系統(tǒng)檢測血糖。

CGMS監(jiān)測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內(nèi)血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內(nèi)血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統(tǒng)檢測指標比較：聯(lián)合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內(nèi)血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯(lián)用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調(diào)控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數(shù)量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結(jié)果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯(lián)用可減少心血管事件的風(fēng)險。

國外學(xué)者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結(jié)果顯示西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Johansen OE研究結(jié)果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數(shù)較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[關(guān)鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態(tài)血糖監(jiān)測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導(dǎo)糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發(fā)生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結(jié)果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風(fēng)險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發(fā)展有關(guān)[3]，而動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）以及自行規(guī)律監(jiān)測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發(fā)生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發(fā)低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿病；（2）近半年內(nèi)因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術(shù)期，嚴重創(chuàng)傷；（4）有剖腹手術(shù)史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關(guān)的慢性腸道疾?。唬?）嚴重的疝氣，結(jié)腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關(guān)的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合組（聯(lián)合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯(lián)合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續(xù)3個月治療后，患者住院4天，連續(xù)72小時CGMS系統(tǒng)檢測血糖。

CGMS監(jiān)測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內(nèi)血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內(nèi)血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統(tǒng)檢測指標比較：聯(lián)合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內(nèi)血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯(lián)用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調(diào)控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數(shù)量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結(jié)果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯(lián)用可減少心血管事件的風(fēng)險。

國外學(xué)者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結(jié)果顯示西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Johansen OE研究結(jié)果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數(shù)較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint

[關(guān)鍵詞] 西格列汀；二甲雙胍；動態(tài)血糖監(jiān)測；B型腦鈉肽

中圖分類號：R5871 文獻標識碼：B 文章編號：1009_816X（2014）02_0165_02

doi：103969/jissn1009_816x20140232 臨床研究報導(dǎo)糖化血紅蛋白水平的下降可致糖尿病患者的心血管合并癥發(fā)生率減低[1]，但是病史較長的糖尿病患者則無類似結(jié)果[2]。因此，糖尿病早期給予治療能夠減少心血管事件的風(fēng)險。近期臨床研究表明低血糖及餐后高血糖也與心血管疾病的發(fā)展有關(guān)[3]，而動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）以及自行規(guī)律監(jiān)測血糖能夠記錄血糖水平的變化[4]，了解低血糖及餐后高血糖發(fā)生情況。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑是口服抗血糖藥物，能夠增強腸促胰素的作用，增加胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌[5]，且不引發(fā)低血糖而改善血糖控制。本文旨在使用CGMS評價西格列汀與二甲雙胍聯(lián)用及二甲雙胍加量治療情況下血糖水平，并分析血糖波動與心血管事件發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。

1 資料與方法

11 一般資料：選取2012年1月至2012年12月我院門診診治的符合2型糖尿病診斷標準的患者52例。排除標準：（1）1型糖尿?。唬?）近半年內(nèi)因糖尿病引起的酮癥、昏迷、意識下降；（3）嚴重感染，圍手術(shù)期，嚴重創(chuàng)傷；（4）有剖腹手術(shù)史及腸梗阻病史；（5）與消化、吸收功能紊亂相關(guān)的慢性腸道疾??；（6）嚴重的疝氣，結(jié)腸狹窄及潰瘍；（7）妊娠或哺乳期；（8）中重度腎功能不全（肌酐清除率<50ml/min，血清肌酐水平≥15mg/dl（男），≥13mg/dl（女））；（9）嚴重肝功能不全；（10）胰島素治療；（11）用其他降糖藥治療；（12）與本研究相關(guān)的藥物有過敏史。

12 方法：患者隨機分為西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合組（聯(lián)合組），二甲雙胍加量組（加量組）。聯(lián)合組：患者服用二甲雙胍片500mg/次，每日二次，西格列汀100mg/次，每日一次。加量組：患者服用二甲雙胍片1000mg/次，每日二次。連續(xù)3個月治療后，患者住院4天，連續(xù)72小時CGMS系統(tǒng)檢測血糖。

CGMS監(jiān)測指標：（1）平均24小時血糖水平；（2）平均血糖波動幅度日內(nèi)血糖極差值；（3）空腹血糖；（4）餐后血糖最高值；（5）每日餐后3h內(nèi)血糖≥100mmol/L的曲線下面積（HAUC）；（6）每日血糖<39mmol/L的曲線下面積（LAUC）；（7）糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素、C肽、B型腦鈉肽（BNP）。

13 統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計分析使用SPSS 190版軟件，計量資料用（x -±s）表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗，P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

21 兩組患者基線資料比較：兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表1。

22 兩組患者用CGMS系統(tǒng)檢測指標比較：聯(lián)合組患者平均血糖水平（MBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、日內(nèi)血糖極差（LAGE）、空腹及三餐前血糖值、早、晚餐后3h血糖值、高血糖曲線下面積（AUC）、HbA1c檢值顯著低于二甲雙胍加量組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）；兩組中餐后血糖值、低血糖曲線下面積（AOC）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表2。

23 兩組患者血糖、胰島素、C肽及BNP測值比較：聯(lián)用組較加量組血糖控制更好，B型腦鈉肽測值（BNP）更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。兩組間胰島素及C肽比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），見表3。

3 討論

西格列汀是DPP_4抑制劑，通過抑制GLP_1降解，增加腸道活性GLP_1，雙向調(diào)控，增加胰島β細胞合成與釋放胰島素，增加β細胞數(shù)量，減少α細胞釋放胰高糖素，可以降低血糖，并改善血糖波動。本文結(jié)果顯示，西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組平均血糖幅度、空腹及餐前血糖、早、晚餐后最高血糖水平均低于二甲雙胍加量組，且西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組可顯著降低高血糖曲線下面積及HbA1c，提示兩者聯(lián)用可減少心血管事件的風(fēng)險。

國外學(xué)者Johansen OE[6]指出，DPP_4抑制劑能夠降低BNP水平，對心臟的保護及安全性方面是有益的。本文結(jié)果顯示西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合用藥組BNP較二甲雙胍加量組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Johansen OE研究結(jié)果一致。

文獻報道，西格列汀可顯著增加空腹血漿胰島素及C_肽、餐后胰島素C_肽曲線下面積（AUC）以及餐后胰島素AUC對血糖AUC比值，與安慰劑組相比，西格列汀組使胰島B細胞功能及胰島素敏感性顯著改善。本文中兩組間胰島素及C肽水平無明顯差異，考慮可能受研究例數(shù)較少，研究時間較短等因素影響。為此，還需要進一步研究來驗證這些藥物的長期療效和安全性。

參考文獻

[1]Adler AI， Stratton IM， Neil HA， et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes （UKPDS 35）： prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[2]Dluhy RG， McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials[J]. N Engl J Med，2008，358：2630-2633.

[3]DECODE Study Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality： comparison of fasting and 2_h diagnostic criteria[J]. Arch Intern Med，2001，161：397-405.

[4]Ferri S， Kojima K， Sode K. Review of glucose oxidases and glucose dehydrogenases： a bird's eye view of glucose sensing enzymes[J]. J Diabetes Sci Technol，2011，5：1068-1076.

[5]Drucker DJ， Nauck MA. The incretin system： glucagon_like peptide_1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase_4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet，2006，368：1696-1705.

[6]Johansen OE， Neubacher D， von Eynatten M， et al. Cardio vascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus： a pre_specified， prospective， and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme[J]. Cardiovasc Diabetol，2012，11：3.endprint