納米粒子包裹的他汀類藥物在心血管疾病應用的研究進展

孫宇姣 綜述 齊國先 審校

( 中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，遼寧沈陽110001)

納米技術的出現為藥物在體內的轉運提供了新的平臺。納米顆粒(nanoparticle，NP)是由生物可降解的高分子聚合物聚丙交酯乙交酯(polylactide/glycilide copolymer，PLGA)組成。納米粒子(PLGA-NP)介導的藥物轉運具有如下優(yōu)勢［1］:(1)PLGA 是生物可降解的，在大鼠組織中生物降解半衰期為2 周，降解產物無細胞毒性。(2)NP 能包裹水溶性、脂溶性藥物和脫氧核糖核酸。(3)良好的生物相容性，無毒，不致畸。(4)NP 可以通過細胞內吞作用進入細胞膜(有效率為90%以上)，同時攜帶其包裹的藥物進入胞漿。藥物隨著PLGA-NP 的水解緩慢釋放，使藥物能靶向在細胞內發(fā)揮作用。包含他汀的PLGA-NP 顆粒的形態(tài)結構及降解過程見圖1。

PLGA-NP 介導新型的藥物轉運系統(tǒng)能攜帶所包裹的藥物，在體內外被有吞噬作用的細胞快速有效的吞噬進入細胞內，在胞內隨著NP 緩慢降解藥物不斷釋放，使藥物長時間持續(xù)在胞內發(fā)揮作用［1-2］。在小鼠的缺血下肢模型中，單次給予肌肉注射匹伐他汀-NP 后發(fā)現藥物能靶向定位于缺血的骨骼肌組織中，主要位于內皮細胞中，NP 攜帶匹伐他汀進入內皮細胞后，隨著NP 的水解不斷釋放匹伐他汀，血管再生顯著增多使缺血組織的再灌注增加，作用效果顯著高于給予單藥匹伐他?。?］;隨后在兔的慢性缺血下肢模型中又再次證實了匹伐他汀-NP 可使缺血組織的新生血管增生顯著高于僅單藥給予匹伐他汀［3］;這兩個實驗均證實了匹伐他汀-NP 在活體缺血組織的細胞中能持續(xù)存在14 ～28 d 之久，對于缺血組織血管新生的治療效果約是普通匹伐他汀的100 ～300 倍［1，3］。在大鼠的肺動脈高壓模型上，單次氣管內給予匹伐他汀-NP 與僅單藥給予匹伐他汀及大劑量持續(xù)口服匹伐他汀相比，匹伐他汀-NP 能在肺泡巨噬細胞及小動脈內存在14 d 之久，顯著的減少平滑肌細胞的增生、核因子-κB的激活及炎癥因子，延緩肺動脈高壓的進展、減少炎癥反應和肺動脈的重構，單次給予匹伐他汀-NP 的作用效果約為持續(xù)口服大劑量匹伐他汀的840 倍［4］。

圖1 NP 包裹的內容物及直徑和PLGA 的化學結構和水解過程(Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29:796-801.)

除了NP 包裹的匹伐他汀外，以NP 作為藥物支架涂層的載體，能更有效地減少支架局部的動脈內膜增生，有效防止支架內再狹窄［5-6］;核因子-κB 的類似物-NP 通過抑制肺組織內核因子-κB 的激活而顯著的延緩肺動脈高壓的發(fā)展和防止肺動脈重構［7］。在2012年的歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology，ESC)中納米技術在心血管領域中的應用成為了此次會議的亮點，包括了納米技術在心血管病影像學中的應用，PLGA-NP 包裹的糖皮質激素對動脈壁炎癥反應的作用等，大會中Zahi Fayad 教授指出以納米技術為平臺實現他汀類藥物直接作用于動脈粥樣硬化將是該領域未來治療的新方向［8］。但目前尚未有關于PLGA-NP 他汀在治療動脈粥樣硬化斑塊的研究報告。循證醫(yī)學已經證實了他汀是抗動脈粥樣硬化斑塊最有效的藥物［9-11］。在臨床實際工作中他汀最主要的作用是動脈粥樣硬化疾病的一級或二級預防，因此他汀-NP 最有價值的用途應該是對動脈粥樣硬化斑塊疾病的防治。

最新的世界衛(wèi)生組織數據顯示，約有1 710 萬人死于冠心病，占全球人口的29%，并預計在2030年全球將有2 360 萬人死于冠心?。?2］。動脈粥樣硬化斑塊是人類死亡原因的首要原因，已經成了威脅人類生命健康最亟待解決的問題。動脈粥樣硬化斑塊一旦形成很難逆轉，藥物幾乎不能使已經形成的斑塊衰退。雖然采用溶栓、介入或外科搭橋手術可以開通阻塞病變，但病變程度很重的患者也只能恢復部分血流，有些患者病變嚴重甚至喪失了治療的機會。目前，就動脈粥樣硬化斑塊的治療而言，仍停留在預防其繼續(xù)進展及改善缺血組織的血流灌注，尚不能從根本上使已形成的斑塊顯著減小而達到治療目的。

他汀類藥物具有降脂及獨立于降脂之外穩(wěn)定斑塊，抗炎、抗氧化、保護內皮，抗血小板等作用［13-14］，他汀可通過調節(jié)清道夫受體(scavenger receptor，SRA1)，膽固醇被膽固醇?；D移酶(cholesterol acyltransferase 1，ACAT1)及ATP 結合盒轉運子A1 (ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)對膽固醇的代謝進行調節(jié)［15］。研究發(fā)現他汀能減小斑塊體積，這歸因于長時間大劑量應用他汀，但即使在這種高強度的治療下斑塊的體積雖有減少卻非常有限;他汀也能抑制基質金屬蛋白酶9、基質金屬蛋白酶2 及單核細胞趨化蛋白-1［16-18］的分泌從而穩(wěn)定斑塊，但卻遠不能達到臨床上的治療終點。目前，市場上他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀口服后的吸收率分別為30%、50%、37%、98%、80%，絕對生物利用度分別為12%、20%、17%、10%～35%、60%?？梢姡词勾髣┝糠盟?，其進入人體后的有效利用率仍極低，入血后藥物在病變處分布量少、濃度低，對動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細胞的膽固醇代謝的調節(jié)及穩(wěn)定斑塊的作用極其微弱。同時大劑量他汀將增加全身其他組織器官的藥物濃度，發(fā)生不良反應的風險增加，例如肝、腎損害和肌溶解;他汀半衰期短，服藥次數多，降低了患者的服藥依從性，治療效果差。

以他汀-NP 已經完成的研究為基礎提出一種新的設想，將NP 能被細胞吞噬、緩慢水解等特點與他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用相結合，使他汀-NP 能被巨噬細胞吞噬，并靶向定位于動脈粥樣硬化斑塊病變處的細胞中，隨著PLGA-NP 的水解使他汀能在細胞中緩慢持久的釋放，釋放的藥物在細胞內得到充分的利用，通過少次少量的給予他汀-NP 來實現他汀逆轉斑塊的作用。目前還沒有這樣的研究報道，有待相關研究的開展。如果研究能夠證實他汀-NP 能實現逆轉動脈粥樣硬化斑塊，將開辟藥物治療動脈粥樣硬化斑塊的新領域。從患者的角度來講，減少服藥的頻率與花費，避免了有創(chuàng)治療，保障個體的生命健康及生活質量。對社會來講，節(jié)約了社會成本，減少了醫(yī)療支出，促進了社會經濟的發(fā)展和民族的繁榮昌盛。期待相關研究的進行。

［1］Kubo M，Egashira K，Inoue T，et al.Therapeutic neovascularization by nanotechnology-mediated cell-selective delivery of pitavastatin into the vascular endothelium［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(6):796-801.

［2］Mundargi RC，Babu VR，Rangaswamy V，et al.Nano/micro technologies for delivering macromolecular therapeutics using poly(D，L-lactide-co-glycolide)and its derivatives［J］.J Control Release，2008，125 (3):193-209.

［3］Oda S，Nagahama R，Nakano K，et al.Nanoparticle-mediated endothelial cellselective delivery of pitavastatin induces functional collateral arteries (therapeutic arteriogenesis)in a rabbit model of chronic hind limb ischemia［J］.J Vasc Surg，2010，52(2):412-420.

［4］Chen L，Nakano K，Kimura S，et al.Nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin into lungs ameliorates the development and induces regression of monocrotaline-induced pulmonary artery hypertension［J］.Hypertension，2011，57(2):343-350.

［5］Nakano K，Egashira K，Masuda S，et al.Formulation of nanoparticle-eluting stents by a cationic electrodeposition coating technology:efficient nano-drug delivery via bioabsorbable polymeric nanoparticle-eluting stents in porcine coronary arteries［J］.JACC Cardiovasc Interv，2009，2 (4):277-283.

［6］Seigo M，kaku N，Kouta F，et al.Imatinib mesylate-incorporated nanoparticleeluting stent attenuates in-stent neointimal formation in porcine coronary arteries［J］.J Atheroscler Thromb，2011，18(12):1043-1053.

［7］Kimura S，Egashira K，Chen L，et al.Nanoparticle-mediated delivery of nuclear factor kappaB decoy into lungs ameliorates monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension［J］.Hypertension，2009，53(5):877-883.

［8］Beirut.Nanotechnology—the beauty of small things［N］.ESC Congress News，26 August，2012.

［9］Shimojima M，Kawashiri MA，Nitta Y，et al.Rapid changes in plaque composition and morphology after intensive lipid lowering therapy:study with serial coronary CT angiography［J］.Am J Cardiovasc Dis，2012，2(2):84-88.

［10］Tian J，Gu X，Sun Y，et al.Effect of statin therapy on the progression of coronary atherosclerosis［J］.BMC Cardiovasc Disord，2012，12:70.

［11］Hong YJ，Jeong MH，Hachinohe D，et al.Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis［J］.Circ J，2011，75(2):398-406.

［12］World Health Organization［EB/OL］.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs317/en/［accessed 31.01.11］.

［13］Gao Y，Jia ZM，Sun YJ，et al.Effect of high-dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in female patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome［J］.Chin Med J (Engl)，2012，125(13):2250-2254.

［14］Sun Y，Qi G，Gao Y，et al.Effect of different loading doses of atorvastatin on percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes［J］.Can J Cardiol，2010，26(9):481-485.

［15］McLaren JE，Michael DR，Ashlin TG，et al.Cytokines，macrophage lipid metabolism and foam cells:implications for cardiovascular disease therapy［J］.Prog Lipid Res，2011，50:331-347.

［16］Kasim S，Moran D，McFadden E.Vulnerable plaque:from bench to bedside，local pacification versus systemic therapy［J］.Heart Views，2012，13(4):139-145.

［17］Antonopoulos AS，Margaritis M，Lee R，et al.Statins as anti-inflammatory agents in atherogenesis:molecular mechanisms and lessons from the recent clinical trials［J］.Curr Pharm Des，2012，18(11):1519-1530.

［18］Sato K，Nakano K，Katsuki S，et al.Dietary cholesterol oxidation products accelerate plaque destabilization and rupture associated with monocyte infiltration/activation via the MCP-1-CCR2 pathway in mouse brachiocephalic arteries:therapeutic effects of ezetimibe［J］.J Atheroscler Thromb，2012，19(11):986-998.